子宮頸炎常見致病微生物的研究進展

陳延普 牛戰(zhàn)琴

山西醫(yī)科大學附屬大醫(yī)院(太原，030000)

子宮頸炎是婦科常見疾病，包括子宮頸陰道部炎癥及子宮頸管黏膜炎癥。當子宮頸發(fā)生炎癥時，子宮頸表面被覆稠厚的炎性分泌物，可阻礙精子的運動、改變精子的超微結構，甚至一些病原微生物吞噬精子，導致不孕、胚胎畸形、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等[1-4]。子宮頸炎癥未及時正確處理，炎癥上行性感染易導致子宮內(nèi)膜炎癥、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、盆腔腹膜炎等[1,5-6]。子宮頸炎致病微生物種類可為：細菌、病毒、支原體、衣原體等。其按來源可分為外源性致病微生物，主要為性傳播疾病病原體；內(nèi)源性致病微生物為原寄居于陰道內(nèi)的微生物群。此外仍有部分致病微生物至今尚未查明。本文對子宮頸炎常見致病微生物的研究進展進行綜述。

1 性傳播疾病病原體

2010年12月17日美國疾病預防和控制中心頒布的《性傳播疾病診療指南》[6]，在關于子宮頸炎的病因中提出：子宮頸炎的病原體通常為淋病奈瑟菌或沙眼衣原體，子宮頸炎也可伴有陰道毛滴蟲感染和生殖器皰疹感染。淋病奈瑟菌對子宮頸管柱狀上皮有極強親和力。人類是淋病奈瑟菌的唯一宿主[6]。沙眼衣原體屬于專性細胞內(nèi)寄生的原核細胞微生物[7]。沙眼衣原體可引起女性尿道炎、子宮頸炎、盆腔炎等[7]。淋病奈瑟菌和沙眼衣原體均可導致人類泌尿生殖系統(tǒng)急性化膿性炎癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計， 2012年在15～49歲女性中衣原體感染率為4.2%，淋病感染率為0.8%[8]，其中有10%～40%的淋病與沙眼衣原體共感染[9]。衣原體感染居第1位，淋病奈瑟菌感染居第2位[8-9]。2015年美國疾病預防控制中心修訂的指南推薦，對<25歲子宮頸炎患者應進行經(jīng)驗性阿奇霉素治療[10]。為此Lusk等[11]設計了關于子宮頸炎病因的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗性阿奇霉素治療對沙眼衣原體流行率高的人群有效，對非特異性子宮頸炎(特指排除淋病奈瑟菌、沙眼衣原體、生殖支原體、陰道毛滴蟲感染后的子宮頸炎患者)治療效果差。由此可見沙眼衣原體和淋病奈瑟菌只是子宮頸炎的一項致病因素，但并非所有子宮頸炎均如此。另外，陰道毛滴蟲可能是子宮頸炎的另一項致病因素。陰道毛滴蟲可吞噬降解乳酸桿菌、陰道上皮細胞、子宮頸上皮細胞[12-13]。Lusk等[14]另一項研究顯示子宮頸炎與陰道毛滴蟲顯著相關。對于年齡<25歲、多個性伴侶、性交過頻、性伴侶有性傳播疾病、社會地位低等性傳播疾病高危人群[1]，可能易發(fā)生性傳播病原體相關性子宮頸炎，應予以積極篩查和治療。

2 細菌性陰道病

子宮頸與陰道毗鄰，陰道內(nèi)寄居著龐大的微生物種群，正常狀態(tài)下這些微生物種群間相互依賴，彼此制約，共同維持著陰道微生態(tài)動態(tài)平衡。一旦陰道微生態(tài)失衡，陰道內(nèi)的微生物將會變成內(nèi)源性的條件致病微生物，侵襲子宮頸。子宮頸管粘膜上皮柱狀上皮較脆弱，極易受侵襲感染。正常陰道微生態(tài)狀態(tài)下，陰道內(nèi)微生物群以產(chǎn)生H2O2的乳酸桿菌為優(yōu)勢菌，陰道內(nèi)厭氧菌與需氧菌的比值為5:1～10：1[15]，二者處于動態(tài)平衡狀態(tài)。當細菌性陰道病時，陰道內(nèi)正常菌群失衡，乳酸桿菌減少，革蘭陰性桿菌過度生長(如加德納菌、動彎桿菌、普雷沃菌、紫單胞菌、類桿菌等)。子宮頸暴露在這種以厭氧菌占優(yōu)勢的陰道微環(huán)境中，可能易感染導致炎癥。細菌性陰道與子宮頸炎關系的研究可以追溯到30余年前，Paavonen等[16]認為細菌性陰道病與子宮頸炎正相關。隨后Peipert等[17]和Keshavarz等[18]認為細菌性陰道病是子宮頸炎重要的假定病因之一。Schwebke等[19]發(fā)現(xiàn)甲硝唑凝膠可改善子宮頸炎的治愈率，單變量分析表明細菌性陰道病與子宮頸炎之間存在關聯(lián)。Stephanie等[20]發(fā)現(xiàn)細菌性陰道病在粘液膿性子宮頸炎中發(fā)揮作用, 28%的粘液膿性子宮頸炎患者出現(xiàn)細菌性陰道病。Marrazzo等[21]發(fā)現(xiàn)在423名細菌性陰道病患者中有15%合并子宮頸炎，其中87%女性未檢出致病微生物；同時還發(fā)現(xiàn)不產(chǎn)生H2O2的乳酸桿菌可能促進子宮頸炎的發(fā)展。Ling等[22]的微生物學數(shù)據(jù)顯示子宮頸炎與乳酸桿菌物種的明顯減少顯著相關。Gorgos等[23]發(fā)現(xiàn)詹氏乳酸桿菌的存在與子宮頸炎呈負相關，詹氏乳酸桿菌定殖于子宮頸可以作為健康的標志。另外，Bautista等[24]采用密度采樣方法對美國女陸軍進行巢氏病例對照研究，發(fā)現(xiàn)細菌性陰道病可以增加衣原體和淋病奈瑟菌感染的風險。故細菌性陰道病可能是子宮頸炎的一項病因，陰道內(nèi)缺乏不產(chǎn)生H2O2的乳桿菌可促進子宮頸炎的發(fā)生。育齡期女性可能是厭氧菌相關性子宮頸炎的高發(fā)人群。

3 需氧菌

陰道內(nèi)需氧菌的種類有很多，當機體內(nèi)雌激素下降，陰道內(nèi)乳酸桿菌減少，需氧菌占優(yōu)勢時，子宮頸暴露在這種以需氧菌占優(yōu)勢的陰道微環(huán)境中，也可能誘發(fā)感染導致炎癥。張曉慧等[26]對黏液膿性宮頸炎(MPC)微生物感染進行前瞻性臨床研究，發(fā)現(xiàn)部分MPC與細菌感染有關。他們對200例MPC患者子宮頸表面的黏液進行細菌培養(yǎng)結果顯示：子宮頸外口細菌檢出率為64%，革蘭陽性菌占63%，革蘭氏陰性菌占37%，常見菌為大腸埃希菌占20%，其中廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)菌株占24%、表皮葡萄球菌(19%)、糞腸球菌(18%)、無乳鏈球菌(8%)、金黃色葡萄球菌(7%)，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌占82%。其他細菌占29%，包括溶血葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、少動鞘氨醇桿菌等。劉秀卿等[27]對1898例胎膜早破產(chǎn)婦子宮頸管分泌物需氧菌培養(yǎng)陽性率為26.7%。革蘭陽性菌占檢出菌的66.2%，革蘭陰性菌占33.8%。最常見的致病菌依次為大腸埃希氏菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。孫金艷[28]對258例臨產(chǎn)孕婦子宮頸分泌物培養(yǎng)鑒定，共分離156株病原菌，其中革蘭陰性菌占46.15%，前3位為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌；革蘭陽性菌占43.59%，前3位為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌。以上直接或間接證據(jù)提示，需氧菌感染可能與子宮頸炎發(fā)生相關。對于絕經(jīng)后、妊娠期、產(chǎn)后月經(jīng)未復潮、接受卵巢手術治療和接受假孕療法、假絕經(jīng)療法等婦女，體內(nèi)缺乏雌激素，陰道內(nèi)需氧菌占優(yōu)勢的微生態(tài)環(huán)境下，可能易發(fā)生需氧菌相關性子宮頸炎，應予以酌情補充雌激素，合理選擇抗生素治療。

4 支原體

支原體是一類無細胞壁、能在無生命培養(yǎng)基中生長繁殖的最小原核細胞型微生物[7]。感染人類的支原體有10余種，其中與泌尿生殖道感染有關的有人型支原體、解脲支原體、生殖支原體、穿透支原體。

4.1 解脲支原體

目前許多學者已證實解脲支原體為條件致病菌，可引起非淋菌性尿道炎(N GU)[29-30]。但解脲支原體對子宮頸炎的致病性方面眾說紛紜。有學者認為健康狀態(tài)下解脲支原體可在女性下生殖道無癥狀寄居，培養(yǎng)結果陽性不應治療；有學者認為解脲支原體可導致子宮頸炎，培養(yǎng)結果陽性需根據(jù)藥敏積極選擇抗生素治療。陳浩宇等[31]認為解脲支原體人類致病微生物，可定植于人體生殖道黏膜。Liu等[32]認為子宮頸中大量的解脲支原體可能與非特異性子宮頸炎病因有關。然而，Lusk等[14]對子宮頸炎病因的研究中未發(fā)現(xiàn)解脲支原體和子宮頸炎之間存在關聯(lián)性。解脲支原體可能是子宮頸炎的一個潛在致病微生物，致病情況有待進一步研究。目前對于解脲支原體診治專家共識推薦[33]：如果男女雙方均無泌尿生殖道感染相關癥狀，僅有解脲支原體檢出，不予治療；如果任何一方有尿道炎癥狀，結合解脲支原體檢出，應考慮性雙方共同治療；推薦雙方進行淋病奈瑟菌及衣原體檢查；男方無癥狀，女方有子宮頸炎癥狀，解脲支原體檢出，在排除衣原體和淋菌感染后，可考慮女方按照支原體感染治療，如有效男方繼續(xù)治療；男性精液質量異常，且有生育要求時，建議男女雙方同時治療1個療程。

4.2 人型支原體

人型支原體主要通過性接觸途徑傳播，在女性泌尿生殖道感染中可引起盆腔炎、慢性羊膜炎和產(chǎn)褥熱[7]，另外可導致細菌性陰道病。關于與子宮頸炎之間是否存在相關性，陳浩宇等[31]發(fā)現(xiàn)泌尿生殖道感染的女性中(排除淋病奈瑟菌)，有1.3%子宮頸管人型支原體培養(yǎng)陽性，有6.2%子宮頸管檢出人型支原體和解脲支原體混合感染。Rodrigues等[34]對224名接受公共衛(wèi)生服務的婦女子宮頸管樣本進行PCR分析，發(fā)現(xiàn)人型支原體定植率為21.9%，沙眼衣原體定植率為6.3%，淋病奈瑟菌定植率為4.0%。Leli等[35]對1761名婦女子宮頸定植的支原體采用多重RT-PCR技術進行檢測，發(fā)現(xiàn)人型支原體患病率為8.6%，人型支原體陽性有癥狀的患者數(shù)明顯高于陰性對照組。故人型支原體可能是子宮頸炎的一個重要致病微生物。對于人型支原體檢出陽性者，無論有無癥狀均需治療。

4.3 生殖支原體

生殖支原體越來越被認為是一種性傳播疾病[36]，但世界衛(wèi)生組織對可治愈的性傳播疾病的全球估計中，沒有生殖支原體數(shù)據(jù)[9]。生殖支原體可導致NGU[37]，對于生殖支原體與子宮頸炎之間因果關系，Gaydos等[38]發(fā)現(xiàn)生殖支原體陽性患者子宮頸炎的患病率為28.6%，通過多個邏輯回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，生殖支原體與子宮頸炎顯著相關。Lusk等[39]在關于生殖支原體、人型支原體、解脲支原體和微小脲原體與子宮頸炎的相關性研究中發(fā)現(xiàn)，生殖支原體是性傳播疾病的高危人群中唯一與子宮頸炎相關的病原體。Bjartling等[40]對5519名受試女性進行橫斷面病例對照研究，發(fā)現(xiàn)生殖支原體是子宮頸炎獨立且強烈的危險因素。Manhart[37]在《北美傳染病診所》雜志上提到歐美國家的15項研究中60%以上的研究表明，生殖支原體與子宮頸炎存顯著相關性。然而，生殖支原體核酸檢測難度大，培養(yǎng)耗時且困難，世界上只有少數(shù)實驗室可完成生殖支原體的檢測，故長期以來生殖支原體對子宮頸炎的致病性被人們所忽視。因生殖支原體的疾病譜、感染癥狀與沙眼衣原體十分相似，在臨床工作中治療沙眼衣原體的同時生殖支原體也得到了治療[41-42]。目前生殖支原體耐藥性增加備受科學家關注，特別是亞太地區(qū)，他們預測生殖支原體將會成為第一個無法治愈的性傳播疾病[41-43]。目前對于生殖支原體這種相對新發(fā)現(xiàn)的性傳播疾病，世界衛(wèi)生組織沒有明確的公共衛(wèi)生措施[44]。根據(jù)生殖道支原體感染診治專家共識[33]和文獻[41-42]推薦：單次口服1 g阿奇霉素可作為一線用藥，對90%生殖支原體感染治療效果良好。對于阿奇霉素或其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素無效的生殖道支原體感染者，可選擇二線治療方案，莫西沙星0.4g，每日1次，連服7～10d或鹽酸米諾環(huán)素50mg，每日2次，連服14d。

5 病毒

人乳頭瘤病毒(HPV)目前共發(fā)現(xiàn)100多個型別，其中有40個型別與生殖道感染有關?，F(xiàn)已證實子宮頸癌與高危型HPV密切相關，生殖道尖銳濕疣主要與HPV6和11型感染有關。子宮頸炎更容易感染HPV，還是HPV感染后更容易誘發(fā)子宮頸炎，還是哪些型別的HPV病毒感染更易引起子宮頸炎。劉偉等[45]在2013年采用巢式聚合酶鏈反應技術測定和DNA測序技術篩選子宮頸標本的HPV，發(fā)現(xiàn)HPV感染普遍發(fā)生在黏液膿性子宮頸炎(MPC)和宮頸癌(CC)患者中，高危型HPV占比很高。陳晨等[46]在2017年通過16S rRNA基因擴增子測序和培養(yǎng)檢查，發(fā)現(xiàn)正常情況下陰道下1/3乳酸桿菌占99.97%，陰道穹隆乳酸桿菌占99.99%，子宮頸管乳酸桿菌占97.56%，子宮腔及雙側輸卵管乳桿菌不再占優(yōu)勢。這一顛覆性發(fā)現(xiàn)提示：子宮頸乃至上生殖道存在微生物群落。張展等[47]按照RDP數(shù)據(jù)庫進行6個水平的物種分類分析得出：正常子宮頸菌群的多樣性高于陰道菌群。正常陰道分泌物在門水平主要有厚壁菌門、防線菌門、擬桿菌門、梭菌門、變形菌門及軟壁菌門。正常陰道菌群以厚壁菌門為主，高危型HPV感染者擬桿菌門增多，HPV16/18感染及子宮頸癌者厚壁菌門減少，梭菌門增加。正常子宮頸菌群與陰道菌群相比變形菌門明顯增加，HPV感染后子宮頸變形菌門大幅增加。正常陰道菌群在屬水平以乳桿菌屬為主，高危型HPV感染者乳桿菌減少，加德納菌屬、阿托波菌屬、普雷沃菌屬、巨球菌屬增多，HPV16/18感染及子宮頸癌者梭菌門-纖毛菌屬明顯增多。高危型HPV感染后子宮頸的菌群多樣性明顯高于陰道菌群；HVP16/18感染者及子宮頸癌者子宮頸中的梭菌門-纖毛菌屬明顯增加，衣原體感染明顯增加。另外，一項對坦桑尼亞鄉(xiāng)村患者的研究發(fā)現(xiàn)，陰道毛滴蟲陽性女性感染HPV16的可能性是陰道毛滴蟲陰性女性的6.5倍[48]。陰道毛滴蟲使HPV易于感染子宮頸基底細胞[48]。目前僅從HPV感染后生殖道菌群變化的角度進行了揭示，子宮頸炎與HPV具體關系研究仍在繼續(xù)?？茖W家們預計通過更大規(guī)模、更長時間的前瞻性研究，來準確分析子宮頸菌群對高危型HPV感染的潛在影響；設計高質量的前瞻性研究分析HPV持續(xù)感染人群的生殖道菌群情況；展望未來應用菌群預測、預防甚至治療下生殖道感染性疾病將會成為可能。

子宮頸炎是一個多因素混合感染性疾病。該病因復雜，致病微生物種類繁多。在臨床診療過程中，需要根據(jù)不同人群特征，不同年齡段特點、不同卵巢周期、不同子宮頸分泌物性狀，不同的致病微生物種類，合理選擇治療方案，反對“一刀切”的治療方案。對無自覺癥狀子宮頸炎患者，需根據(jù)可能的致病因素，逐一考慮，加以積極治療。