21 382例肝活檢患者的慢性肝病譜及變化趨勢

付懿銘 韓萍 紀(jì)冬 邵清 李忠斌 王春艷 陳國鳳

肝臟疾病是世界疾病負(fù)擔(dān)和死亡的重要原因之一，全球肝臟疾病人數(shù)高達(dá)13億，歐美約為5億，我國約為4億。以病毒性肝炎(主要是乙型肝炎、丙型肝炎)、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝病及酒精性肝病為主的肝臟疾病影響我國約3億人口[1-4]。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展以及人們生活水平的提高，近幾年來上述肝病疾病譜構(gòu)成比例也正悄然發(fā)生著變化，為了解我國北方地區(qū)肝病疾病譜的變化趨勢，將2007年1月至2016年12月住院肝穿的21 382例患者的病因構(gòu)成及變化趨勢進行分析，為肝病管理提供循證依據(jù)。

資料和方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)

慢性乙型肝炎(CHB)符合慢性乙型肝炎防治指南(2015版)[4]，慢性丙型肝炎(CHC)符合丙型肝炎防治指南(2015版)[5]，酒精性肝病(ALD)符合2010中華醫(yī)學(xué)會酒精性肝病診療指南[6]，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)符合2010中華醫(yī)學(xué)會非酒精性脂肪性肝病治療指南[7]，自身免疫性肝病(AILD)符合自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)[8]、原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)[9]、原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識(2015)[10]，藥物性肝損傷(DILI)符合中華醫(yī)學(xué)會肝臟分會發(fā)布的藥物性肝損傷診治指南(2015)[11]，隱源性肝病(cryptogennic liver disease，CID)是一組異質(zhì)性疾病，又稱為未分類肝炎，其病因及發(fā)病機制隱匿，肝組織學(xué)特征不明顯[12-14]；其他包括移植術(shù)后、膽囊、膽管以及肝占位原因待查等疾病行肝活組織檢查患者。

二、方法

收集2007年1月至2016年12月于中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心(原解放軍第三○二醫(yī)院)住院期間行肝穿檢查患者的一般資料、病因、臨床特征。所有患者均采用超聲引導(dǎo)下肝穿活檢術(shù)，肝組織常規(guī)做HE染色、Masson及網(wǎng)狀纖維染色，根據(jù)臨床需要加做免疫組化及特殊染色如剛果紅、PAS等。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采取回顧性病例分析的方法，建立患者臨床資料數(shù)據(jù)庫。采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計算各種病因占全部病例的百分比，計數(shù)資料采用構(gòu)成比表示，組間率的比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、慢性肝病譜的構(gòu)成情況

10年間共有21 382例肝穿患者數(shù)據(jù)納入分析，其中CHB、DILI、CHC、CID、AILD是排在前五位的病因，1 113例AILD患者中自身免疫性肝炎406例，原發(fā)性膽汁性膽管炎460例，硬化性膽管炎57例，重疊綜合征190例(表1)。

表1 肝穿21382例患者的病因構(gòu)成

二、慢性肝病譜的變化趨勢

常見病因前五位的CHB、DILI、CHC、CID、AILD占全部肝炎病因的80%，對上述病因所致的肝炎患者進行分析，見圖1、2。CHB的構(gòu)成比例從2007年的58.6%(875/1 493)下降到2016年的32.9%(634/1 927)；DILI構(gòu)成比例從2007年的7.4%(110/1 493)上升到2016年的21.4%(413/1 927)；CHC明顯分2個階段，第一階段從2007年的7.0%(105/1 493)上升至2012年的22.4%(651/2 913)；第二階段從2013年的10.1%(195/1 927)下降到2016年的2.2%(68/1 927)；CID從2007年的4.7%(70/1 464)上升到2016年的32.9%(634/1 927)；AILD從2007年的4.7%(70/1 493)上升到2016年的7.7%(148/1 927)。

圖1 2007年至2016年慢性肝病譜的病因分類

圖2 2007年至2016年慢性肝病譜的時間變化

三、性別比例及年齡變化

由圖3可知CHB患者以男性為主(70.0%)，DILI患者以女性為主(59.0%)，CHC患者男女比例相似，CID以男性居多(60.7%)，AILD以女性為主(82.2%)。圖4顯示各年齡區(qū)間呈不同的比例分布，按WHO提出的年齡分段0～17歲為少年，17～44歲為青年，44～60歲為中年，60歲以上為老年：CHB以青年患者為主(62.0%)；DILI以青、中年為主(47.7%、36.4%)；CHC在60歲以下所占比例相似，少年、青年、中年年齡段分別為 27.3%、36.9%、28.7%；CID以少、青年為主(45.4%、36.1 %)，AILD與DILI相似，青、中年分別為33.1%、50.9%。進一步分析不同性別不同年齡區(qū)間分布情況，CHB在各年齡階段，構(gòu)成比男女基本一致；DILI在中年階段，女性(44.0%)明顯高于男性(25.0%)(P<0.05)；CHC少年階段，男性(35.0%)明顯高于女性(18.0%)(P<0.05)；在青年階段，男(39.0%)、女(35.0%)基本接近；中年階段，女性(37.0%)明顯高于男性(21.0%)，(P<0.05)；CID在少年、青年、老年患者中構(gòu)成比接近，在中年階段，女性(21.0%)明顯高于男性(10.0%)，(P<0.05)；AILD在少年階段，男性(12.0%)明顯高于女性(3.0%)，(P<0.05)；在青年階段，男(37.0%)、女(34.0%)基本接近；中年階段，女性(54.0%)明顯高于男性(37.0%)，(P<0.05)。見圖5、6。

圖3 不同肝病性別比例構(gòu)成

圖4 不同肝病不同年齡段比例構(gòu)成

圖5 不同肝病不同年齡段性別比例構(gòu)成

圖6 不同肝病不同年齡段不同性別比例構(gòu)成

討 論

隨著社會的進步、整體醫(yī)療水平的提高，肝病疾病譜發(fā)生著明顯的變化，近些年來，因不同原因肝病住院接受治療并行肝穿檢查的患者數(shù)量逐漸增多。本研究發(fā)現(xiàn)，10年來病因占首位的仍為CHB，考慮這與我國CHB流行病學(xué)特點有關(guān)，盡管近10年來隨著抗病毒藥物的應(yīng)用，以及乙型肝炎疫苗的普遍接種，患者的人數(shù)逐年下降，但構(gòu)成比仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他病因。本研究納入的CHB患者肝穿原因，絕大多數(shù)均為肝功能反復(fù)輕度波動的初治患者，進一步提示了我國仍有眾多CHB患者未進行抗病毒治療，乙型肝炎的防治工作仍然任重道遠(yuǎn)。

2006年全國血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國約有CHC患者1 000萬，抗HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升，男女間差異不明顯[5、12]。武海波等[13]報道，CHC病例從2004年的39 381例上升到2011年的73 872例，發(fā)病率從2004年的3.02/10萬上升到2011年的13.02/10萬。本研究顯示肝穿患者中CHC所占比例由2007年的7.0%(105/1 493)上升至2012年的22.4%(651/2 913)，但2012年至2016年呈逐漸減少趨勢，從22.4%(651/2 913)下降至2.2%(68/1 927)。男女構(gòu)成比差異不明顯，分析原因前階段構(gòu)成比的逐漸增長與患者就醫(yī)意識的提高，我國政策的落實及醫(yī)療、檢驗水平的提高、HCV檢出率增加相關(guān)；而2012年后隨著小分子藥物的研發(fā)成功，大部分CHC患者不需要住院就醫(yī)，使得CHC患者的住院率明顯降低；但不同分型患者方案的選擇、療程的制定仍需規(guī)范，小分子藥物應(yīng)用后的Ⅳ期臨床研究仍需進一步加強。

非感染性肝病中，DILI、AILD的比例均逐漸升高。DILI已經(jīng)超越CHC成為第二大致病因素，在我國應(yīng)用傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對藥物安全問題和DILI的認(rèn)知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢[15-17]。本研究顯示，DILI構(gòu)成比例從2007年的7.4%(110/1 493)上升到2016年的21.4%(413/1 927)，10年間上升近3倍，且隨年齡增長有上升趨勢，女性比例明顯大于男性。說明隨著社會的進步，環(huán)境問題、食品安全、用藥安全等問題使非感染性肝炎的發(fā)病率已有超過感染性肝炎趨勢。AILD可發(fā)生在任何年齡段，女性易患，大部分患者年齡>40歲[14]。我國開展的一項全國范圍內(nèi)的回顧性調(diào)查(入選年齡大于14歲)發(fā)現(xiàn)，AIH的峰值年齡為51歲，且AIH有逐漸增高趨勢[18]。本研究顯示AILD構(gòu)成比例從2007年的4.7%(70/1 493)上升到2016年的7.7%(148/1 927)，女性居多，年齡峰值為47歲左右，AILD的構(gòu)成逐漸增加考慮是因為隨著我國風(fēng)濕免疫學(xué)科的發(fā)展，自身抗體的檢測以及肝活組織檢查的廣泛開展，使得AILD的檢出率逐年增加，也與乙肝疫苗的普遍接種、HBV、HCV抗病毒后住院患者減少有關(guān)。

本研究中CID病例約占所有肝損害的7%，且所占比呈逐年上升趨勢，由于我國肝組織活檢率及診斷率低于發(fā)達(dá)國家，因此CID的進一步研究及防治工作更需加強。

本文對近10年來肝病疾病譜進行了分析，顯示感染性肝病構(gòu)成比下降，非感染性肝病構(gòu)成比明顯上升，提示隨著衛(wèi)生條件、人類生活方式的改變、飲食結(jié)構(gòu)的變化，食品問題、用藥安全等問題越發(fā)凸顯，今后肝病的防治工作必然發(fā)生新的變化。