主動(dòng)脈覆膜支架系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與考慮因素的探討

劉威，史新立，程茂波，苗晶晶

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100081

0 引言

主動(dòng)脈疾病包括主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層等，是最兇險(xiǎn)的急危重癥心血管疾病，病死率極高。治療主動(dòng)脈疾病的方法包括下面幾個(gè)方面：藥物保守治療、外科手術(shù)以及腔內(nèi)隔絕術(shù)等。其中藥物保守治療，主要是控制血壓防止動(dòng)脈瘤增大及破裂。外科手術(shù)主要為切除動(dòng)脈瘤和血管移植（含人造血管）。由于外科手術(shù)創(chuàng)傷大，病死率高，而應(yīng)用主動(dòng)脈覆膜支架的腔內(nèi)隔絕術(shù)由于創(chuàng)傷小并縮短住院時(shí)間，臨床應(yīng)用日益增加，因此開(kāi)發(fā)主動(dòng)脈覆膜支架成為研發(fā)的熱點(diǎn)[1-2]。

由于使用主動(dòng)脈覆膜支架治療主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈夾層，存在一定比例的并發(fā)癥（包括致死性并發(fā)癥如腦卒中、主動(dòng)脈破裂等），因此對(duì)于主動(dòng)脈覆膜支架的臨床試驗(yàn)，既要考慮主動(dòng)脈疾病的性質(zhì)、部位，還需要考慮支架的形態(tài)、生物力學(xué)等因素，以進(jìn)行科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)[2]。下面對(duì)主動(dòng)脈覆膜支架系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要考慮的主要因素及臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，包括終點(diǎn)選擇、隨訪方式和隨訪時(shí)間、設(shè)計(jì)類型等逐一進(jìn)行論述。

1 主要考慮因素

1.1 主動(dòng)脈疾病的病變性質(zhì)

主動(dòng)脈疾病包括主動(dòng)脈夾層、主動(dòng)脈壁內(nèi)血腫、主動(dòng)脈穿透性潰瘍、主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈縮窄、主動(dòng)脈炎、主動(dòng)脈粥樣硬化性病變等。針對(duì)不同的疾病性質(zhì)，其腔內(nèi)治療所對(duì)應(yīng)的覆膜支架有所不同，例如有專門(mén)針對(duì)主動(dòng)脈縮窄的覆膜支架以減少擴(kuò)張狹窄的血管而帶來(lái)的撕裂和出血并發(fā)癥[3]。對(duì)應(yīng)主動(dòng)脈夾層由于手術(shù)難度大，累及血管多，可能需要多分支開(kāi)窗覆膜支架等[4-5]。對(duì)于主動(dòng)脈瘤而言，由于隨著時(shí)間的遷延，瘤體的生長(zhǎng)可能增加覆膜支架在原始著陸區(qū)的扭結(jié)風(fēng)險(xiǎn)或縮短風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 主動(dòng)脈疾病的部位及節(jié)段

主動(dòng)脈解剖上分為胸主動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈。其中胸主動(dòng)脈又分為升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓和降主動(dòng)脈。主動(dòng)脈弓發(fā)出所有的頭臂血管，正常情況下從右至左依次發(fā)出頭臂干（也稱無(wú)名動(dòng)脈）、左側(cè)頸總動(dòng)脈和左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈。由于主動(dòng)脈不同的節(jié)段，其解剖結(jié)構(gòu)、生物力學(xué)特征（如強(qiáng)度、張力、應(yīng)力等）等方面有一定的差異，因此對(duì)于主動(dòng)脈疾病累及的部位和長(zhǎng)度，決定了其選用的覆膜支架存在差異。

以主動(dòng)脈夾層為例，主動(dòng)脈夾層依據(jù)DeBakey分型分為I型；夾層累及范圍自升主動(dòng)脈到降主動(dòng)脈甚至到腹主動(dòng)脈。II型：夾層累及范圍僅限于升主動(dòng)脈。Ⅲ型：夾層累及降主動(dòng)脈，如向下未累及腹主動(dòng)脈者為ⅢA型；向下累及腹主動(dòng)脈者為ⅢB型。根據(jù)Stanford分型法分為升主動(dòng)脈受累（A型）和夾層僅累及左鎖骨下動(dòng)脈開(kāi)口以遠(yuǎn)的部位，為B型主動(dòng)脈夾層。由于主動(dòng)脈弓發(fā)出無(wú)名動(dòng)脈、左側(cè)頸總動(dòng)脈和左鎖骨下動(dòng)脈等分支，對(duì)于發(fā)生于弓部的夾層，需要使用多分支覆膜支架[5-6]。而對(duì)于發(fā)生于腹主動(dòng)脈的夾層，則不需要使用分支覆膜支架。

1.3 適用人群

不同年齡的人群所患主動(dòng)脈疾病存在一定差異。由于主動(dòng)脈覆膜支架植入作為一種血管內(nèi)動(dòng)脈疾病修復(fù)的新技術(shù)，對(duì)其安全性和有效性還需進(jìn)一步評(píng)估。對(duì)于兒童而言，主動(dòng)脈縮窄相對(duì)多見(jiàn)，有作者觀察主動(dòng)脈支架對(duì)兒童主動(dòng)脈縮窄的療效，其中1例營(yíng)養(yǎng)不良的兒童發(fā)生了髂動(dòng)脈內(nèi)膜撕脫，并間接導(dǎo)致患者死亡[3]。妊娠女性合并主動(dòng)脈夾層常危及產(chǎn)婦及胎兒的生命，有作者報(bào)道了10例妊娠合并主動(dòng)脈夾層患者治療情況，除了拒絕手術(shù)的1例患者臨床死亡，在5例使用主動(dòng)脈覆膜支架治療的患者中有1例因出現(xiàn)敗血癥導(dǎo)致產(chǎn)婦和胎兒死亡。另外4例患者中有2例出現(xiàn)胎兒死亡，1例胎兒重度窒息。提示合并妊娠的主動(dòng)脈夾層患者比起一般主動(dòng)脈夾層患者預(yù)后更差[7]。因此在評(píng)估覆膜支架進(jìn)行血管內(nèi)治療時(shí)需要考慮患者的實(shí)際情況，包括患者的年齡、預(yù)期壽命、營(yíng)養(yǎng)狀況以及其他合并疾病等因素。對(duì)不同類型的人群進(jìn)行亞組評(píng)估，有利于獲得更加真實(shí)的結(jié)果。

通常情況下納入臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象不包括兒童及妊娠婦女這些特殊人群。在開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，對(duì)入組患者的選擇應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估，建議建立由心胸科專家、心血管專家、血管外科專家、影像學(xué)專家等組成的多學(xué)科臨床小組，對(duì)以下因素進(jìn)行充分評(píng)估：患者年齡、預(yù)期壽命、動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈夾層的部位及長(zhǎng)度、有無(wú)合適的手術(shù)路徑，是否適合外科手術(shù)等。

1.4 覆膜支架的生物力學(xué)因素

在治療主動(dòng)脈夾層時(shí)，常常在主動(dòng)脈真腔內(nèi)植入自膨式覆膜支架封閉近端破口，從而重建主動(dòng)脈腔體，促進(jìn)假腔內(nèi)血栓形成，降低假腔內(nèi)壓力，避免破裂和缺血風(fēng)險(xiǎn)。但覆膜支架在植入使用過(guò)程中常遇到一些問(wèn)題，包括支架未能完全釋放或者是支架強(qiáng)行撐開(kāi)血管，撕裂劃傷血管壁；支架彎曲變形使覆膜褶皺無(wú)法完全貼附血管壁，或因過(guò)度褶皺產(chǎn)生裂縫而形成內(nèi)漏等不良反應(yīng)。因此在設(shè)計(jì)主動(dòng)脈支架包括選用材質(zhì)上選用具有超彈性形狀記憶性、抗疲勞性、抗腐蝕性和良好的生物相容的鎳鈦記憶合金作為金屬絲，而且需要充分考慮主動(dòng)脈病變的力學(xué)因素，有部分學(xué)者采用有限元模型來(lái)設(shè)計(jì)主動(dòng)脈覆膜支架[8]。

2 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.1 研究終點(diǎn)

近年雖然陸續(xù)有針對(duì)主動(dòng)脈覆膜支架的多中心前瞻性研究報(bào)道，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不多。由于大動(dòng)脈覆膜支架植入可導(dǎo)致中風(fēng)、支架支柱所致的主動(dòng)脈分離、穿孔、血管損傷、移植物破裂、內(nèi)漏、動(dòng)脈瘤繼續(xù)生長(zhǎng)或破裂等一系列情況，大動(dòng)脈覆膜支架長(zhǎng)期的安全性和有效性尚未明確，因此在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)候，主要終點(diǎn)應(yīng)同時(shí)考慮主要安全性終點(diǎn)和主要有效性終點(diǎn)。樣本量的設(shè)計(jì)要考慮同時(shí)滿足主要安全性終點(diǎn)和主要有效性終點(diǎn)[2]。

2.1.1 主要安全性終點(diǎn)

由于大部分器械相關(guān)的不良事件在術(shù)后30天發(fā)生，因此主要安全性終點(diǎn)建議至少要考慮術(shù)后30天內(nèi)的主要不良事件（Major Adverse Event,MAE）的發(fā)生情況。MAE包括失血過(guò)多需輸血、心臟停搏、心肌梗死、充血性心力衰竭、呼吸衰竭、腎衰、腸缺血、膿血癥、傷口并發(fā)癥、動(dòng)脈瘤破裂、移植物閉合、移植物血栓形成、移植物感染、假性動(dòng)脈瘤、移植物置換等事件。

選擇性腹主動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療后30天MAE發(fā)生率約0～39%。影響MAE發(fā)生的因素包括動(dòng)脈瘤直徑、女性、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、糖尿病、術(shù)前使用β受體阻斷劑、術(shù)前未使用他汀等因素[9]。

VERSCHEURE等[10]回顧性分析了多中心70例慢性主動(dòng)脈弓部夾層患者使用分支覆膜支架治療情況。住院期間腦卒中發(fā)生率為4%，死亡率為4%。其中17.1%患者需要早期再次手術(shù)干預(yù)，包括內(nèi)漏、心包積液以及血管并發(fā)癥。

WANG等[11]比較了急性B型主動(dòng)脈夾層和慢性B型主動(dòng)脈夾層的血管內(nèi)治療30天療效，其中急性?shī)A層30天死亡率（9.3%Vs5.2%）、脊髓缺血（4.4%Vs 2.1%）和致殘性腦卒中（2.5%Vs1.6%），均稍高于慢性?shī)A層患者，而術(shù)后逆行A型主動(dòng)脈夾層則以慢性?shī)A層患者稍多（1.1%Vs0.6%）。

SARI等[12]分析了140例破裂的降主動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療情況，其中45%患者存在30天內(nèi)主要并發(fā)癥，包括腦卒中（14.7%）、截癱（9.6%）、大出血（9.6%）。

支架折斷屬于比較少見(jiàn)的并發(fā)癥需要緊急取出，見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道[13]。

2.1.2 主要有效性終點(diǎn)

（1）針對(duì)主動(dòng)脈瘤的有效性終點(diǎn)

由于主動(dòng)脈瘤的自然病程是動(dòng)脈壁的中層受損，彈力纖維斷裂，代之以纖維疤痕組織，動(dòng)脈壁即失去彈性，不能耐受血流沖擊，動(dòng)脈在病變段逐漸膨大，形成動(dòng)脈瘤，且隨著時(shí)間的流逝，高速血流進(jìn)一步對(duì)瘤壁不斷沖擊，中層繼續(xù)變薄，導(dǎo)致瘤體繼續(xù)增大乃至破裂。而大動(dòng)脈覆膜支架的作用機(jī)制是將瘤體與血流隔離開(kāi)來(lái)，從而減少高速血流對(duì)瘤壁的不斷沖擊，從而降低瘤體不斷增大和破裂的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在評(píng)估大動(dòng)脈覆膜支架的有效性時(shí)一定要考慮動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)速度。而且大動(dòng)脈覆膜支架必須顯示出阻止動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)進(jìn)程的長(zhǎng)期有效性，建議至少考慮12個(gè)月內(nèi)動(dòng)脈瘤治療的成功率，其成功率應(yīng)該包括主動(dòng)脈覆膜支架的輸送和釋放成功、動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)速度、內(nèi)漏和支架移植物移位等方面的復(fù)合終點(diǎn)。

內(nèi)漏是胸主動(dòng)脈腔內(nèi)覆膜支架修復(fù)術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥[12]，I型內(nèi)漏可能引起逆行性A型夾層或夾層破裂，對(duì)患者的生命安全造成極大的威脅。目前，臨床上普遍認(rèn)可的一種內(nèi)漏分型標(biāo)準(zhǔn)是參考主動(dòng)脈瘤術(shù)后內(nèi)漏的分型標(biāo)準(zhǔn)：血液從支架附著位點(diǎn)進(jìn)入假腔屬于I型；血液從覆膜支架覆蓋區(qū)分支血管進(jìn)入假腔屬于II型；血液從覆膜支架破損處或連接處進(jìn)入假腔屬于III型；血液從覆膜支架織物網(wǎng)眼進(jìn)入假腔屬于IV型；血液來(lái)源不清者屬于V型。其中，I型內(nèi)漏的發(fā)生與主動(dòng)脈覆膜支架間重疊距離、支架移植材質(zhì)、主動(dòng)脈弓部形態(tài)以及“煙囪”支架等多種因素有關(guān)，“煙囪”支架置人血管后，主動(dòng)脈壁和主動(dòng)脈覆膜支架間可形成潛在縫隙，間接增加I型內(nèi)漏的發(fā)生率。SARI等[12]分析了140例破裂的降主動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療隨訪情況，在平均17個(gè)月的隨訪期有22.1%的患者出現(xiàn)內(nèi)漏。

（2）針對(duì)主動(dòng)脈夾層的有效性終點(diǎn)

主動(dòng)脈夾層和主動(dòng)脈瘤不同，主動(dòng)脈夾層由于假腔的存在，可能導(dǎo)致其外徑擴(kuò)大，真腔變小以及假腔內(nèi)血栓形成、甚至出現(xiàn)主動(dòng)脈破裂等[14]。針對(duì)主動(dòng)脈夾層的有效性終點(diǎn)也為12個(gè)月的復(fù)合終點(diǎn)，除了包括即刻技術(shù)成功率、內(nèi)漏、支架移位、主動(dòng)脈破裂等，還包括主動(dòng)脈重塑結(jié)果，如假腔內(nèi)血栓形成、真腔大小、假腔大小以及環(huán)主動(dòng)脈直徑的變化等。

VERSCHEURE等[10]回顧性分析了多中心70例慢性主動(dòng)脈弓部夾層患者使用分支覆膜支架治療情況。雖然技術(shù)成功率可以達(dá)到94.3%，但在隨訪期有29%的患者需要二次干預(yù)，包括9例患者需要內(nèi)漏矯正，10例患者需要延伸支架（Distal Extensions of the Graft），1例患者需要修復(fù)假體扭結(jié)。

HUANG等[15]前瞻性分析了DeBakey I型主動(dòng)脈夾層支架治療后主動(dòng)脈重塑情況，經(jīng)過(guò)為期1年的隨訪，使用裸金屬支架術(shù)后腹主動(dòng)脈假腔血栓發(fā)生率顯著高于非裸金屬支架治療后患者（54.0%Vs25.6%）。而且裸金屬支架可以有效擴(kuò)大真腔。作者通過(guò)擴(kuò)大真腔和假腔血栓率等參數(shù)評(píng)價(jià)血管內(nèi)治療后動(dòng)脈重塑效果[15]。

2.2 隨訪時(shí)間和隨訪方式

對(duì)于主動(dòng)脈瘤疾病，大動(dòng)脈覆膜支架必須保證能降低瘤體不斷擴(kuò)大和破裂的風(fēng)險(xiǎn)，而其主動(dòng)脈增長(zhǎng)速度可能比較緩慢，因此，必須進(jìn)行長(zhǎng)期的放射隨訪來(lái)評(píng)估大動(dòng)脈覆膜支架的有效性。因?yàn)槊看畏派鋻呙?，測(cè)量尺寸可能有幾毫米的誤差。因此，隨訪5年是允許精確評(píng)估覆膜支架治療對(duì)主動(dòng)脈瘤自然生長(zhǎng)的真實(shí)影響的最短時(shí)間。建議在30天、6個(gè)月、12個(gè)月以及其后連續(xù)5年每年一次進(jìn)行隨訪[2]。由于計(jì)算機(jī)計(jì)算的定量三維動(dòng)脈瘤體積測(cè)量結(jié)果可更精確，推薦進(jìn)行定期的定量三維動(dòng)脈瘤體積測(cè)量。

隨訪內(nèi)容：由于對(duì)大動(dòng)脈覆膜支架植入患者，其主動(dòng)脈瘤仍有生長(zhǎng)的可能[16]，且一旦生長(zhǎng)，其生長(zhǎng)有加速生長(zhǎng)的趨勢(shì)，導(dǎo)致動(dòng)脈瘤大小的日益擴(kuò)大，引發(fā)覆膜支架固定的近端和遠(yuǎn)端的“著陸區(qū)”潛在的漸進(jìn)性外向牽引。因此在3至5年的隨訪研究中必須包括仔細(xì)檢查是否有內(nèi)漏和支架移植物脫落或遷移的發(fā)生。此外，由于動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)不僅導(dǎo)致直徑增加，長(zhǎng)度也增加，從而導(dǎo)致覆膜支架在原始著陸區(qū)的扭結(jié)風(fēng)險(xiǎn)或縮短風(fēng)險(xiǎn)增加，因此還應(yīng)檢查是否有覆膜支架的扭結(jié)和縮短等情況。

對(duì)于主動(dòng)脈夾層，由于主動(dòng)脈夾層的有效性終點(diǎn)需要包括主動(dòng)脈重塑結(jié)果，因此隨訪內(nèi)容除了和主動(dòng)脈瘤一樣要求有內(nèi)漏、支架移位、動(dòng)脈外徑等，也需要隨訪重塑結(jié)果，如假腔大小以及有無(wú)假腔血栓、真腔大小，是否有逆行夾層等。也推薦進(jìn)行定期的定量三維動(dòng)脈瘤體積測(cè)量。

2.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

如條件許可，建議進(jìn)行有良好對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)。對(duì)照組建議采用已在中國(guó)上市，且國(guó)際公認(rèn)療效較好的同類器械。如無(wú)同類器械，也可以采用目前該疾病的外科治療金標(biāo)準(zhǔn)方法，由于該類疾病單純藥物治療預(yù)后差，不建議采用單純藥物治療組為對(duì)照組。如采用非同期的歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，應(yīng)考慮疾病診斷、治療等方面的認(rèn)識(shí)是否具有時(shí)間差異，并判斷是否有相同的研究終點(diǎn)、相同的協(xié)變量，數(shù)據(jù)是否具有可比性。如采用單臂試驗(yàn)，應(yīng)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，科學(xué)合理地設(shè)定性能目標(biāo)（Performance Goal，PG），推薦使用受試者薈萃分析數(shù)據(jù)和/或設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)精心設(shè)定PG。