CT引導下經(jīng)皮微波消融與常規(guī)化療栓塞治療肝癌生存情況的隨訪觀察

陳勇

流行病學調(diào)查表明，肝癌發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀缺乏特異性，病程進展快，惡性程度高，大部分患者就診時已屬中晚期，不符合手術(shù)切除指征。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)是此類患者的關(guān)鍵治療手段，能獲取較為滿意的近期效果，但腫瘤完全壞死率較低，遠期生存率欠佳[1]。資料顯示，CT引導下經(jīng)皮微波消融作為一種熱消融治療方式，升溫快，組織穿透性強，多點消融可同時進行，消融范圍大，可實時監(jiān)控溫度及療效確切，治療肝癌近、遠期療效可與手術(shù)切除相媲美，但目前關(guān)于其與肝動脈化療栓塞治療肝癌的遠期生存率報道不盡相同[2]?；诖?，本文主要深入研究CT引導下經(jīng)皮微波消融與常規(guī)化療栓塞治療肝癌的生存情況，現(xiàn)報道如下。

資料和方法

一、 一般資料

納入2014年8月至2016年8月我院收治的60例肝癌患者為研究對象，獲我院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：(1)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[3]中原發(fā)性肝癌診斷標準，腫瘤最大直徑為12～80 mm，肝功能Child-Pugh分級為A～B級；(2)腫瘤中路與肝門部肝總管相距0.5 cm及以上，或距胃腸管、左右肝管0.5 cm及以上；(3)年齡≥18歲，初次診斷、首次治療者；(4)獲患者知情同意。排除標準：(1)伴心腦血管、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等原發(fā)性疾病，無法耐受手術(shù)者；(2)存在膽管癌栓、肝靜脈血栓、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝外轉(zhuǎn)移灶；(3)近1個月接受過肝動脈導管化療栓塞、經(jīng)皮微波消融或其他治療；(4)門靜脈高壓所致上消化道出血，或存在嚴重肝硬化、腹水、黃疸；(5)伴嚴重凝血功能障礙。按照抽簽隨機方法將其分為兩組，各30例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

二、 方法

(一)對照組 予以常規(guī)肝動脈化療栓塞治療。1%利多卡因10～20 mL局麻，采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)皮穿刺股動脈置管，于血管造影劑直視下，予以腸系膜上動脈、腹主動脈造影。同時，予以門靜脈造影，明確腫瘤供血動脈位置。超選插管至腫瘤主要供血動脈，經(jīng)導管注入吡柔比星(海正輝瑞制藥，國藥準字H20045983)50～60 mg+氟尿嘧啶(長春天誠藥業(yè)有限公司，國藥準字H22023365)1 000～1 250 mg+絲裂霉素(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20040397)10～14 mg+超液態(tài)碘油10～20 mL。按照患者年齡、肝腎功能、疾病進展等情況對化療藥物劑量進行個體化調(diào)整，并根據(jù)腫瘤位置、大小、血供、殘肝功能等情況酌情調(diào)整栓塞劑使用量。完畢后，行數(shù)字減影血管造影，判斷栓塞程度、其他肝動脈分支血流狀況。所有患者行肝動脈化療栓塞治療，通常只需1次，一旦腫瘤較大或栓塞治療后影像學評估腫瘤標記情況不佳，可酌情重復治療。造影過程中，一旦肝內(nèi)血管出現(xiàn)動靜脈瘺，待醫(yī)用明膠海綿封堵瘺口后再行栓塞治療，血管造影顯示栓塞部位反流，則立即終止栓塞，將瘺口用醫(yī)用明膠海綿封堵。術(shù)后拔除股動脈置管，穿刺處壓迫止血30 min，覆蓋紗布，繃帶包扎8 h。數(shù)字減影血管造影顯示腫瘤供血動脈完全閉塞。治療完畢后常規(guī)給予止吐、保肝、止痛及營養(yǎng)支持等對癥治療。

(二)觀察組 實施CT引導下經(jīng)皮微波消融治療。采用ECO-100C型微波治療儀(南京億高微波系統(tǒng)工程有限公司生產(chǎn))，將患者靜脈全麻。采用美國GE公司生產(chǎn)的Brightspeed 16排螺旋CT掃描機，行常規(guī)CT檢查，明確病灶大小、部位、數(shù)目、血流特征，取合適臥位，參照CT圖像，確定微波針穿刺點、穿刺路徑，穿刺進針層面需要與術(shù)前計劃層面保持一致，穿刺入路至少有1 cm以上的正常肝實質(zhì)，盡可能避開膽管、大血管、胃、膽囊、腸管等重要臟器，以最短路徑行腫瘤穿刺。若瘤體直徑3～5 cm，則于瘤體中央進針兩次；直徑>5 cm時，根據(jù)病灶形狀、大小，采用多點重疊消融，設(shè)定微波消融儀參數(shù)(輸出功率70 W、消融持續(xù)時間10～15 min，中間間隔8 min)，將生理鹽水注入病灶內(nèi)，使消融范圍大于病灶邊緣0.5～1.0 cm，促使消融區(qū)與球形接近。進針至病灶深部消融治療后，再退針至瘤體淺部消融，完畢后退出并關(guān)閉儀器，預防腫瘤針道種植，穿刺點壓迫15 min，腹帶加壓包8 h，術(shù)后24 h行生命體征監(jiān)測，常規(guī)CT掃描，觀察患者有無腹腔出血、血氣胸、氣胸等并發(fā)癥，給予常規(guī)治療。兩組手術(shù)均為同一組醫(yī)師實施。

三、觀察指標

(一)近期實體瘤療效 依據(jù)實體瘤療效評價標準[3]，評價兩組近期療效，完全緩解(complete response，CR)：腫瘤病灶完全消失，持續(xù)時間>4周；②部分緩解(partial response，PR)：腫瘤最大直徑與最大垂直直徑乘積下降>50%，且持續(xù)時間>4周；③穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤上述兩徑乘積下降>25%但<50%，且持續(xù)時間>4周；④進展(progressive disease，PD)：腫瘤上述兩徑乘積增大>25%，或有新病變出現(xiàn)?？傆行?total remission rate，RR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。

(二)免疫功能指標 于治療前后采集患者外周靜脈血5 ml，保存于乙二胺四乙酸抗凝管內(nèi)，室溫靜置1 h后以3 000 r/min速度離心10 min，留取血清標本，并置入-80 ℃冰箱冷凍保存。采用美國Becton Dickinson 公司生產(chǎn)的FACSCalibur型流式細胞儀及其配套試劑盒，測定T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+百分比及CD4+/CD8+比值)，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

表1 兩組患者一般資料比較[(±s)，n(%)]

(三)不良反應 參考美國國立癌癥研究所研制的不良反應標準3.0版本[5]，對比兩組不良反應發(fā)生情況，包括膽心反射、皮膚灼傷、腹腔出血等。

(四)隨訪分析 采用電話或門診復查等方式行術(shù)后隨訪，隨訪時間為3～24個月，截止2018年8月，觀察患者局部復發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率及2年累積生存率。術(shù)畢為患者生存時間起點，末次隨訪時間或死亡時間即為終點；隨訪期間，原病灶處存在新發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移病灶即為腫瘤復發(fā)，伴肝外轉(zhuǎn)移灶示為遠處轉(zhuǎn)移。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、 兩組臨床近期療效比較

觀察組總有效率為76.66%，對照組為50.00%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

二、兩組免疫功能指標比較

觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+顯著高于治療前及對照組治療后(P<0.05)，CD8+顯著低于治療前及對照組治療后(P<0.05)，CD3+水平較治療前及對照組治療后均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

三、兩組不良反應發(fā)生情況比較

治療期間，觀察組肝區(qū)脹痛、肝功能損傷、惡心嘔吐、發(fā)熱、皮膚灼傷、腹腔出血、消化道出血發(fā)生率較對照組均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

四、隨訪結(jié)果分析

所有患者均獲得有效隨訪，隨訪時間為3～24個月，中位隨訪時間為12個月。觀察組局部復發(fā)3例(10.00%)，遠處轉(zhuǎn)移1例(3.33%)；對照組局部復發(fā)11例(36.67%)，遠處轉(zhuǎn)移6例(20.00%)，兩組局部復發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.963、4.043，P=0.015、0.044)。隨訪期間，觀察組失訪2例，死亡10例，生存率66.67%；對照組失訪1例，死亡18例，生存率40.00%，兩組生存率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.286，P=0.038)，見圖1。

表2 兩組近期療效比較[n(%)]

表3 兩組免疫功能指標比較(±s)

注：與同組治療前比較，#P<0.05

表4 兩組不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

圖1 兩組累積生存率比較

討 論

手術(shù)切除雖是肝癌的重要治療方式，但臨床手術(shù)切除率較低，可能是因其起病隱匿、部分患者伴肝硬化等并發(fā)癥，確診時已達中晚期，再加上肝癌存在多中心性特征，具有較高的復發(fā)率，故手術(shù)應用受限。肝動脈化療栓塞術(shù)已成為目前臨床上不能切除的中晚期肝癌重要治療方式，主要經(jīng)肝動脈注射化療藥物、栓塞劑，使腫瘤組織無血供或少血供，引起腫瘤組織缺血性壞死；但遠期生存率較低，無法徹底殺滅腫瘤細胞，而未充分壞死腫瘤細胞基于外界環(huán)境刺激下，多數(shù)仍呈增殖活躍狀態(tài)，缺氧、缺血狀態(tài)下會增加血清胰島素樣生長因子-2、血管內(nèi)皮生長因子等促血管生長因子分泌，誘導新生血管生成，與其他肝內(nèi)血管形成側(cè)支循環(huán)，導致術(shù)后患者復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高。近幾年，研究資料顯示，與肝動脈化療栓塞比較，CT引導下經(jīng)皮微波消融治療近遠期療效頗佳[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率較對照組高，證實CT引導下經(jīng)皮微波消融治療肝癌能獲取較為滿意的近期療效。李麗珍等[7]也證實針對手術(shù)不可行的肝癌患者，CT引導下經(jīng)皮微波消融治療近期療效確切。腫瘤消融治療技術(shù)包括微波消融、射頻消融等，前者應用廣泛。微波主要指高頻電磁波，將電磁波能量轉(zhuǎn)換至微波輻射能，并進而轉(zhuǎn)換成熱能，組織受熱后升高局部溫度，致使組織細胞凝固壞死。微波消融療法指經(jīng)微波熱效應，利用腫瘤組織不耐高溫等特征，于極短時間內(nèi)使腫瘤組織內(nèi)部產(chǎn)生高溫(60～100℃)，使腫瘤組織凝固性壞死，以期達到原位滅活腫瘤組織目的，設(shè)備要求低，操作簡單，對人體創(chuàng)傷小。而CT引導下經(jīng)皮微波消融治療主要以影像學技術(shù)為引導，將微波穿刺針準確插入腫瘤中心，經(jīng)微波生物體致熱效應，于短時間內(nèi)在組織內(nèi)部形成局部高溫，使腫瘤細胞發(fā)生不可逆凝固性壞死，消滅腫瘤。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+、CD8+均優(yōu)于對照組，證實CT引導下經(jīng)皮微波消融治療能糾正肝癌患者機體免疫功能失衡。腫瘤形成進展過程中伴免疫功能紊亂現(xiàn)象，而肝癌病情進展與T細胞介導的免疫應答反應有關(guān)，很大程度上免疫損傷利于腫瘤形成、擴展、轉(zhuǎn)移。T細胞免疫有中心調(diào)控作用，其中CD3+細胞為所有T細胞共同標志，調(diào)節(jié)T細胞活化；CD4+細胞促進多種細胞因子大量分泌，誘導細胞免疫反應增強；CD8+細胞含抑制性與殺傷性T細胞，二者共同作用下會誘導免疫應答抑制效應；CD4+/CD8+是機體細胞免疫功能狀態(tài)的有效反映指標，其比值下降，則提示機體免疫失衡，腫瘤發(fā)生風險增加。已有研究表明，CT引導下經(jīng)皮微波消融治療可降低腫瘤負荷、熱效應，利于改善肝癌患者機體免疫，提高免疫細胞活性，增加機體自身免疫抗腫瘤能力[8]。筆者認為，CT引導下經(jīng)皮微波消融治療可有效刺激免疫系統(tǒng)，為特異性抗腫瘤免疫提供確切有效抗原，增加腫瘤及鄰近肝組織內(nèi)免疫細胞，一定程度上能增強肝癌患者免疫功能，而肝動脈化療栓塞尚未發(fā)現(xiàn)有保護性免疫作用。肝動脈化療栓塞主要增加病灶區(qū)域內(nèi)藥物濃度，對正常組織影響小，全身毒性反應較小，而CT引導下經(jīng)皮微波消融能避免開腹創(chuàng)傷，對肝功能影響較??；本研究顯示，兩組不良反應發(fā)生率無明顯變化，表明兩種治療方式安全性較好。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組隨訪期間局部復發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率均明顯較對照組低，2年累積生存率較對照組高，表明CT引導下經(jīng)皮微波消融治療能改善肝癌患者術(shù)后局部復發(fā)及遠期轉(zhuǎn)移情況，延長患者生存期。有資料顯示，肝動脈化療栓塞治療后腫瘤反應率>30%，肝癌患者2年局部復發(fā)率為36.70%，2年生存率為43.30%；而CT引導下微波消融治療肝癌術(shù)后2年局部復發(fā)率為10.00%，2年生存率達70%，與本研究結(jié)論相似，證實CT引導下經(jīng)皮微波消融可殺滅腫瘤切緣腫瘤細胞、減少腫瘤復發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率、延長患者生存期[9]。