糞菌移植聯(lián)合乳果糖治療老年重度功能性便秘

杜三軍 高會(huì)斌 溫杰

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院（河北張家口075000）

功能性便秘即胃腸道疾病、非全身性疾病所致持續(xù)性、原發(fā)性的便秘，以出現(xiàn)便意但難以排出、大便不通等為主要表現(xiàn)［1］。依據(jù)癥狀程度，臨床將功能性便秘分作輕、中、重度，其中重度功能性便秘在功能性便秘患者中約占10%左右，以老年人群較為多發(fā)，這是因?yàn)槔夏昊颊吲K器功能逐漸衰退，不僅內(nèi)臟的感覺(jué)功能出現(xiàn)失調(diào)，而且結(jié)腸動(dòng)力也不斷衰退，因此患上重度功能性便秘的風(fēng)險(xiǎn)增加［2］。當(dāng)前臨床治療老年重度功能性便秘的方法較多，有手術(shù)治療、瀉藥治療、生物反饋治療、促胃腸動(dòng)力藥治療等，然而尚未研究出根治方案。糞菌移植即指以專(zhuān)業(yè)手段對(duì)健康人糞便內(nèi)功能菌群進(jìn)行提取后，將其移植至便秘患者中，使其腸道菌群基本功能得以重建，然而糞菌移植方案作用機(jī)制尚未明確，且對(duì)學(xué)科要求較高；乳果糖為人工合成的雙糖，其滲透活性較強(qiáng)，乳果糖方案治療停藥后，患者便秘癥狀可能會(huì)復(fù)發(fā)［3-4］。糞菌移植方案、乳果糖方案均已被應(yīng)用于治療老年重度功能性便秘，但兩種方案聯(lián)合治療老年重度功能性便秘患者的資料卻鮮有報(bào)道。近年來(lái)，本院以糞菌移植聯(lián)合乳果糖治療老年重度功能性便秘，為分析其效果，此次隨機(jī)抽取2014年5月至2017年6月本院收治的120 例老年重度功能性便秘患者分組觀(guān)察，旨在改善其癥狀評(píng)分、血清胃腸激素水平及肛門(mén)直腸動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，取得顯著效果，現(xiàn)回顧性分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)抽取2014年5月至2017年6月本院收治的120 例老年重度功能性便秘患者，按就診時(shí)間先后順序分作三組，各40 例。A組施予糞菌移植治療，B組施予乳果糖治療，C組施予糞菌移植聯(lián)合乳果糖治療。A組性別24 例女、16例男；年齡60～80 歲，平均（71.15±2.90）歲；病程：1～9年，平均（4.90±1.77）年。B組性別23 例女、17 例男；年齡61～78 歲，平均（71.22±2.75）歲；病程：1～10年，平均（4.98±1.69）年。C組性別25 例女、15 例男；年齡60～79 歲，平均（72.07±2.88）歲；病程：2～10年，平均（5.02±1.79）年。醫(yī)院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)此次研究，且三組患者年齡、性別及病程等臨床資料兩兩比較后，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可對(duì)比。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 以重度功能性便秘羅馬Ⅲ［5］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)為參考，同時(shí)存在以下2 種及以上癥狀，即為“重度功能性便秘”。（1）每周排便不足3 次，且無(wú)稀便出現(xiàn)；（2）排便時(shí)出現(xiàn)費(fèi)力問(wèn)題的時(shí)間超過(guò)1∕4；（3）需在手的協(xié)助下才能排便的時(shí)間超過(guò)1∕4；（4）糞便以硬結(jié)狀、團(tuán)塊狀為主的時(shí)間超過(guò)1∕4；（5）肛門(mén)部位出現(xiàn)阻塞感的時(shí)間超過(guò)1∕4；（6）排便時(shí)出現(xiàn)不盡感的時(shí)間超過(guò)1∕4。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）滿(mǎn)足診斷標(biāo)準(zhǔn)，且傳輸試驗(yàn)結(jié)果顯示為慢性傳輸型功能性便秘；（2）年齡≥60歲；（3）腸鏡檢查后，無(wú)腸道器質(zhì)性病變出現(xiàn)；（4）患者及其家屬知曉此次研究，且主動(dòng)配合簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）藥物所致便秘；（2）器質(zhì)性病變所致便秘；（3）混合型功能性便秘；（4）出口梗型功能性便秘；（5）入組前14d 內(nèi)曾接受微生態(tài)制劑治療；（6）繼發(fā)性便秘；（7）哺乳期女性、孕婦；（8）肝臟、腎臟或心臟功能不全；（9）并發(fā)代謝性疾病，對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)帶來(lái)影響；（10）精神異常；（11）過(guò)敏體質(zhì)。

1.5 供體要求 （1）健康成年人，無(wú)不良生活習(xí)慣、飲食愛(ài)好，且年齡＜60 歲；（2）無(wú)不良性行為或（和）吸毒史；（3）未曾患有任何傳染性疾??；（4）對(duì)糞便展開(kāi)微生物檢測(cè)，結(jié)果顯示均為陰性；（5）入組前180 d 未曾接受抗生素治療，未曾使用會(huì)對(duì)腸道菌群穩(wěn)定性造成影響的藥品；（6）消化系統(tǒng)功能正常，未曾患有息肉以及胃腸腫瘤等病癥；（7）未患其他系統(tǒng)惡性腫瘤；（8）未曾患有腸易激綜合癥、炎癥性腸病及慢性便秘等疾病；（9）未曾患有免疫系統(tǒng)類(lèi)疾病。

1.6 糞菌移植方案

1.6.1 糞菌制備 （1）收集供體新鮮糞便（80～100 g）樣本，置入無(wú)菌攪拌器后，將生理鹽水（1 000 mL，北京北生研生物制品，S10870001）加入，混勻，予以均質(zhì)加工。（2）以不銹鋼質(zhì)濾網(wǎng)對(duì)糞菌液進(jìn)行過(guò)濾，再以直徑不同的不銹鋼質(zhì)過(guò)濾網(wǎng)進(jìn)行分別過(guò)濾，過(guò)濾網(wǎng)直徑為2、1 mm 及0.5 mm。（3）對(duì)過(guò)濾后樣本進(jìn)行離心，3 000 r∕min×15 min，使沉淀物在生理鹽水內(nèi)維持懸浮狀態(tài)。（4）嚴(yán)格控制糞菌液制備操作時(shí)長(zhǎng)，不得超過(guò)2 h，并將糞菌液放置于4 ℃環(huán)境中保存。

1.6.2 移植方法 移植前日指導(dǎo)患者展開(kāi)腸道準(zhǔn)備，移植操作以胃鏡進(jìn)行，即用活檢導(dǎo)管注入糞菌液（300 mL），使糞菌液進(jìn)入患者十二指腸的水平部，移植后30 min 內(nèi)囑咐患者避免排便。糞菌移植1 次∕d，間隔5 d 后再次移植，共6 次。

1.7 乳果糖方案 給予患者口服10 mL 乳果糖（北京韓美藥品有限公司，6302H7500），3 次∕d，連續(xù)6 周。

1.8 聯(lián)合治療方案 糞菌移植聯(lián)合乳果糖治療時(shí)，其用藥劑量及療程參考A、B組，但糞菌移植治療日需停用乳果糖。

1.9 觀(guān)察指標(biāo) （1）癥狀積分。治療前及療程結(jié)束后，分別以糞便性狀評(píng)分（Bristol stool form scale，BSFS）量表［6］、便秘癥狀評(píng)分（Knowles eccersley scott symptom，KESS）量表［7］評(píng)定三組老年重度功能性便秘患者糞便性狀及便秘癥狀，其中，BSFS評(píng)分越高，表明糞便性狀越為健康，KESS 評(píng)分越低，表明便秘病情越低。（2）血清胃腸激素水平。治療前及療程結(jié)束后，分別抽取三組老年重度功能性便秘患者空腹靜脈血，提取血清后測(cè)定SP、MTL、NO 及VIP。其中，SP、MTL 及VIP 均以放射免疫法展開(kāi)測(cè)定，NO 則以硝酸還原酶法進(jìn)行測(cè)定。（3）肛門(mén)直腸動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。治療前及療程結(jié)束后，分別以胃腸電子檢測(cè)儀對(duì)三組老年重度功能性便秘患者直腸順應(yīng)性、直腸最低敏感量及最大耐受量展開(kāi)測(cè)定。（4）結(jié)腸傳輸試驗(yàn)。治療前及療程結(jié)束后，參考文獻(xiàn)［8］分別給予患者服用Marker 膠囊，用藥后24、48 h 及72 h 給予患者拍攝腹部平片，對(duì)腸道中殘留標(biāo)記物進(jìn)行準(zhǔn)確計(jì)數(shù)。其中24 h 時(shí)計(jì)算右半結(jié)腸的排空標(biāo)記物，而48 h時(shí)則計(jì)算左半結(jié)腸的排空標(biāo)記物，72 h 時(shí)觀(guān)察標(biāo)記物是否已經(jīng)完全排出，或者排出量是否達(dá)到80%，若達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)，為正常，未達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)即為慢性傳輸型便秘。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究各數(shù)據(jù)行統(tǒng)計(jì)分析前均通過(guò)K0lmogorov-Smirnov 展開(kāi)檢驗(yàn)，以四格表、PXC 表卡方檢驗(yàn)對(duì)分類(lèi)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)于數(shù)量較低的指標(biāo)，通過(guò)Fisher 實(shí)施檢驗(yàn)。以t對(duì)定量資料實(shí)施檢驗(yàn)，若方差不齊，予以校正t檢驗(yàn)，水平因素較多時(shí)通過(guò)F進(jìn)行檢驗(yàn)，組間多重對(duì)比通過(guò)SNK 進(jìn)行檢驗(yàn)，通過(guò)SPSS 21.0 軟件展開(kāi)數(shù)據(jù)分析工作，結(jié)果顯示P＜0.05，表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀積分 治療前，三組老年重度功能性便秘患者BSFS 及KESS 評(píng)分兩兩對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，三組評(píng)分均改善，組間比較，C組BSFS 最高，KESS 最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A、B組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療前后三組老年重度功能性便秘患者癥狀評(píng)分比較Tab.1 Comparison of the symptom scores between three groups of elderly patients with severe functional constipation before and after treatment ±s，分

表1 治療前后三組老年重度功能性便秘患者癥狀評(píng)分比較Tab.1 Comparison of the symptom scores between three groups of elderly patients with severe functional constipation before and after treatment ±s，分

注：與治療前比較，aP＜0.05，與A組比較，bP＜0.05，與B組比較，cP＜0.05

組別A組B組C組F 值P 值例數(shù)40 40 40 BSFS KESS治療前1.21±0.51 1.19±0.49 1.20±0.50-0.572 0.228治療后2.40±1.19a 2.41±1.20a 3.11±1.11abc-10.265 0.001 t 值-5.813-5.953-9.923 P 值0.021 0.020 0.006 t 值7.999 8.035 11.129 P 值0.011 0.015 0.000----治療前28.00±4.79 28.03±4.70 27.99±4.77-0.218 0.555治療后17.01±7.25a 17.00±7.30a 12.35±7.50abc 16.281 0.000----

2.2 血清胃腸激素水平 治療前，三組老年重度功能性便秘患者SP、MTL、NO 及VIP 水平兩兩對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，三組血清胃腸激素水平均改善，組間比較，C組SP及MTL最高，NO 及VIP 水平最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A、B組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組老年重度功能性便秘患者血清胃腸激素水平比較Tab.2 Comparison of the serum gastrointestinal hormone levels between three groups of elderly patients with severe functional constipation ±s

表2 三組老年重度功能性便秘患者血清胃腸激素水平比較Tab.2 Comparison of the serum gastrointestinal hormone levels between three groups of elderly patients with severe functional constipation ±s

注：與治療前比較，aP＜0.05，與A組比較，bP＜0.05，與B組比較，cP＜0.05

組別A組B組C組F 值P 值例數(shù)40 40 40 SP（pg∕mL）治療前29.29±5.60 29.30±5.56 29.41±5.63-0.090 0.114治療后36.78±6.00a 36.69±5.98a 45.00±5.91abc 14.267 0.000 MTL（pg∕mL）治療前133.35±40.26 133.40±40.15 133.37±40.59-0.099 0.381治療后195.56±41.24a 196.00±40.94a 238.28±40.55abc 32.283 0.000 NO（mmol∕L）治療前123.45±32.25 123.27±31.97 123.52±32.22-0.094 0.372治療后95.57±30.11a 95.60±30.26a 71.18±18.60abc 20.426 0.000 VIP（pg∕mL）治療前22.00±3.57 22.02±3.49 21.99±3.60-0.026 0.336治療后15.79±2.07a 15.80±2.10a 12.15±2.62abc 12.645 0.000

2.3 肛門(mén)直腸動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 治療前，三組老年重度功能性便秘患者直腸順應(yīng)性、直腸最低敏感量及最大耐受量?jī)蓛蓪?duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，三組肛門(mén)直腸動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均改善，組間比較，C組各指標(biāo)最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A、B組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.4 結(jié)腸傳輸試驗(yàn)結(jié)果 治療前，三組老年重度功能性便秘患者結(jié)腸傳輸試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，三組腸道中殘留標(biāo)記物數(shù)量均降低，組間比較，C組最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A、B組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表3 三組老年重度功能性便秘患者肛門(mén)直腸動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of the anorectal kinetic parameters in three groups of elderly patients with severe functional constipation x±s

表4 三組老年重度功能性便秘患者結(jié)腸傳輸試驗(yàn)結(jié)果比較Tab.4 Comparison of the colon transmission test results in three groups of elderly patients with severe functionalconstipation ±s，粒

表4 三組老年重度功能性便秘患者結(jié)腸傳輸試驗(yàn)結(jié)果比較Tab.4 Comparison of the colon transmission test results in three groups of elderly patients with severe functionalconstipation ±s，粒

注：與治療前比較，aP＜0.05，與A組比較，bP＜0.05，與B組比較，cP＜0.05

組別A組B組C組F 值P 值例數(shù)40 40 40結(jié)腸傳輸試驗(yàn)結(jié)果治療前19.60±0.88 19.62±0.91 19.59±0.92-0.087-0.752治療后6.95±3.37 6.81±3.40 1.28±0.95 12.867 0.000 t 值22.970 23.018 87.566 P 值0.000 0.000 0.000----

3 討論

重度功能性便秘是影響老年人群正常生活的疾病之一，若老年患者出現(xiàn)便秘癥狀，其排便功能會(huì)受影響，一旦用力排便，可能會(huì)引起心腦血管疾病，還可能會(huì)引起糞性腸穿孔、糞性腸梗阻以及糞性潰瘍等疾病，加大尿潴留發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響患者健康［9］。對(duì)于患有重度功能性便秘的老年患者，治療重點(diǎn)在于改善便秘癥狀，促進(jìn)排便功能、腸動(dòng)力功能恢復(fù)，以糞菌移植及乳果糖聯(lián)合治療老年重度功能性便秘患者可達(dá)到該效果。

糞菌移植方案已被臨床應(yīng)用于治療頑固型便秘、傳輸型便秘等腸道疾病中，楊波等［10］以糞菌移植方案治療頑固性便秘合并抑郁患者后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方案可改善患者便秘癥狀，緩解抑郁程度。乳果糖已被應(yīng)用于治療功能性便秘、便秘型腸易激綜合征等疾病中，李靜等［11］以乳果糖口服液對(duì)產(chǎn)后便秘患者進(jìn)行治療后，發(fā)現(xiàn)該方案可增加患者排便次數(shù)。本次研究以糞菌移植聯(lián)合乳果糖的形式對(duì)老年重度功能性便秘患者進(jìn)行治療，結(jié)果表明C組BSFS 評(píng)分、SP 及MTL 水平比A、B組高，KESS 評(píng)分、NO、VIP 水平、直腸順應(yīng)性、直腸最低敏感量及最大耐受量均比A、B組低，同時(shí)結(jié)腸傳輸試驗(yàn)結(jié)果顯示C組患者腸道中殘留標(biāo)記物（1.28±0.95）粒，比A組（6.95±3.37）粒及（6.81 ±3.40）粒少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示與糞菌移植方案、乳果糖方案單獨(dú)治療相比，兩者聯(lián)合治療效果更好。SP 為興奮型的胃腸激素物質(zhì)，分布于人體胃腸道中，對(duì)于人體胃腸道內(nèi)環(huán)行肌及縱行肌均可起到收縮作用，通過(guò)對(duì)胃腸壁產(chǎn)生刺激作用，促使其神經(jīng)元迅速去極化，從而促進(jìn)患者胃腸道動(dòng)力及時(shí)恢復(fù)，使胃腸蠕動(dòng)頻率加快［12］。MTL 為孤立多肽型的胃腸激素，來(lái)源于內(nèi)分泌細(xì)胞，對(duì)于人體胃腸道可起著促進(jìn)作用，是改善其水轉(zhuǎn)運(yùn)及電解質(zhì)的重要物質(zhì)，老年重度功能性便秘患者胃腸功能呈現(xiàn)出異常狀態(tài)，因此其MTL 水平會(huì)顯著降低［13］。NO 為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由消化道分泌而來(lái)，與便秘存在密切關(guān)系，一旦患者胃腸壁中的NO 水平異常升高，胃腸道動(dòng)力水平會(huì)顯著衰弱，抑制其興奮性，導(dǎo)致便秘癥狀出現(xiàn)［14］。VIP 為堿基多肽類(lèi)物質(zhì)，構(gòu)成元素為28 個(gè)氨基酸殘基，在人體神經(jīng)系統(tǒng)及其胃腸道系統(tǒng)中廣泛分布，不僅會(huì)對(duì)人體神經(jīng)元分泌產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，而且還會(huì)對(duì)胃腸道中的平滑肌產(chǎn)生舒張作用，一旦VIP 表達(dá)升高，就會(huì)對(duì)腸道蠕動(dòng)進(jìn)行抑制，導(dǎo)致便秘出現(xiàn)［15］。

糞菌移植方案屬腸道微生態(tài)治療法，1989年首次被應(yīng)用于治療便秘，該方案強(qiáng)調(diào)提取健康人的腸道菌群后，以合理手段移植至便秘患者腸道中，以此形式糾正其腸道中的菌群紊亂問(wèn)題，并對(duì)患者腸道屏蔽功能、黏膜組織免疫功能產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用［16］。乳果糖為合成類(lèi)雙糖，除了表現(xiàn)出雙糖滲透活性外，還具有不吸收性特征，屬于益生元，能使患者腸道中的乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌數(shù)量增加，并降低腸桿菌、擬桿菌以及梭狀芽胞桿菌總數(shù)，從而改善患者便秘癥狀［17］。糞菌移植聯(lián)合乳果糖治療老年重度功能性便秘，兩種方案通過(guò)發(fā)揮協(xié)同作用，其中糞菌移植可改變患者腸道免疫系統(tǒng)以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，促使結(jié)腸動(dòng)力恢復(fù)，而乳果糖難以被水解，無(wú)法以單糖形式被吸收，當(dāng)患者服用后，藥物可直接作用于其結(jié)腸，在消化道菌叢促進(jìn)下發(fā)生轉(zhuǎn)化，以低分子量的有機(jī)酸形式呈現(xiàn)，可降低老年患者腸道中的pH 值，并使其滲透功能及時(shí)恢復(fù)，有助于改善患者腸道內(nèi)容量［18-19］。與此同時(shí)，糞菌移植聯(lián)合乳果糖治療可對(duì)腸道蠕動(dòng)產(chǎn)生刺激作用，在維持糞便濕潤(rùn)狀態(tài)的基礎(chǔ)上，緩解便秘程度，促使患者腸道生理功能恢復(fù)，加快肛門(mén)直腸的協(xié)調(diào)收縮速度，從而改善直腸順應(yīng)性、直腸最低敏感量及最大耐受量，促使老年重度功能性便秘患者BSFS 及KESS 評(píng)分改善。不僅如此，糞菌移植聯(lián)合乳果糖治療時(shí)，通過(guò)促使老年患者腸道菌群及時(shí)重建，使其排便規(guī)律恢復(fù)至健康狀況，在扶植有益菌加速生長(zhǎng)、加快腸道蠕動(dòng)速度的基礎(chǔ)上，使腸道菌群始終維持平衡狀態(tài)，并胃腸激素產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，改善老年重度功能性便秘分泌功能，促進(jìn)胃腸加速蠕動(dòng)，從而促進(jìn)SP 及MTL 釋放，并降低NO、VIP 水平，加快腸道內(nèi)容物迅速排出速度，從而達(dá)到治療效果［20-21］。

綜上所述，糞菌移植聯(lián)合乳果糖治療老年重度功能性便秘有助于改善癥狀評(píng)分、血清胃腸激素水平、肛門(mén)直腸動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，降低腸道中殘留標(biāo)記物數(shù)量。但糞菌移植方案在移植途徑、供體選擇對(duì)象、糞菌液體積、糞便重量等方面均無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，因此研究結(jié)果可能存在偏倚，加之患者納入病例數(shù)較少、隨訪(fǎng)時(shí)間短，也未展開(kāi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，因此在后續(xù)研究中，還需加強(qiáng)隨訪(fǎng)、增加研究病例數(shù)，并展開(kāi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以進(jìn)一步探討糞菌移植聯(lián)合乳果糖治療老年重度功能性便秘的臨床效果。