糖尿病離治愈還有多遠

劉詩璇　趙維綱

隨著科學技術(shù)的逐步推進，安全有效的降糖藥物不斷涌現(xiàn)，糖尿病患者的生活質(zhì)量已得到極大的改善。但是，這些藥物只是控制血糖等代謝異常指標，從而預防和延緩并發(fā)癥，還不能從根本上治療糖尿病。

迄今為止，糖尿病仍被認為是不可治愈的疾病。因此，實現(xiàn)糖尿病的徹底治愈一直是患者和醫(yī)療工作者的希冀，也必會成為近年內(nèi)分泌領域研究的熱點。目前已有多種途徑進行這方面的嘗試與研究，包括代謝/減重手術(shù)、胰島細胞移植、干細胞治療、人工胰腺等治療手段。雖然這些治療的療效及風險仍需進一步評估，但為未來糖尿病的治愈提供了希望。

代謝/減重手術(shù)

隨著生活水平的提高，肥胖已經(jīng)成為日益嚴重的公共衛(wèi)生問題。同時，肥胖也是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要危險因素。盡管通過如控制飲食、加強運動、藥物治療能在短期內(nèi)減輕體重，并改善肥胖的2型糖尿病患者的血糖水平，但對大部分患者而言，這些措施對體重的長期控制并不理想，常有反彈。

20世紀80年代，代謝/減重手術(shù)被引入臨床后，對惡性肥胖的減重非常有效。更可喜的是，已有大量臨床研究證明其在改善或完全緩解2型糖尿病患者的代謝異常方面有重要作用。它能否治愈糖尿??？其治療機制是什么？這些問題已經(jīng)成為熱點。

2004年，一篇發(fā)表于《美國醫(yī)學會雜志》的薈萃分析，納入了136個代謝/減重手術(shù)方面的研究，共涉及22094名患者。結(jié)果顯示，所有患者術(shù)后體重平均下降39.7千克，糖尿病完全緩解率高達76.8%，所有結(jié)果均具有顯著的統(tǒng)計學意義。目前國內(nèi)外的相關指南已將代謝/減重手術(shù)納入糖尿病的治療方法之一。

2009年的一項薈萃分析探究了代謝/減重手術(shù)對2型糖尿病的影響，研究納入了135246名患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平均體重減輕38.5千克或55.9%的超重體重，且體重下降與2型糖尿病病情78.1%的完全緩解、86.6%的改善相關。

2017年的一項薈萃分析探討了代謝/減重手術(shù)對2型糖尿病代謝指標的長期影響，共納入10篇文獻的研究，其中每名患者的術(shù)后隨訪時間均在5年～15年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)可顯著增加糖尿病的緩解率，減少糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生。關于代謝/減重手術(shù)對代謝益處的機制，除了體重減輕，目前認為與腸促胰島素信號的改變并最終引起葡萄糖代謝和胰島素作用的長期變化相關。

正是由于這一系列證據(jù)，目前國內(nèi)外的相關指南已將代謝/減重手術(shù)納入糖尿病的治療方法之一。2019年美國糖尿病協(xié)會推薦：對于BMI>35kg/m²的糖尿病患者，不能通過合理的非手術(shù)方法實現(xiàn)持久的體重減輕和合并癥治療的患者，推薦減重手術(shù)（證據(jù)為A級）。2017年中國糖尿病防治指南推薦：肥胖的成人2型糖尿病患者盡量通過生活方式及藥物治療，血糖仍然控制不佳者，可行代謝手術(shù)治療（證據(jù)為B級），推薦腹腔鏡手術(shù)，包括袖狀胃切除術(shù)、胃旁路術(shù)、可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)、膽胰旁路術(shù)。

盡管有諸多益處，但手術(shù)仍存在一定的風險及副作用。據(jù)報道，35%～50%的代謝手術(shù)在最初糖尿病緩解后復發(fā)，這種暫時緩解的分界點尚不明確。另一方面。分析顯示，代謝/減重手術(shù)的致死率在0.1%～0.5%，深靜脈血栓形成和肺栓塞是手術(shù)引起死亡的主要原因。術(shù)后并發(fā)癥還包括出血、吻合口瘺、消化道梗阻、潰瘍等;遠期并發(fā)癥包括營養(yǎng)缺乏、膽石癥、內(nèi)疝形成等;且部分手術(shù)術(shù)式會加重胃食管反流病的病情。

胰島細胞替代治療

既然1型糖尿病是胰島細胞的凋亡和胰島素的絕對缺乏，器官和細胞的移植與再生顯然是根本的治療途徑。事實上，20世紀70年代就已提出通過移植胰島細胞，改善胰島素分泌以治療1型糖尿病。目前臨床上，對于胰腺良性疾病需行全胰或次全胰手術(shù)切除的患者，可用自體胰島細胞移植從而預防或改善術(shù)后糖尿病。對于1型糖尿病或胰島素缺乏型胰源性糖尿病患者，可用同種異體胰島細胞移植，從而維持血糖穩(wěn)定。

無論是因為自身免疫還是手術(shù)切除引起的胰腺β細胞缺乏，胰島細胞移植均是重建葡萄糖穩(wěn)態(tài)的理想方法。在大多數(shù)胰島細胞自體移植的臨床研究中，隨訪的中位時間為兩年，大約1/3的患者實現(xiàn)了不依賴胰島素，1/3的患者僅需接受長效胰島素治療，另外1/3的患者仍需接受胰島素強化治療。

目前來看，開發(fā)可供移植的胰島細胞的替代來源，無論是自體、同種或異種組織，是胰島細胞移植廣泛應用于臨床的前提和瓶頸。除了可選擇的胰島細胞來源有限，胰島細胞移植仍有其他難以克服的問題，包括宿主對移植的胰島組織的即刻自身免疫反應，終生的免疫抑制治療，隨時間失去完全的胰島素非依賴及移植部位的局限性等。

鑒于胰島細胞移植的諸多限制因素，在體外誘導分化出可分泌胰島素的細胞的成體或組織干細胞，成為人們尋找胰島β細胞替代物的新資源。干細胞作為一類有多向分化潛能的細胞，不僅可保持不斷的自我增殖能力，也可在適當條件下分化為特定的組織細胞。目前可被利用的干細胞包括胚胎干細胞、骨髓干細胞、臍血干細胞、胰腺干細胞、肝臟干細胞、間充質(zhì)干細胞等。

2009年發(fā)表于《美國醫(yī)學會雜志》的研究納入了23名新診斷的1型糖尿病患者，在他們進行骨髓造血干細胞移植后，進行了平均29.8周的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者擺脫了對胰島素的依賴。此外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞與胰島細胞共移植，可通過調(diào)節(jié)免疫細胞的平衡，逆轉(zhuǎn)胰島自身免疫反應，促進胰腺β細胞再生，分泌大量營養(yǎng)因子等機制改善胰島微環(huán)境及功能。這已經(jīng)成為目前干細胞治療糖尿病領域的研究熱點。

但是，干細胞治療糖尿病仍處在研究階段，如何減少免疫排斥反應，減少干細胞的致瘤性，如何確定移植群體及建立規(guī)范的操作方案，都是后續(xù)研究需要解決的問題。

人工胰腺/閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)

人工胰腺是指采用電子機械的方法來替代胰腺內(nèi)分泌的功能，工作模式包括：（1）暫停胰島素輸注模式及夜間模式。（2）日間閉環(huán)模式，即完全閉環(huán)模式。（3）雙激素模式：實現(xiàn)了胰島素與胰高血糖素的雙分泌，在降糖的同時能夠預防或治療低血糖癥，但其有效性及安全性仍需進一步探索。

2010年，Kovatchev等人公布的國際多中心的研究顯示，閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)的應用，明顯改善了低血糖、增加了血糖達標時間。2014年，Elleri等在1型糖尿病的兒童中進行了3年～6年的夜間閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)的治療研究，發(fā)現(xiàn)閉環(huán)系統(tǒng)可以減少夜間低血糖和血糖波動，實現(xiàn)良好的血糖控制。2015年，Thabit等對1型糖尿病患者進行了12周的人工胰腺治療研究，發(fā)現(xiàn)與傳感器增強型胰島素泵相比，使用人工胰腺的患者血糖控制得到改善，這無疑給糖尿病患者帶來了令人振奮的消息。

人工胰腺雖然有很明顯的優(yōu)點，但是，因其無法提前預知進餐時間，因此無法自動調(diào)控進餐早期的血糖高峰，目前距離可以實現(xiàn)全自動、多激素的血糖調(diào)控系統(tǒng)，還有一定距離。

（編輯 余運西）