西那卡塞對血液透析患者血清FGF23 及心血管事件的影響

楊明正 闞林 陳正芳 馮崗 白壽軍

復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院1腎內科，2檢驗科（上海201700）

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是終末期腎病主要治療方法之一。隨著血液透析技術發(fā)展及超純透析用水的臨床應用，MHD 患者生存率明顯提高，但心血管疾病（CVD）仍然是MHD 患者主要死亡原因，占MHD 患者病死率的45%～51%［1］，減少MHD 患者心血管事件發(fā)生率已成為臨床研究熱點。成纖維細胞生長因子23（FGF23）是慢性腎臟?。–KD）骨礦物質代謝異常關鍵因素之一，與血管鈣化、左心室肥厚有關，并直接影響CKD 患者尤其終末期腎病患者心血管疾病的發(fā)生和病死率［2-3］。目前對干預MHD患者血清FGF23 水平是否可降低CVD 發(fā)生率尚無一致觀點。本研究前瞻性應用西那卡塞治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的維持性血液透析（MHD）患者，觀察其對MHD 患者血FGF23 及心血管事件的影響，為降低MHD 患者心血管事件提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2016年9月前在復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院血液凈化中心維持性血液透析患者351 例。納入標準：血液透析＞3 個月；血全段甲狀旁腺素（iPTH）＞300 pg∕mL；無排除標準情況。排除標準：血液透析＜3 個月；血液透析前有心血管疾?。ǔ飧哐獕海?；血液透析前有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；嚴重低鈣不能糾正；合并腫瘤；未簽署“受試者知情同意書”。符合納入標準患者160 例，按隨機數字表法分為血液透析組（HD組）和血液透析加西那卡塞治療組（HD+C組）各80例，HD組常規(guī)治療、不加安慰劑，HD+C組加西那卡塞治療。治療周期12個月，終止時間為2017年10月31日。記錄患者年齡、體質量、透析年限、血壓、原發(fā)病、基線實驗室指標等。終點：患者死亡；擅自停藥。

1.2 研究方法

1.2.1 治療參數 所有對象血液透析每周3 次，醋酸鈣及維生素D3 為基礎治療，采用聚醚砜膜透析器、面積1.4～1.6 m2，碳酸鹽透析液，透析液鈣濃度1.5 mmol∕L；西那卡塞（日本麒麟公司）起始劑量25 mg∕d，2～4 周測血鈣及iPTH，根據血鈣及iPTH調整西那卡塞劑量（0～50 mg∕d）。

1.2.2 觀察指標 觀察治療前后FGF23、iPTH、Klotho、血鈣磷、右頸總動脈內膜中層厚度及左心室后壁厚度變化，記錄所有患者觀察期發(fā)生心血管事件次數及因上述事件住院次數。

1.2.3 實驗室檢測方法日立（Hitachi）7600 自動生化分析儀檢測鈣磷，Cobas8000 電化學發(fā)光法檢測iPTH；上海江萊生物ELISA Kit，按試劑盒說明檢測FGF23 及Klotho 蛋白；B 超測定左心室后壁厚度及右頸總動脈內膜中層厚度。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，正態(tài)分布的計量資料用表示，進行獨立樣本t檢驗；計數資料用頻數及百分比表示，多組比較用χ2檢驗，兩兩比較用Bonferroni 法校正檢驗水平，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者原發(fā)病及一般資料 HD + C組和HD組原發(fā)病以慢性腎炎（55%vs.50%）最高，慢性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病、狼瘡腎炎在兩組原發(fā)病中比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），HD+ C組多囊腎病與HD組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.035，見表1）；性別比、年齡、體質量、透析時間、血壓、KT∕V、FGF23、VitD、鈣、右總頸動脈內膜中層厚度、左心室后壁厚度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），iPTH 和血磷在西那卡塞治療組明顯高于HD組（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療后結果 兩組患者治療12 個月后，80 例HD組治療前后FGF232、PTH、Klotho 蛋白及血磷水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療期間共死亡10 例（12.5%），死亡病例中腫瘤2 例（2.55%）、心血管疾病8 例（10%），非致死性心血管事 件45 例 次（56.25%）、其 中 住 院23 例 次（28.75%）。80 例HD + C 治療組患者因經濟及依從性問題退出29 例，51 例完成治療患者治療后FGF23 及PTH 較治療前明顯降低（P＜0.05）；血磷較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；西那卡塞治療中血鈣降低、經補充鈣劑及活性維生素D3 治療、血鈣治療前后差異不明顯，Klotho 蛋白水平較治療前增高，西那卡塞治療對血壓、右頸總動脈內膜中層厚度及左心室后壁厚度未見明顯影響（P＞0.05），治療期間共發(fā)生死亡2 例（3.92%）、均為心血管事件，非致死性心血管事件16 例次（31.37%）、其中住院7 例次（13.73%），與HD組比較，觀察期間致死性和非致死性心血管事件明顯減少（P＜0.008）。見表3。

表1 兩組原發(fā)病組成Tab.1 Protopathy in HD group and HD+C group例（%）

表2 兩組患者治療前（基線）資料比較Tab.2 Comparison of clinical data before treatment between HD group and HD+C group ±s

表2 兩組患者治療前（基線）資料比較Tab.2 Comparison of clinical data before treatment between HD group and HD+C group ±s

性別比（男∕女）年齡（歲）體質量（kg）透析時間（月）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）FGF23（pg∕mL）iPTH（pg∕mL）KLOTHO（pg∕mL）鈣（mmol∕L）磷（mmol∕L）KT∕V右頸總動脈內膜中層厚度（mm）左心室后壁厚度（mm）HD組（n=80）42∕38 65.32±14.91 55.61±6.95 74.16±63.79 137.44±19.21 80.22±11.74 739.7±153.71 530.3±209.74 321.13±61.12 2.31±0.19 2.02±0.12 1.47±0.18 1.17±0.08 11.17±2.53 HD+C組（n=80）39∕41 61.17±12.85 56.37±8.09 70.52±64.28 138.72±15.53 81.26±9.87 747.60±171.24 701.34±274.11 337.22±87.45 2.35±0.17 2.09±0.10 1.43±0.13 1.19±0.09 11.77±2.51 P 值0.635 0.061 0.523 0.719 0.644 0.545 0.759 0.001 0.179 0.163 0.001 0.109 0.139 0.134

3 討論

FGF23 是成骨細胞和骨細胞分泌的細胞因子，主要通過FGF 受體（FGFR）作用于腎臟及甲狀旁腺，通過與Klotho 蛋白結合發(fā)揮其生物學作用［4］。FGF23 的主要生理學作用包括抑制腎小管對磷的重吸收、降低血磷，抑制1，25-（OH）2D3 的合成，抑制PTH 分泌。大多數慢性腎臟病3～4 期患者血FGF23 均出現明顯升高（約3 倍于正常），且FGF23升高比血清PTH 及血清磷的升高更早。血液透析的終末期腎病患者中，FGF23 隨著時間推移呈進行性升高，可大于正常值的1 000 倍［5］。本研究結果也證實血液透析患者血FGF23 明顯高于正常人群，與文獻報道一致［6］。MHD 患者血磷及PTH 水平明顯高于正常，可以推測在血液透析患者中因患者腎臟排磷功能急劇減低導致血磷水平升高、從而刺激患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，反饋抑制PTH 的分泌可能是MHD 患者血FGF23 明顯高于非透析患者及正常人群的機制之一。本研究中MHD 患者經西那卡塞治療后，患者血PTH 及FGF23 明顯下降、Klotho 蛋白水平升高，繼發(fā)血磷下降，結果也驗證筆者的推測，但MHD 患者FGF23 明顯升高機制尚需進一步研究。

表3 HD組和HD+HP組治療前后資料比較Tab.3 Comparison of data before and after treatment between HD group and HD+C group ±s

表3 HD組和HD+HP組治療前后資料比較Tab.3 Comparison of data before and after treatment between HD group and HD+C group ±s

注：*P1為HD組治療前后比較，#P1為HD+C組治療前后比較；P2為治療后HD+C組與HD組比較

HD組治療前（n=80）HD+C組治療前（n=51）P1 P2值心血管病死率（%）非致死心血管事件率（%）住院率（%）收縮壓（mmHg）————值 ——137.44±19.21 HD組治療后（n=80）12.50 56.25 28.75 133.20±16.77 136.28±14.17 HD+C組治療后（n=51）3.92 31.37 13.73 131.47±12.91 0.001 0.001 0.001 0.445 FGF23（pg∕mL）789.7±153.71 785.79±155.64 747.60±171.24 351.66±107.28 0.001 iPTH（pg∕mL）530.3±209.74 533.29±239.51 701.34±274.11 403.72±89.43 0.001 KLOTHO（pg∕mL）321.13±61.12 313.70±82.31 337.22±87.45 443.18±83.59 0.001磷（mmol∕L）2.02±0.12 1.99±0.09 2.21±0.18 1.78±0.07 0.001右頸總動脈內膜中層厚度（mm）1.17±0.08 1.16±0.07 1.17±0.09 1.15±0.11 0.564左心室后壁厚度（mm）11.17±2.53 11.33±2.37 11.54±2.76 11.48±2.62*0.139#0.076*0.869#0.001*0.932#0.001*0.485#0.001*0.075#0.001*0.401#0.317*0.680#0.991 0.734

高水平血清FGF23 與低水平Klotho 蛋白是MHD 患者發(fā)生腹主動脈鈣化的危險因素，可以將血清FGF23 及Klotho 蛋白作為MHD 患者發(fā)生血管鈣化的生物指標［7］。有研究發(fā)現血清FGF23 水平高的患者1年病死率高，提示FGF23 與血透患者病死率有良好相關性［8］。CVD 是MHD 患者主要死亡原因，推測干預MHD 患者FGF23 將有助于減少心血管疾病的發(fā)生和病死率。西那卡塞是應用于臨床的擬鈣劑，能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低PTH 的分泌，也可降低CKD 患者的FGF23 水平，但機制不完全明朗，可能通過降低PTH 或活性維生素D 介導［9］。西那卡塞治療MHD患者能否減少心血管事件目前尚存在爭議。2012年CHERTOW 等［10］采用隨機雙盲實驗法，將3 883 例全段甲狀旁腺激素（iPTH）濃度＞300 pg∕mL 的血液透析患者分為安慰劑組（n=1 935）和西那卡塞給藥組（n= 1 948），兩組都給與維生素D 和磷結合劑標準治療，結果提示西那卡塞治療對最初復合終點（復合終點是指全死因病死率或非致命心血管事件）沒有明顯益處。2015年的EVOLVE 實驗進行二次分析［11］，提示西那卡塞治療能顯著降低血清FGF23，減少血清FGF23 與降低心血管死亡和主要心血管事件發(fā)生率相關。

本研究結果提示，血液透析對患者FGF23、PTH、Klotho 蛋白及血磷水平未見明顯影響，而加用西那卡塞治療可減低患者FGF23 及PTH 水平，進而降低血磷。西那卡塞治療組住院率降低15.02%，全因病死率減低8.58%，非致死性心血管事件減少24.88%，表明西那卡塞治療可明顯減少繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的血液透析患者病死率、住院率和心血管事件。降低血清FGF23 及iPTH 水平、升高Klotho 蛋白從而糾正患者鈣磷代謝紊亂為其可能機制之一。但本研究未能觀察到西那卡塞治療對血壓、右頸總動脈內膜中層厚度及左心室后壁厚度的影響，這與文獻報道一致［12］，是否與本實驗觀察周期較短有關（本研究觀察12 個月）需進一步研究。