中國人群ABO血型與HBV感染及乙型病毒性肝炎發(fā)生的 Meta 分析

熊婉媛 楊波 朱博蘭 楊曉娟 張裕 于曉輝

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)是一種因感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)導(dǎo)致的以肝臟病變?yōu)橹鞯膫魅静?。臨床主要表現(xiàn)為食欲減退、惡心、上腹部不適、肝區(qū)痛、乏力等。感染HBV后，如不進行治療，任病情發(fā)展，最先會發(fā)展成乙型病毒性肝炎，后將逐漸進展為肝纖維化、肝硬化甚至最終成為肝癌[1]，是影響我國國民身體健康的一個主要因素。本研究旨在通過收集已有的病例對照研究，通過Meta分析來評價我國人群中 ABO 血型與HBV感染及乙型病毒性肝炎之間的相互關(guān)系。

資料和方法

一、資料來源

以“乙肝”“乙型肝炎”“乙型病毒性肝炎”“乙型肝炎病毒”“乙肝病毒”“ABO”“ABO 血型”“ABO血液分型”為中文檢索詞，“Hepatitis B” “Hepatitis B virus”“B virus, Hepatitis”“ABO blood type”“ABO blood group”為英文檢索詞，通過 Pubmed 數(shù)據(jù)庫、維普、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)檢索，并輔以手工檢索、文獻追溯等途徑共收集文獻130 余篇。其中有133篇通過數(shù)據(jù)庫檢索得到，手工檢索、文獻追溯等途徑收集到文獻0篇。

二、文獻資料的納入標(biāo)準

(1)發(fā)表時間確切；(2)乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準及檢測方法明確；(3)血型檢測方法明確；(4)有明確的病例及對照來源；(5)提供原始研究數(shù)據(jù)；(6)實驗組研究對象為乙型病毒性肝炎或感染HBV的人群；(7)研究人群地理位置明確(8)有具體的研究開展年限。

三、文獻資料的排除標(biāo)準

(1)文獻數(shù)據(jù)不完整或重復(fù)數(shù)據(jù)；(2)非中國人群；(3)實驗設(shè)計存在缺陷的文獻；(4)綜述、述評類文章。

四、文獻評價

由2位研究者在上述數(shù)據(jù)庫中分別獨立行文獻檢索，然后相互評閱，對于有爭議的文獻由2人協(xié)商后無法達成共識者，由第三人評判。2位研究者分別獨立進行信息的提取，并相互檢查。據(jù)納入標(biāo)準及紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對收集的文獻行質(zhì)量評價和篩選[2]，≥ 6分者為可用文獻，經(jīng)初篩及復(fù)篩剔除不合格文獻后，篩選出文獻19篇，納入此次統(tǒng)計分析。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

采用R 軟件計算各血型與HBV感染及乙型病毒性肝炎發(fā)病關(guān)系的比值比(odds ratio，OR)和 95% 可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)行meta分析。以P和I2檢驗驗證異質(zhì)性。若存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型計算合并后的綜合效應(yīng)，若不存在異質(zhì)性，則可于固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型任選一種分析合并后的綜合效應(yīng)。繪制漏斗圖識別發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱則說明發(fā)表性偏倚得到有效控制。以排除納入的低質(zhì)量研究后，重新估計合并效應(yīng)量，并與未排除前的meta分析結(jié)果進行比較，探討該研究對合并效應(yīng)量影響程度及結(jié)果穩(wěn)健性的方法行敏感性分析。

結(jié) 果

一、文獻篩選流程及結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻133篇，按納入排除標(biāo)準，經(jīng)逐層篩選，最終納入了19個病例對照研究。文獻篩選流程及結(jié)果詳見圖 1。

圖1

二、Meta分析結(jié)果

(一)異質(zhì)性檢驗結(jié)果

經(jīng)分析檢驗，OR值結(jié)果存在異質(zhì)性，選擇合并異質(zhì)性，對本文數(shù)據(jù)均采用隨機效應(yīng)模型分析合并后的綜合效應(yīng)。

各血型與HBV感染的病例對照研究數(shù)據(jù)示：A 型血個體較非 A 型血個體感染HBV的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=0.9797，95%CI[0.8598；1.1163]；B 型血個體較非 B型血個體感染HBV的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.0450，95%CI[0.9094；1.2008]；O 型血個體較非 O型血個體感染HBV的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.0659，95%CI[0.9384；1.2108]；AB型血個體較非 AB型血個體感染HBV的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=0.8810，95%CI[0.7320; 1.0604]。A、B、O、AB血型在感染HBV的人群與正常人群中的分布，均P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。即中國人群中 ABO 血型與HBV的感染無關(guān)。

A 型血個體較非 A 型血個體發(fā)生乙型病毒性肝炎的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.1013，95%CI[0.8754; 1.3855]；O 型血個體較非 O型血個體發(fā)生乙型病毒性肝炎的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.0843，95%CI[0.8227; 1.4291]；AB型血個體較非AB型血個體發(fā)生乙型病毒性肝炎的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=0.7691，95%CI[0.5195; 1.1387]。A、O、AB血型均P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但B 型血個體較非 B型血個體發(fā)生乙型病毒性肝炎的風(fēng)險差異有統(tǒng)計學(xué)意義，OR=0.8741，95%CI[0.7832; 0.9755]，P值為0.0163，<0.05。中國人群中ABO血型與乙型病毒性肝炎的發(fā)生相關(guān)，且B型血是乙型病毒性肝炎的保護性因素。

表1 納入文獻的基本特征表

圖2 A型血與乙型肝炎病毒的關(guān)系森林圖

圖3 B型血與乙型肝炎病毒的關(guān)系森林圖

圖4 O型血與乙型肝炎病毒的關(guān)系森林圖

圖5 AB 型血與乙型肝炎病毒的關(guān)系森林圖

圖6 A型血與乙型病毒性肝炎的關(guān)系森林圖

圖7 B型血與乙型病毒性肝炎的關(guān)系森林圖

圖8 O型血與乙型病毒性肝炎的關(guān)系森林圖

圖9 AB型血與乙型病毒性肝炎的關(guān)系森林圖

(二)發(fā)表偏倚評價

本Meta分析納入文獻19篇, 在納入的研究少于 20 篇時, Begg 秩相關(guān)法和 Egger 回歸法識別發(fā)表性偏倚的敏感性均較差,故對納入的文獻行漏斗圖分析，各血型與HBV的漏斗圖非完全對稱，這說明四種血型與HBV存在發(fā)表性偏倚。鑒于各血型與乙型病毒性肝炎的文獻只納入了5篇，故未行發(fā)表偏倚評價。

(三)敏感性分析

在血型對乙型病毒性肝炎的影響分析中，分別剔除每個入選研究后，重新估計合并OR值及95%可信區(qū)間，結(jié)果如表2，說明在病毒感染與血型中，敏感性較高，結(jié)果不穩(wěn)定；而在B型血與HBV的關(guān)系中敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信。

圖10 各血型與HBV漏斗圖

項目OR95%CIPTau2I2A型血與肝炎病毒0.97970.8598;1.11630.75820.045680.6%B型血與肝炎病毒1.04500.9094;1.20080.53520.054483.1%O型血與肝炎病毒1.06590.9384;1.21080.32630.044882.3%AB型血與肝炎病毒0.88100.7320;1.06040.18030.081271.7%A型血與病毒性肝炎1.10130.8754;1.38550.41010.051483.6B型血與病毒性肝炎0.87410.7832;0.97550.01630.003421.5O型血與病毒性肝炎1.08430.8227;1.42910.56550.080789.0AB型血與病毒性肝炎0.76910.5195;1.13870.18980.512482.6

討 論

據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)在全球大概有3億左右HBV感染者，而我國由于上世紀90年代之前醫(yī)療衛(wèi)生條件差、血液制品管控不嚴、母嬰傳播阻斷未引起重視等，致使感染乙型肝炎的人口基數(shù)大，在總感染人數(shù)上，長期穩(wěn)居世界第一。近年來，由于乙型肝炎疫苗的普及和對母嬰傳播阻斷的重視[22]，我國的乙型肝炎防控工作取得了巨大成就。但在優(yōu)秀的總疾控數(shù)據(jù)背后，還存在著城鄉(xiāng)差異、東西部地區(qū)差異以及少數(shù)民族地區(qū)與其他地區(qū)的差異。所以在我國脫掉“乙型肝炎大國”的帽子之前，防控乙型肝炎是我們醫(yī)務(wù)工作者永恒不變的研究熱點。

據(jù)本研究結(jié)果，HBV感染與ABO血型之間無相關(guān)性，說明HBV感染具有隨機性，其本身與ABO血型遺傳因素關(guān)系不大。 但ABO血型與乙型病毒性肝炎相關(guān)，B型血的人群感染HBV后更不容易發(fā)展成為乙型病毒性肝炎，因其OR值小于1，即B型血是乙型病毒性肝炎的保護因素，B型血的人患乙型病毒性肝炎的風(fēng)險低。曹春艷等[8]研究也有發(fā)現(xiàn)，在正常人群O型血比B型血更易患乙型肝炎。

乙型病毒性肝炎的發(fā)病與諸多因素相關(guān)，其中最主要的是免疫因素。肝細胞損傷的決定性因素一般被認為是病毒免疫清除和肝組織免疫損傷，肝細胞表面的病毒抗原引起宿主的細胞免疫應(yīng)答。HBV感染后不一定會發(fā)生乙型病毒性肝炎，我國有大量的病毒攜帶者，并不發(fā)生肝炎。這主要因為HBV本身對肝臟不具有致病性，乙型肝炎的發(fā)病主要由人體自身的免疫細胞參與，在免疫細胞不參與的情況下，HBV無法對肝臟產(chǎn)生損傷。故乙型病毒性肝炎雖是傳染性疾病，卻也與遺傳有一定的相關(guān)性。ABO血型是一種穩(wěn)定的遺傳物質(zhì)，許多報道指出HBV感染與ABO血型之間存在相關(guān)性。ABO血型相關(guān)基因是人體中最穩(wěn)定的基因之一。本研究發(fā)現(xiàn)B型血人群在感染HBV后，更容易長期處于病毒攜帶狀態(tài)，不易發(fā)展成為乙型病毒性肝炎，這可能是因為B型血的HBV感染者免疫耐受性更高。在慢性HBV感染的自然過程中，HBV RNA的基線水平和病毒復(fù)制中間體的組成顯著不同，肝內(nèi)HBV免疫耐受者的HBsAg與血清HBV RNA的比例明顯低于無活性載體患者[23]。

因此，非B型血的人群應(yīng)更加重視并早期接種乙型肝炎疫苗，以預(yù)防HBV感染。一旦發(fā)現(xiàn)有感染HBV后，應(yīng)定期進行肝功能等相關(guān)檢測，以防止肝病進展。這對我們在臨床工作中對相應(yīng)人員做出更合理的建議具有指導(dǎo)意義。

此外，本研究也存在以下幾點問題：(1)納入的文獻均為中文文獻，發(fā)表雜志并非國內(nèi)頂尖水平，部分文獻年代久遠，這些都必然會導(dǎo)致文獻質(zhì)量較低；(2)文獻均為病例對照研究，漏斗圖并非均對稱，說明可能存在發(fā)表偏倚。這與文獻均為期刊發(fā)表的文章，未納入相關(guān)灰色文獻有關(guān)，也跟國內(nèi)文章發(fā)表現(xiàn)狀有很大關(guān)系，往往陽性結(jié)果更利于文章發(fā)表；(3)血型的檢測方法、病毒的檢測方法及肝炎的診斷標(biāo)準未統(tǒng)一，這也是影響結(jié)果穩(wěn)定性的一方面原因；(4)分層后，納入文獻樣本量較小，乙型病毒性肝炎與ABO血型關(guān)系的文章只納入5篇，有可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果，需繼續(xù)擴大納入的文獻量。