阿爾茨海默病早期精準(zhǔn)診斷現(xiàn)狀及展望

王培軍，亓慧慧，王湘彬

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，上海 200065)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床上早期主要表現(xiàn)為記憶障礙，隨著疾病的發(fā)展，進(jìn)而出現(xiàn)其他認(rèn)知域的功能障礙[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道到2050年，大約85人中就會(huì)有1人受到AD的影響[2]。AD患者因喪失生活自理能力，嚴(yán)重危害老年人身心健康，影響其生活質(zhì)量，給社會(huì)和家庭造成沉重負(fù)擔(dān)。目前AD尚無有效的防治措施，在AD的早期的階段對(duì)其干預(yù)可能會(huì)延緩疾病的發(fā)展[3]。因此，掌握AD的臨床特征，尋找到特異性的生物學(xué)標(biāo)志結(jié)合多模態(tài)影像學(xué)檢查，建立精準(zhǔn)的早期診斷技術(shù)，對(duì)改善患者生活質(zhì)量，減輕患者家庭負(fù)擔(dān)有重要意義。本文就AD的早期診斷進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)是介于正常老化與癡呆的一個(gè)過渡階段，通常被認(rèn)為是AD的臨床前期。神經(jīng)心理學(xué)的多個(gè)量表可用于檢測(cè)此階段的認(rèn)知功能功能損害及評(píng)定損害程度[4]。簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)是目前最流行，最常用的癡呆篩查量表，它的優(yōu)點(diǎn)是敏感度好、操作方便等，適用于大樣本調(diào)查，但其缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，其評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性容易到教育程度的影響。MMSE不適用于低學(xué)歷患者，教育程度高的人可能有假陰性，反之，也可能有假陽性[5]。與MMSE評(píng)定量表相比，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montreal cognitive assessment scale, MocA)對(duì)AD的診斷具有更高的靈敏度和特異度，該量表強(qiáng)化了各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)估方法，且其評(píng)定的認(rèn)知領(lǐng)域更為廣闊，可以用于篩查有輕度認(rèn)知功能下降主訴，但是MMSE得分在正常范圍內(nèi)的患者[6]。記憶及執(zhí)行功能篩查量表(memory and executive screening, MES)涵蓋記憶評(píng)估項(xiàng)目全面，具有鑒別MCI、AD和正常認(rèn)知群體的主要特點(diǎn)[7]，且耗時(shí)短，敏感度與特異性高，受教育程度影響少，易于被各種文化程度的受試者接受。

綜上所述，MMSE簡(jiǎn)單、操作方便，但受教育程度影響較大，不適于早期篩查。而MocA評(píng)定認(rèn)知范圍廣，受教育影響較小，可以用于AD的早期診斷。MES對(duì)輕中重度認(rèn)知功能損害患者均有較好的鑒別能力。綜合而言，針對(duì)檢測(cè)早期AD的神經(jīng)心理學(xué)量表較多。在實(shí)際臨床工作中，醫(yī)生應(yīng)該熟知不同量表功能之間的差異、選擇性地或結(jié)合性地使用不同量表，使得量表的應(yīng)用更為靈活與方便，更加精準(zhǔn)的診斷早期AD。

2 神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)檢查

近年來神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，為AD提供了無創(chuàng)性、非侵入性的體外探測(cè)腦結(jié)構(gòu)和功能變化的方法。功能和分子神經(jīng)成像技術(shù)： 功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography, PET)不僅可以提供大腦的解剖生理信息，而且還能檢測(cè)AD患者大腦內(nèi)代謝活性變化的區(qū)域和腦內(nèi)與AD相關(guān)的蛋白聚體。結(jié)構(gòu)神經(jīng)成像技術(shù)： 計(jì)算機(jī)斷層掃描(computerized tomography, CT)和磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)可以測(cè)量AD患者大腦皮層的厚度、體積等形態(tài)學(xué)變化。

2.1 結(jié)構(gòu)影像技術(shù)

MRI和CT基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel-based morphometry, VBM)能定量計(jì)算局部灰質(zhì)和白質(zhì)的體積變化，準(zhǔn)確性高、重復(fù)性好。研究表明在AD患者中，腦萎縮通常起始于內(nèi)側(cè)顳葉以及內(nèi)嗅皮質(zhì)，海馬和杏仁核等區(qū)域，隨著病情的發(fā)展傾向于擴(kuò)散至顳側(cè)新皮質(zhì)和相關(guān)區(qū)域[8]。其中，海馬在AD的臨床前期已經(jīng)發(fā)生萎縮，并且隨著疾病的進(jìn)展其體積不斷減小[9]。這表明腦形態(tài)學(xué)的測(cè)量可以作為AD進(jìn)展的一個(gè)潛在的影像生物學(xué)標(biāo)志。研究表明幾種生物標(biāo)記物結(jié)合起來能有效的預(yù)測(cè)從輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)向AD的轉(zhuǎn)變。將結(jié)構(gòu)磁共振(structural MRI, sMRI)的VBM分析技術(shù)和DTI技術(shù)分析的測(cè)量值(平均擴(kuò)散系數(shù)χ各向異性模式)以及腦脊液蛋白(tau/Aβ42比值)的檢測(cè)相結(jié)合能夠精確地鑒別出91%的遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic MCI, aMCI)[10]。aMCI是進(jìn)展為AD的高危因素[3-4]。綜上所述，海馬體積是診斷早期AD最穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物，也是AD的進(jìn)展的重要標(biāo)志物。

2.2 功能影像技術(shù)

2.2.1 磁共振成像 近年來，血氧水平依賴(blood oxygen level dependent, BOLD)的靜息態(tài)功能磁共振(resting-state fMRI, rs-fMRI)成像技術(shù)已經(jīng)逐漸發(fā)展為探索AD腦功能改變的新途徑之一。該成像技術(shù)最早由Ogawa等[11]提出，其成像基礎(chǔ)是： 神經(jīng)元興奮后局部增加的血流量大于耗氧量，因此與非激活區(qū)相比激活腦區(qū)的去氧血紅蛋白減少，去氧血紅蛋白為順磁性物質(zhì)具有縮短T2*的作用，激活區(qū)相對(duì)于非激活區(qū)呈現(xiàn)出T2*WI高信號(hào)，腦區(qū)的激活反應(yīng)了其增加的血流量和氧水平。rs-fMRI可以通過檢測(cè)腦內(nèi)自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)在空間上活動(dòng)一致性的，具有相似功能的腦區(qū)組成的腦功能網(wǎng)絡(luò)，比如注意、感覺、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)是在靜息態(tài)時(shí)保持高水平的活動(dòng)，任務(wù)態(tài)時(shí)活動(dòng)水平減低的一個(gè)網(wǎng)絡(luò)[12]。研究者發(fā)現(xiàn)，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的破壞與AD有著密切的關(guān)系，AD顯著破壞默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的一些腦區(qū)的活動(dòng)和一些腦區(qū)間的功能連接[13]。已有研究報(bào)道這些功能的破壞常在臨床癥狀發(fā)生之前，rs-fMRI技術(shù)可以敏感的檢測(cè)出早期AD及高危人群的腦功能異常[14]。也有研究表明隨著AD的進(jìn)展，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的破壞會(huì)更加的廣泛[15]。rs-fMRI可能在一定程度上能夠監(jiān)測(cè)疾病的發(fā)展。

磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy, MRS)技術(shù)，是可以無創(chuàng)傷性觀察人體臟器、組織代謝、生化改變以及化合物定量分析的影像學(xué)方法。在AD患者的早期,腦內(nèi)代謝物改變多發(fā)生于形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)改變之前[16]，1H MRS檢查可為AD早期診斷提供重要臨床依據(jù)。在AD中，其主要觀察的指標(biāo)包括： N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸復(fù)合物(Cr)、膽堿(Cho)、肌醇(Ins)。研究發(fā)現(xiàn)與正常組相比，MCI組和AD組患者海馬區(qū)NAA/Cr值明顯減低(normal controls, NC),同時(shí),在對(duì)于MCI與AD之間鑒別診斷價(jià)值的探討中發(fā)現(xiàn),左半球的Ins/Cr、NAA/Ins比值在兩組間有顯著差異。這些研究表明，1H MRS不僅可以在一定程度上明確AD的診斷并且能夠在MCI、AD患者的早期診斷及鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用。

2.2.2 正電子發(fā)射斷層顯像 正電子發(fā)射斷層顯像(positron-emission tomography, PET)是一種功能顯像技術(shù)。其主要是利用一些針對(duì)AD各病理環(huán)節(jié)不同靶點(diǎn)的顯像劑對(duì)AD進(jìn)行輔助診斷，其中糖代謝類顯像劑18F標(biāo)記的脫氧葡萄糖(18F-2-fluora-deoxy-D-glucose，18F-FDG)和Aβ顯像劑最為常用，且兩者對(duì)AD診斷和病情評(píng)估方面的作用已經(jīng)得到充分的論證，對(duì)臨床有現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義。FDG-PET可以顯示腦內(nèi)葡萄糖代謝改變的區(qū)域，研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)葡萄糖代謝減低的區(qū)域主要涉及顳頂區(qū)、顳葉內(nèi)側(cè)、后扣帶回、楔前葉皮質(zhì)，隨著病情進(jìn)展，受累腦區(qū)會(huì)越來越多[17]。所以18F-FDG PET可以用來評(píng)價(jià)AD的嚴(yán)重程度，也可以用來評(píng)價(jià)治療效果。另外與穩(wěn)定型的MCI相比，進(jìn)展型的MCI腦內(nèi)后扣帶回和頂葉的代謝活性減低更為明顯[18]。因此，18F-FDG PET對(duì)于預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化有一定的價(jià)值。Aβ顯像劑是針對(duì)腦內(nèi)淀粉樣蛋白顯像的示蹤劑，最具代表性的是PiB復(fù)合物(Pittsburgh compound B, PiB)，11C標(biāo)記的PiB能特異性地與β樣淀粉蛋白斑塊結(jié)合，在MCI階段就可以識(shí)別AD患者，并且在一定程度上能夠預(yù)測(cè)MCI進(jìn)展為AD[19]。AD患者Aβ沉積在病情較早的階段就達(dá)到一個(gè)飽和狀態(tài)，腦內(nèi)淀粉樣蛋白的沉積量與AD病情沒有平行關(guān)系[20]，即PiB PET不適合用來衡量病情的嚴(yán)重程度。FDG-PET雖然可以反應(yīng)病情的嚴(yán)重程度，但是有時(shí)候很難將AD與其他不典型的額顳葉癡呆或路易癡呆相鑒別。淀粉樣蛋白對(duì)額顳葉癡呆和路易癡呆影響相對(duì)較小，所以PiB PET在AD的鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用。綜上所述，18F-FDG PET和PiB PET在AD的早期診斷中可以相互補(bǔ)充，PiB PET在篩查AD高危人群，鑒別診斷中占優(yōu)勢(shì)，18F-FDG PET用來評(píng)估病情進(jìn)展情況和治療效果，因此兩者協(xié)作更加有利于AD的早期精準(zhǔn)的診斷。

3 生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)

近年來，研究者越來越關(guān)注AD的生物學(xué)標(biāo)記物，這些生物標(biāo)記物與AD的病理表現(xiàn)以及疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系，并在AD的早期診斷、預(yù)測(cè)從MCI向AD進(jìn)展以及治療效果的評(píng)價(jià)中發(fā)揮重要作用，主要包括腦脊液(cerebrospinaluid, CSF)、外周血液和尿液標(biāo)志物。其中腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物具有比較高的AD早期診斷的準(zhǔn)確性，如Aβ42、總tau蛋白(t-tau)和磷酸化tau蛋白(p-tau)。

3.1 淀粉樣β蛋白

AD的主要病理表現(xiàn)之一是細(xì)胞外的淀粉樣斑塊沉積。腦脊液生物標(biāo)記物檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，AD患者腦脊液中的Aβ42減少[21]。研究已經(jīng)證明AD患者的CSF中的Aβ42水平與腦內(nèi)的斑塊數(shù)量之間呈負(fù)相關(guān)[22]。淀粉樣斑塊的沉積被認(rèn)為是Aβ42減少的潛在的基礎(chǔ)。CSF中的總Aβ-42可以作為斑塊負(fù)荷和神經(jīng)變性預(yù)后的潛在的生物學(xué)標(biāo)志物，并且可以為臨床前期AD提供有用的線索。

3.2 t-tau

t-tau是細(xì)胞內(nèi)蛋白，用于維持神經(jīng)元內(nèi)微管的穩(wěn)定性。與正常老年人相比，AD患者腦脊液內(nèi)t-tau升高[23]。腦脊液內(nèi)t-tau是一種動(dòng)態(tài)的生物標(biāo)志物，可以反映大腦急性神經(jīng)元損傷和慢性神經(jīng)元退行性變的程度，增加的t-tau水平可以預(yù)測(cè)MCI向AD的轉(zhuǎn)化(特異度： 90%；敏感度： 83%)[24]，并且高水平的t-tau與加快的認(rèn)知功能下降以及高的AD死亡率相關(guān)[20]。

3.3 p-tau蛋白

p-tau蛋白是過度磷酸化的tau蛋白，在AD中，p-tau從微管上解離，隨后聚合成不溶的成對(duì)螺旋細(xì)絲(helical filaments, PHF)最終促進(jìn)了神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFT)的形成[25]。神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成和神經(jīng)元的退行性變是AD基本的病理特征。研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中p-tau不僅是軸突破壞和神經(jīng)元變性的標(biāo)志物，相對(duì)于t-tau蛋白，它與AD的病理過程以及NFT的形成的關(guān)系更為密切[26]。因此，p-tau是更具特異性的AD的生物學(xué)標(biāo)志物，并且在AD與其他退行性疾病的鑒別診斷中有重要的應(yīng)用價(jià)值。在MCI患者中，高濃度的腦脊液p-tau與認(rèn)知功能的下滑以及向AD的轉(zhuǎn)換相關(guān)[27]。研究表明p-tau蛋白是MCI向AD轉(zhuǎn)化的一個(gè)精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，且其可以鑒別AD和非AD[28]。

研究表明，CSF中p-tau和Aβ42的組合對(duì)早期AD的檢測(cè)具有更高的靈敏度和特異性度，p-tau和t-tau結(jié)合可以更好地反映疾病的進(jìn)展階段[29]，t-tau/Aβ比值是最穩(wěn)定的預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為AD的生物學(xué)標(biāo)志[30]。結(jié)合上述腦脊液指標(biāo)有助于AD的早期診斷，并且有助于預(yù)測(cè)從MCI向AD轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)。t-tau蛋白和淀粉樣蛋白雖然有助于AD的診斷，但是對(duì)于AD的鑒別診斷缺乏特異性。p-tau蛋白具有最強(qiáng)的預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為AD的能力，而且在AD的鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用。這3種CSF生物標(biāo)志物在AD的早期診斷、從MCI向AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)以及鑒別診斷中發(fā)揮著不完全相同的作用。三者的組合可能比任何一種CSF標(biāo)志物具有更高的AD早期診斷準(zhǔn)確性[23]。

上述檢測(cè)方法在AD的早期診斷，監(jiān)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化以及在鑒別AD與其他類型的退行性疾病中，有相互重疊的作用，但又各有側(cè)重，發(fā)揮著不同的診斷效應(yīng)。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試與影像技術(shù)相結(jié)合能大大提高早期AD的診斷率，結(jié)構(gòu)影像檢查技術(shù)結(jié)合功能影像檢查技術(shù)，使得形態(tài)學(xué)和功能學(xué)可以相互補(bǔ)充，但功能影像檢查技術(shù)可以在AD患者腦結(jié)構(gòu)發(fā)生改變之前檢測(cè)出功能的變化，具有重要的早期診斷AD的臨床價(jià)值。18F-FDG PET雖不適于AD的鑒別診斷，但是其與結(jié)構(gòu)影像可以反映AD疾病的進(jìn)展情況，用于AD的分期。在腦脊液的標(biāo)記物中，Aβ42的降低也見于其他退行性疾病，如路易癡呆等，不宜單獨(dú)做診斷標(biāo)記物，因此將Aβ42、t-tau蛋白與p-tau蛋白結(jié)合能夠很好地將AD與其他退行性疾病鑒別。研究表明將腦脊液三種生物學(xué)標(biāo)志物的測(cè)量聯(lián)合fMRI技術(shù)分析腦內(nèi)血流或結(jié)構(gòu)磁共振技術(shù)檢測(cè)內(nèi)側(cè)顳葉體積萎縮比單一的診斷方法有更高的MCI轉(zhuǎn)化為AD的預(yù)測(cè)效力。對(duì)AD中晚，目前尚無有效的治療方案，因此結(jié)合多種診斷技術(shù)進(jìn)行早期精準(zhǔn)的診斷和綜合性干預(yù)對(duì)于AD的預(yù)防與控制具有重要意義。