藥物多晶型轉(zhuǎn)變因素的研究進(jìn)展

陳 建

(天津市藥品檢驗研究院，天津 300070)

最早發(fā)現(xiàn)的多晶現(xiàn)象是1798年克拉普羅特發(fā)現(xiàn)的方解石和文石的組成都是碳酸鈣，從此多晶型開始走進(jìn)人們的視線。物質(zhì)在結(jié)晶的過程中，各種外界以及內(nèi)部因素的影響使得分子內(nèi)或分子間鍵合方式改變，造成了分子或原子在晶格空間上排列不同，從而形成不同分子結(jié)構(gòu)，即同一種物質(zhì)具有兩種或兩種以上的晶格空間排列方式或晶胞參數(shù)，形成多晶型的現(xiàn)象被稱為多晶型現(xiàn)象[1]。藥物多晶型在18世紀(jì)20年代進(jìn)入人們的視線，到上世紀(jì)60年代后對其研究才迅猛地開展。Mc Crone在1965年提出了關(guān)于多晶型最知名的定義：“A型多晶型物是由固體狀態(tài)的該化合物分子的至少兩種不同排列可能性所導(dǎo)致的給定化合物的固體結(jié)晶相”[2]，即指具有兩種以上分子排列方式的固體結(jié)晶相。制劑中藥物存在包括多晶型和無定型狀態(tài)，以及溶劑化物和水合物(假多晶型)4種物理狀態(tài)。晶體狀態(tài)時，分子在晶格中具有不同的排列和構(gòu)象，可細(xì)分為穩(wěn)定態(tài)和亞穩(wěn)態(tài);無定形態(tài)分子無規(guī)則排列，晶格不能確定?；衔锊煌蜁兄煌奈锢砘瘜W(xué)特性，會影響藥物制劑的安全性、有效性。所以多晶型藥物研制時，必須進(jìn)行合理科學(xué)的選擇。藥物的晶型不同，其在體內(nèi)的溶出和吸收情況也會有一定差異，進(jìn)而影響藥物的生物利用度、療效以及穩(wěn)定性、有效性和安全性。藥物多晶型中亞穩(wěn)定型大多比穩(wěn)定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度，但亞穩(wěn)定型自由能大、不穩(wěn)定，因此生產(chǎn)中需要設(shè)法控制固體制劑中的亞穩(wěn)定型。在將多晶型藥物研制成固體口服制劑時，考慮藥物晶型的影響，選擇一種在臨床上有治療價值且穩(wěn)定可控的藥物晶型是十分重要的。目前，國內(nèi)對藥物多晶型的研究越來越重視，在新藥申報中也早有體現(xiàn)。本文就多晶型研究的意義，影響多晶型轉(zhuǎn)變因素的研究進(jìn)展進(jìn)行概述總結(jié)，并簡單提及了目前多晶型制備方法、表征分析方法的研究情況。

1 藥物多晶型研究的意義

1.1多晶型對藥物表觀溶解度和溶解速率的影響 不同晶型藥物的分子晶格空間排列不同，故溶解度和溶出速率也可能存在相應(yīng)差異。由于溶解作為藥物吸收進(jìn)入人體發(fā)揮作用的第一步，因此目前對不同晶型與藥物溶解度關(guān)系的研究引起了廣泛的關(guān)注。林青等[3]對比了埃索美拉唑鎂鹽4種晶型的溶解度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在水體系中溶解度依次為晶型Ⅱ>晶型Ⅲ>晶型Ⅰ>晶型Ⅳ，4種晶型表現(xiàn)出了明顯的溶出速度差異。胡帆等[4]檢測甲磺酸多沙唑嗪的兩種晶型樣品在6種溶媒系統(tǒng)中(0.1 mol/L鹽酸溶液、pH為4.5的醋酸緩沖液、pH 為6.5的磷酸緩沖液、水、0.2%SDS溶液和0.5%SDS溶液)溶解度，發(fā)現(xiàn)晶H型溶解含量百分比均高于晶A型。張燕等[5]篩查制備出阿達(dá)帕林4種晶型樣品(晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)，并在6種不同pH值的溶媒系統(tǒng)中(0.1 mol/L鹽酸溶液、pH為4.5的醋酸緩沖液、pH 為6.5的磷酸緩沖液、水、0.2%SDS溶液及0.5%SDS溶液)進(jìn)行溶解性試驗，最終發(fā)現(xiàn)晶型Ⅳ溶解速率和溶解度最高。張燕等[5]利用不同的晶型篩查方法，篩查并制備出藥物阿達(dá)帕林(用于尋常型痤瘡的皮膚治療)4種不同的晶型樣品，并在6種不同pH的溶出介質(zhì)中進(jìn)行了溶解度的比較。研究發(fā)現(xiàn)，晶型Ⅳ(無定形)表現(xiàn)出最佳的溶解性，并與Ⅰ、Ⅱ晶型存在很大的差異。此結(jié)果也同時證明藥物的無定型態(tài)可以較大程度提高藥物的溶解性，說明在固體制劑中固體分散體技術(shù)是能夠顯著改善難溶性藥物的溶解性和溶解速率的有效策略。Zhou等[6]通過緩慢蒸發(fā)甲醇法發(fā)現(xiàn)了琥珀酸美托洛爾的新型多晶型(Ⅱ型)，熱穩(wěn)定性試驗證明了其是亞穩(wěn)態(tài)晶體形式，經(jīng)過長時間的高溫和高濕度處理后，將會逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)棰裥汀ｋm然Ⅱ型是亞穩(wěn)態(tài)晶體形式，但與Ⅰ型相比，顯示出更好的溶解性，使其成為用于藥物生產(chǎn)的潛在藥物活性成分。陳菲菲等[7]對鹽酸厄洛替尼A 晶型、B 晶型所制備的片劑在4種不同的溶出介質(zhì)中的溶解度和溶出速率進(jìn)行對比后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A晶型相對于B晶型有更好的溶解度，尤其是在枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中，兩種晶型表現(xiàn)出顯著溶出速度差異。

1.2多晶型對藥物穩(wěn)定性的影響 藥物多晶型可分為低能態(tài)的穩(wěn)定型、高能態(tài)的亞穩(wěn)定型以及無定型。不同晶型中內(nèi)部分子間作用力不同，晶格排列和晶格能都有差異，因此藥物的穩(wěn)定性也有著較大差異，因此藥物宏觀表現(xiàn)出來的穩(wěn)定性也存在很大差異。劉松等[8]對鹽酸綠卡色林進(jìn)行測試分析研究其穩(wěn)定性，實驗發(fā)現(xiàn)晶型穩(wěn)定性排序為晶型Ⅲ>晶型Ⅰ>晶型Ⅱ，晶型Ⅲ在一些惡劣條件下依然能保持晶型。利托那韋臨床上用于治療HIV-1感染，據(jù)研究表明，其在水和乙醇的混合物中，亞穩(wěn)態(tài)形式比穩(wěn)態(tài)形式Ⅱ多5倍以上。迄今分離出的5種多態(tài)性形式，Ⅱ型是其中穩(wěn)定的形式[6]。達(dá)魯那韋(DAR)是一種在全球廣泛使用的合成抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，是HIV治療的重要組成部分，但商品形式的DAR乙醇化晶體在不同的環(huán)境條件下會出現(xiàn)不同的偽多晶型并相互轉(zhuǎn)化。Correa J等[9]研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)包裝的DAR片劑晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，而保存在初級包裝內(nèi)的片劑保持完整的晶體結(jié)構(gòu)。因此，DAR產(chǎn)品包裝材料的選擇以及與外界環(huán)境的隔離效果對于其晶型的穩(wěn)定型保持有很大的意義。AO Surov等[10]研究了環(huán)丙沙星與馬來酸藥物鹽的多晶型。發(fā)現(xiàn)馬來酸環(huán)丙沙星存在3種多晶型和一種水合物，并且利用單晶X-射線衍射鑒定各種晶型結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)，晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的晶體結(jié)構(gòu)存在顯著差異；同時，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明，晶型Ⅰ是熱力學(xué)最穩(wěn)定的，其次是晶型Ⅱ，而晶型Ⅲ是最不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。

1.3多晶型對生物利用度的影響

1.3.1同一藥物不同晶型對生物利用度有顯著影響 多晶型會影響藥物在體內(nèi)的溶出、擴(kuò)散、吸收，藥物體內(nèi)代謝過程會受到影響，進(jìn)而會對藥物的生物利用度產(chǎn)生一定影響。劉傳榮[11]通過研究5種瑞巴派特晶型藥物，包括(HReb)(CH3NH2CH3)[(CH3)2CHOH]、Na2(H2O)4(Reb)、H2Reb·CH3OH、HReb-CH3和H2Reb·(DMSO)2。之后進(jìn)行體外溶出度試驗,發(fā)現(xiàn)Na2(H2O)4(Reb)、H2Reb·CH3OH和HReb-CH3溶解度有明顯提高,同時大鼠體內(nèi)的H2Reb·CH3OH和HReb-CH3生物利用度提高至1.39和1.90倍。尼莫地平(nimodipine)是一種多晶型化合物，又已知多晶型物會引起藥物化合物溶解性和生物利用度的顯著差異。例如，Wang等[12]通過X-射線粉末衍射(XRPD)和示差掃描量熱分析法(DSC)分析Nim-Ms、Nim-Ns、Nim-MBT和Nim-NBT中Nim的晶型，研究Nim多晶型轉(zhuǎn)化過程，并探索了Nim-MBT和Nim-NBT在5種不同培養(yǎng)基中的體外溶出及其在兔中的口服吸收能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有的溶媒中，Nim-NBT的藥物釋放速度都高于Nim-MBT，且家兔口服Nim-NBT的生物利用度為口服Nim-MBT的約1.41倍。Rosa Pireddu等[13]發(fā)現(xiàn)兩種不同雙氯芬酸晶體的溶解和吸收存在很大差異，表觀生物利用度也有所不同，Rosa Pireddu將兩種不同的晶體形式制成納米晶體制劑，并研究其改善皮膚藥物生物利用度的能力，結(jié)果顯示晶體尺寸和類型都會對藥物溶解度有極大影響，通過改變這兩者可以顯著提高藥物的皮膚沉積和滲透作用。

1.3.2同一藥物不同晶型對生物利用度無顯著性影響 一般晶型對難溶性藥物比易溶性藥物生物利用度的影響大，而多晶型藥物不同晶型的生物利用度也未必存在很顯著的差異，如法莫替丁和西咪替丁。例如法莫替丁的藥物制備工藝條件的不同導(dǎo)致產(chǎn)生Ⅰ、Ⅱ兩種晶型，Ⅰ晶型較為穩(wěn)定，熔點略高于Ⅱ晶型，但溶出度較Ⅱ晶型差。經(jīng)王長虹等[14]研究發(fā)現(xiàn)，雖然法莫替丁兩種晶型的性質(zhì)差別很大，但其生物利用度及療效差別并不明顯。原因在于法莫替丁分子結(jié)構(gòu)中帶有堿性極強(qiáng)的胍基，兩種晶型在酸性胃液中都能夠迅速溶解成為溶液狀態(tài)，故晶型所帶來差異幾乎無法體現(xiàn)出來，故法莫替丁的Ⅰ、Ⅱ兩種晶型對其生物利用度無顯著性影響。

1.4多晶型對藥理活性的影響 多晶型藥物之間各種理化性質(zhì)上存在的差異可能會導(dǎo)致藥物藥理活性上的不同。例如，Bai等[15]研究對比了甲苯咪唑(MBZ)3種不同的多晶型物(A型、B型和C型)的腦滲透性和療效。通過研究對比3種晶型藥物在GL261和D425模型中的腦部藥物濃度、作用毒性以及存活率，發(fā)現(xiàn)晶型A沒有活性，晶型B雖然有一定的活性，但是表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒性；而在MBZ多晶型物中，晶型C可以達(dá)到腦組織中治療的有效濃度，且副作用較小，是治療中更好的選擇。

2 影響多晶型轉(zhuǎn)變因素

藥物多晶型會影響到藥物的穩(wěn)定性、溶出速度、生物活性與有效性等性質(zhì)，而其本身會受到自身及外界因素影響，會發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)型，因此需要細(xì)致考慮處方中各成分、溶劑以及制劑過程會對其產(chǎn)生的影響，以此控制好轉(zhuǎn)型條件。

2.1溶劑 溶劑的種類和濃度等都會對于轉(zhuǎn)晶過程產(chǎn)生不可忽視的影響。于紅琴[16]以卡馬西平(CBZ)為研究對象,對CBZ的結(jié)晶工藝和多晶型現(xiàn)象進(jìn)行了深入的研究,實驗過程中得到兩種晶型：晶型Ⅱ(亞穩(wěn)型)和晶型Ⅲ(穩(wěn)定型)，結(jié)果在乙醇中較低的初始濃度和較快的降溫速率有利于亞穩(wěn)晶型Ⅱ的生成，溶劑通過氫鍵作用影響CBZ晶型。Maher等[17]研究了在7種不同溶劑條件下，吡拉西坦晶型Ⅱ向晶型Ⅲ轉(zhuǎn)變的過程，發(fā)現(xiàn)溶劑的選擇對吡醋胺介導(dǎo)的從晶型Ⅱ(FⅡ)(6.403)到FⅢ(6.525)轉(zhuǎn)化速率有很大的影響，其可以改變誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)化時間。從總體趨勢觀察，吡拉西坦在溶劑中的溶解度越高，在該溶液中的轉(zhuǎn)化速率越快，而2-丙醇不符合這一趨勢，吡拉西坦在2-丙醇中的溶解度高于丙酮，但轉(zhuǎn)化速度較慢，因為在溶質(zhì)和溶劑分子之間存在較強(qiáng)的相互作用，從而延遲FⅢ(6.525)的成核和生長過程來降低該溶劑中的轉(zhuǎn)化速率；1-丙醇的數(shù)據(jù)符合所概述的趨勢，表明醇基在溶劑分子碳鏈上的定位導(dǎo)致不同的溶質(zhì)-溶劑相互作用。

2.2研磨 研磨是通過物理因素增大藥物粒子比表面積和溶出度，改變多晶型為非定型或亞穩(wěn)定型。Tao等[18]選擇難溶性藥物鹽酸非那吡啶PAP作為模型藥物，采用液體研磨法研究兩種無水晶型的PAP晶體之間的轉(zhuǎn)化。晶型Ⅱ是由正己烷加入后10 Hz頻率磨10 min制得。當(dāng)球磨時間和球磨頻率增加時，Ⅱ型晶體將轉(zhuǎn)變?yōu)棰裥途w。替米沙坦是治療高血壓的藥物。陳佳星[19]研究了替米沙坦兩種晶型在不同研磨時間下的變化。同樣得到無定型態(tài)，晶型A需要研磨120 min，晶型C則只需要磨30 min。同時晶型C在165 ℃研磨30 min，干燥12 h可得到晶型A。

2.3攪拌 Sypek[20]研究了攪拌對在無水乙醇中結(jié)晶的卡馬西平(CBZ)于冷卻結(jié)晶期間多晶型轉(zhuǎn)化的影響，發(fā)現(xiàn)攪拌是控制CBZ多晶型最重要的控制因素。在靜態(tài)條件下，最初出現(xiàn)了一些亞穩(wěn)態(tài)三角α形式(晶型Ⅱ)的大晶體，后緩慢轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的P-單斜晶β型(晶型Ⅲ)。在充分劇烈的攪拌下，溶液濁度慢慢地增加，這是由于形成了大量的Ⅲ型棱形晶體。使用重結(jié)晶CBZ制備溶液后，在攪拌條件下觀察到較短的結(jié)晶誘導(dǎo)時間：最初形成大量Ⅱ型針狀晶體，溶液顯示最初濁度，然后相對快速地轉(zhuǎn)化為Ⅲ型的小晶體，濁度明顯增加。

2.4干燥 干燥是綜合濕度及溫度雙重影響，在特定轉(zhuǎn)變溫度下，所有原子轉(zhuǎn)變成高能態(tài)，具有能越過轉(zhuǎn)變阻抗能閾的熱能，使得晶型轉(zhuǎn)變，而濕度會影響到晶型結(jié)構(gòu)組成。不同濕度或溫度會對晶型造成不同程度的影響，所以在干燥時需要綜合考慮。

2.4.2溫度 嚴(yán)小紅等[23]對氟康唑多晶型轉(zhuǎn)變因素進(jìn)行了研究，實驗中將一水合物樣品、晶型Ⅱ樣品分別置于不同梯度溫度烘箱中放置3 h后測定紅外和近紅外光譜。結(jié)果在40 ℃的條件下，兩種樣品的IR和NIR光譜未發(fā)生變化；同樣在不同梯度溫度條件下晶型Ⅱ樣品的光譜未發(fā)生變化，而一水合物樣品的光譜則存在差異，結(jié)果與Ⅱ型樣品的IR和NIR光譜相同；180 ℃條件下，兩種樣品的IR和NIR光譜均發(fā)生一致性變化，經(jīng)測定核磁氫譜，采用XRD、RM、DSC和TGA，經(jīng)射線粉末衍射圖和紅外光譜圖比對，發(fā)現(xiàn)兩種樣品經(jīng)高溫相變得到了晶型Ⅰ，結(jié)果證明，在60～160 ℃的條件下一水合物氟康唑可轉(zhuǎn)化為晶型Ⅱ，180 ℃條件下一水合物和晶型Ⅱ可轉(zhuǎn)化為晶型Ⅰ，實驗結(jié)果有力證明了溫度對于多晶型的影響。

2.5藥用輔料 Watanabe等[24]研究了在輔料如脂肪酸或脂肪酸酯的加熱下克拉霉素(CAM)亞穩(wěn)態(tài)晶型Ⅰ到穩(wěn)定晶型Ⅱ的轉(zhuǎn)變過程。差示掃描量熱法分析表明，當(dāng)晶型Ⅰ與添加劑一起加熱時，晶型Ⅰ的相變溫度降低到添加劑熔點附近；粉末X-射線衍射分析表明，在加入輔料時，在晶型Ⅰ轉(zhuǎn)變成晶型Ⅱ期間存在暫時的非結(jié)晶組分。對于硝苯吡啶B型和卡馬西平Ⅲ型晶體，也觀察到在存在添加劑時轉(zhuǎn)化溫度的降低。陳芊茜[25]考查了13 種藥用輔料的晶型及對硫酸氫氯吡格雷晶型穩(wěn)定性的影響，這些結(jié)果表明，輔料的使用在晶體變型過程中有很大的影響。

2.6電噴物的影響 Maija等[26]在實驗中，將吡羅昔康溶解在氯仿中，并將溶液靜電霧化，隨后將帶電液滴中和并干燥。收集固體藥物顆粒后，通過掃描電子顯微鏡、X-射線衍射、差示掃描量熱分析法，以及紅外和拉曼光譜法進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)電噴霧吡羅昔康顆粒的X-射線衍射圖與任何已知的吡羅昔康晶體結(jié)構(gòu)不匹配，結(jié)果表明，電噴霧產(chǎn)生了吡羅昔康的新型多晶型物質(zhì)。

2.7固體制劑工藝的影響 晶型易受到溫度、壓力、相對濕度的影響，因此在制劑工藝的粉碎、制粒、干燥、壓片、包衣等操作過程及貯存過程中易發(fā)生晶體轉(zhuǎn)變，進(jìn)而影響藥物的溶出度及生物利用度[27]。研磨是粉碎中常用的手段之一，研磨過程中產(chǎn)生的高溫易誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變。通常在較低的溫度下研磨藥物使之趨向于生成非晶型，而在高溫下研磨易生成亞穩(wěn)型或是穩(wěn)定型；制粒過程常用的濕法制粒所引入的溶劑易與藥物形成溶劑化物從而改變藥物晶型，因此在制粒過程中需要加強(qiáng)監(jiān)控，避免晶型轉(zhuǎn)變對藥物療效的影響；藥物在干燥過程中易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，如溶劑化物在干燥過程中易失去溶劑分子或結(jié)晶水；壓片過程中，由于外界壓力的影響，使得藥物發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，因此需注意調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)膲毫M(jìn)行壓片；在包衣過程中，薄膜包衣一般不會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。

3 多晶型制備方法

在多晶型的制備過程中，可以利用重結(jié)晶法(目前最為常用的制備方法)、噴霧法、深度研磨法和熔融法借助外部能量或條件變化使晶格的排列方式、堆砌方式發(fā)生改變，從而引起晶體結(jié)構(gòu)的變化，最終可能獲得不同的晶型等[28]。不同的方法對不同的單晶培養(yǎng)合成有著各自的優(yōu)勢，此處主要介紹常用的制備方法-重結(jié)晶法[29]。重結(jié)晶法主要分為溶劑蒸發(fā)法、種晶法和降溫法。

3.1溶劑蒸發(fā)法 又稱為溶劑揮發(fā)法，是制備方法中最便捷的方法，適用于對溫度、 濕度等環(huán)境條件不敏感的藥物。主要是選擇適宜的溶劑溶解藥物制得過飽和溶液，在適宜環(huán)境下靜置。隨著溶液中溶劑蒸發(fā)的過程，溶液中的晶核也在不斷地生長。最后不同類型的晶型物質(zhì)可根據(jù)溶劑種類、環(huán)境溫度和溶劑揮發(fā)速率等條件的不同而得到。

3.2種晶法 首先制備藥物過飽和溶液，在長時間的放置過程中仍然無晶核生成的現(xiàn)象，即可通過向溶液中加入某種特定晶型的晶種(也可是先期獲得的)，經(jīng)過緩慢的晶體生長過程，最后制得特定晶型的物質(zhì)。

3.3降溫法 此法適用于溶解度隨著溫度顯著變化的藥物。選擇適宜的溶劑將藥物溶解，設(shè)置合適的起始溫度(50～60 ℃為宜，保證樣品不會受熱變化)，按照一定的梯度嚴(yán)格降低溫度，樣品的溶解度隨溫度的降低而降低，從而達(dá)到過飽和析出晶體，由于溶劑種類和降溫速率等不同， 最終可制備獲得不同的晶型物質(zhì)。

4 多晶型表征分析方法

4.1差示掃描量熱分析(DSC) 一種熱分析法，需要借助差示掃描量熱儀。其是在程序控制溫度下，測量輸給試樣和參比物的功率差(如以熱的形式)與溫度的關(guān)系，通過差示掃描量熱儀記錄出DSC曲線，以樣品吸熱或放熱的速率即熱流率dH/dt為縱坐標(biāo)，以溫度T或時間t為橫坐標(biāo)，而后通過曲線解析可以測定結(jié)晶速率、高聚物結(jié)晶度等[30]。

4.2X-射線衍射法 此法需要借助于粉末衍射儀來測定相應(yīng)的晶型數(shù)據(jù)。目前常用的主要有粉末X-射線衍射(PXRD)、粉末A1射線衍射和單晶X-射線衍射法(SCXRD)以及測定效果優(yōu)化的雙晶衍射法等。

4.3熱重分析(TG) 熱重分析(TG或TGA)是指在程序控制溫度下測量輸入樣品的質(zhì)量(m)與溫度變化(T)關(guān)系的一種熱分析技術(shù)，可用于測定晶型以及結(jié)晶速率等[31]。

4.4顯微分析法 此法是將樣品置于如VHX 700FC數(shù)碼顯微系統(tǒng)上或借助掃描電子顯微鏡等設(shè)備，通過肉眼觀察晶型結(jié)構(gòu)。

4.5光譜分析法 主要有拉曼光譜分析，紅外光譜分析等。

4.6軟件輔助分析 如今，將各種檢測技術(shù)同輔助軟件結(jié)合，利用特定的分析模型如BFDH模型和AE模型，能獲得更形象、更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)及圖像。常用的模擬分析軟件有Materials Studio、MD、VASP、Cerius2等[32]。

5 小結(jié)

綜上所述，藥物多晶型的研究值得人們進(jìn)一步探索和研究，可以通過探索不同晶型與藥物活性、療效及生物利用度之間的關(guān)系，從而挖掘其在藥品的生產(chǎn)、儲藏和應(yīng)用中所存在的巨大價值，為新藥研發(fā)提供方向。但目前國內(nèi)對于多晶型的研究大多局限于藥物新晶型的發(fā)現(xiàn)和表征上，并未對晶型帶來的藥物活性以及理化性質(zhì)的差異做更多較為深入的研究；而現(xiàn)有的對于多晶型的制備以及相轉(zhuǎn)變條件的控制也需進(jìn)一步探索和明確。另外，現(xiàn)在還只能依靠軟件模擬分析有關(guān)多晶型中分子性質(zhì)，缺乏更準(zhǔn)確的測定分析方法和技術(shù)。但隨著科技的進(jìn)步以及研究的不斷深入，人們對多晶型的認(rèn)識定會到達(dá)更新的層面，而多晶型的研究必定會有力地促進(jìn)藥學(xué)和材料學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域創(chuàng)新性發(fā)展。