替諾福韋阻斷孕晚期HBV母嬰傳播的療效及停藥安全性

沈國俊 岳濤 陶一蕾 黃潔 張可可 夏錚錚 黎明

我國為乙型肝炎病毒(HBV)感染的高發(fā)區(qū)，約40%～50% HBV感染由母嬰傳播所致，雖然新生兒主被動(dòng)聯(lián)合免疫使HBV母嬰傳播率大大降低，但高HBV血癥的孕婦所生嬰兒中仍有8%～15%預(yù)防接種無效，發(fā)生HBV母嬰傳播[1-2]。孕婦在孕晚期使用妊娠B級(jí)核苷類抗病毒藥物，可降低母嬰傳播發(fā)生率，但藥物對(duì)胎兒的影響及產(chǎn)后停藥的安全性仍是患者及醫(yī)務(wù)人員所關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究擬對(duì)HBV血癥的孕婦在妊娠晚期使用替諾福韋治療，評(píng)價(jià)母嬰阻斷的療效及安全性，觀察服藥期間及停藥后肝炎活動(dòng)的情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、資料收集

收集2015年3月至2016年12月在九江市第三人民醫(yī)院肝病科和產(chǎn)科及九江市婦幼保健醫(yī)院產(chǎn)科就診孕婦的資料，根據(jù)患者知情和自愿的原則，將入選孕婦決定是否用藥分為替諾福韋治療組和對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性HBV感染孕婦，年齡20～40歲；(2)孕26～32周；(3)HBV DNA>106IU/mL，ALT<40 U/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕期合并其他感染：甲、丙、戊和庚型肝炎病毒標(biāo)志物、EB病毒、巨細(xì)胞病毒抗體標(biāo)志物、抗HIV和梅毒抗體均為陽性，以及弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒感染陽性；(2)孕期使用過其他抗病毒藥物、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物及皮質(zhì)激素類藥物；(3)B超提示胎兒畸形。

二、方法

替諾福韋治療組孕婦口服替諾福韋(美國Gilead Sciences公司)，300 mg/次，1次/d，服藥直至分娩當(dāng)日停藥。對(duì)照組不服用任何抗病毒藥物。兩組新生兒出生12 h內(nèi)均注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)100 IU和重組酵母乙型肝炎疫苗10 μg，第1、6個(gè)月再次注射重組酵母乙型肝炎疫苗10 μg。兩組孕婦在服藥前、分娩時(shí)、產(chǎn)后1個(gè)月、產(chǎn)后3個(gè)月、產(chǎn)后6個(gè)月均檢測(cè)血清HBV DNA、肝功能，服藥前及產(chǎn)后6月檢測(cè)血肌酐(Cr)、血磷；嬰兒于7個(gè)月齡時(shí)(或第三針乙型肝炎疫苗注射后1個(gè)月)采血檢測(cè)HBV血清標(biāo)志物或HBV DNA載量。HBV血清標(biāo)志物采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)，HBV DNA載量采用熒光定量PCR法檢測(cè)，肝功能、Cr及血磷采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

三、觀察指標(biāo)

兩組嬰兒HBV感染率及兩組孕婦HBV DNA、ALT的變化及停藥后的反跳情況和不良反應(yīng)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

共收集孕26～32周孕婦71例，替諾福韋治療組40例，對(duì)照組31例。兩組孕婦在年齡、孕產(chǎn)次及入組時(shí)血清HBV DNA、ALT、Cr、血磷等指標(biāo)的比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

二、兩組孕婦血清HBV DNA的變化

兩組孕婦入組時(shí)血清HBV DNA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.767，P=0.446)，治療后替諾福韋組孕婦臨產(chǎn)時(shí)log10HBV DNA為(4.20±0.57) IU/mL，而對(duì)照組臨產(chǎn)時(shí)log10HBV DNA為(7.12±0.42) IU/ml，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-23.845，P<0.001)。治療組停藥后HBV DNA反彈，產(chǎn)后3個(gè)月回升至基線水平(t=1.594，P=0.115；見圖1)，但血清ALT指標(biāo)整體良好(見圖2)。

三、孕婦服藥期間及停藥后ALT升高情況

治療組4例患者ALT升高，但總膽紅素均正常，無肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)。1例在服藥期間ALT升高(119 U/L)，另3例在分娩停藥后ALT升高，其中產(chǎn)后1個(gè)月有2例(分別為131、62 U/L)、產(chǎn)后3個(gè)月有1例(65 U/L)，ALT升至2倍正常值上限(2×ULN)的2例患者繼續(xù)或重新接受抗病毒，另2例密切觀察，4例患者在隨訪過程中ALT均恢復(fù)至正常。對(duì)照組2例ALT升高，產(chǎn)前及產(chǎn)后3個(gè)月各1例，其中產(chǎn)后3個(gè)月1例(ALT升至3.65×ULN)接受了抗病毒治療，產(chǎn)前1例(ALT升至1.70×ULN)隨訪過程中ALT水平恢復(fù)至正常。兩組ALT異常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.0%對(duì)6.5%；χ2=0.284，P=0.594)。

四、兩組嬰兒HBV感染情況比較

治療組40例嬰兒7個(gè)月齡時(shí)隨訪無1例HBsAg陽性或HBV DNA陽性，母嬰傳播阻斷成功率為100%；對(duì)照組31例嬰兒盡管同樣接受了標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合免疫，仍有3例(3/31，9.7%)HBsAg陽性，阻斷成功率為90.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.042，P=0.044)。

五、不良反應(yīng)

替諾福韋治療組孕婦產(chǎn)后6個(gè)月無血Cr及血磷異常情況，兩組新生兒的胎齡、體質(zhì)量、身長、頭圍及Apgar評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)嬰兒隨訪觀察8個(gè)月，期間未發(fā)現(xiàn)生長畸形等不良表現(xiàn)，且生長發(fā)育良好。

圖1 替諾福韋治療組血清HBV DNA水平的變化

圖2 替諾福韋治療組血清ALT水平的變化

組別例數(shù)平均年齡(歲)孕期(周)log10HBV DNA(IU/mL)ALT(U/L)Cr(μmol/L)血磷(mmol/L)治療組4025.4±3.428.4±1.47.34±0.6521.7±5.462.85±13.821.28±0.09對(duì)照組3125.1±3.028.8±1.87.21±0.7620.5±4.464.39±12.111.26±0.10t值0.324-1.1620.7671.039-0.4900.763P值0.7470.2490.4460.3020.6260.448

討 論

母嬰傳播是HBV感染的主要傳播方式之一，在全球范圍內(nèi)，約有1/3慢性HBV感染是母嬰傳播所致。HBV母嬰傳播危害巨大，如果不采取干預(yù)措施，HBeAg陽性的慢性HBV感染孕婦所生嬰兒中，約70%～90%將成為慢性HBV感染者，其中1/4將發(fā)展為肝硬化、肝癌[1,3]。乙型肝炎疫苗聯(lián)合HBIG的免疫接種是預(yù)防HBV母嬰傳播有效的措施，在1992年實(shí)行乙型肝炎疫苗預(yù)防接種之后，HBV感染率明顯下降。2006年和2014年兩次全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國1～59歲普通人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下人群HBsAg陽性率分別為0.96%和0.32%[4]。而即便采取了標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合免疫，高HBV血癥孕婦所生嬰兒中仍有8%～15%預(yù)防接種無效，發(fā)生HBV母嬰傳播。

本研究對(duì)高HBV血癥孕婦在妊娠晚期使用替諾福韋抗病毒治療及所分娩的新生兒采取標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合免疫，發(fā)現(xiàn)治療組病毒水平在分娩時(shí)顯著低于對(duì)照組，但分娩停藥后病毒水平迅速反彈，較快恢復(fù)至基線水平；治療組嬰兒無1例發(fā)生HBV母嬰傳播，而未接受治療的對(duì)照組阻斷失敗率為9.7%。不論是在母親還是在嬰兒的安全性方面，治療組與對(duì)照組間均差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Han等[1]研究了妊娠20～32周服用替比夫定阻斷HBV母嬰傳播的效果，在135例妊娠晚期服用替比夫定的乙型肝炎孕婦中，無1例發(fā)生母嬰傳播；而在未服藥的對(duì)照組，母嬰傳播發(fā)生率為8%，證明妊娠晚期服用替比夫定能夠有效地阻斷HBV的母嬰傳播。Pan等[2]通過開展一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，高病毒載量的孕婦在妊娠晚期使用替諾福韋可以顯著降低HBV的母嬰傳播率，在符合方案分析中，所有完成治療和隨訪的92名新生兒均未發(fā)生HBV母嬰傳播。此外，服用替諾福韋的母親及其新生兒的安全性數(shù)據(jù)(包括先天畸形率)與未服藥組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。本研究同樣證實(shí)孕晚期使用替諾福韋可以顯著降低HBV母嬰傳播率且安全性良好。

本研究顯示，治療組患者中4例ALT升高，其中1例發(fā)生在服藥期間，3例發(fā)生在分娩停藥后[范圍為(1～4)×ULN]，而對(duì)照組在分娩前及產(chǎn)后6個(gè)月有2例患者發(fā)生ALT升高。兩組孕婦ALT異常發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示孕晚期短期服用替諾福韋分娩后立即停藥整體安全，停藥后肝炎發(fā)作的比率低。同時(shí)還提示HBV感染的孕婦在妊娠晚期及產(chǎn)后更需密切監(jiān)測(cè)肝功能。