心力衰竭標(biāo)志物的進(jìn)展

陳燚 張鍵(通訊作者) 秧茂盛

416000吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，常德市第一人民醫(yī)院1

415000常德市第一人民醫(yī)院老年病科2

416000吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院3

心力衰竭是臨床上各種心血管疾病進(jìn)展到終末期的一種表現(xiàn)。目前已有多種生物標(biāo)志物與心力衰竭息息相關(guān)，如腦鈉肽(BNP)、N端前腦鈉肽(NT-proBNP)、超敏C-反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白等[1]。近年來又發(fā)現(xiàn)了一系列新的生物標(biāo)志物，為臨床上心衰的診斷、預(yù)后提供了重要的參考價(jià)值?，F(xiàn)就新發(fā)現(xiàn)的心力衰竭生物學(xué)標(biāo)志物的相關(guān)進(jìn)展做如下綜述。

可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(ST2)

ST2是白介素-1受體家族的成員，當(dāng)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞受到牽張刺激時(shí)，可被誘導(dǎo)表達(dá)，具有抗心肌肥厚和纖維化的影響。它是心肌細(xì)胞肥大和纖維化的標(biāo)志，且不受年齡、腎功能損害和體重指數(shù)的影響，被認(rèn)為在心力衰竭中有很高的應(yīng)用價(jià)值[2]。PRIDE試驗(yàn)是第1個(gè)大規(guī)模臨床研究評價(jià)急性心力衰竭患者sST2濃度的試驗(yàn)，該試驗(yàn)結(jié)果表明，急性心力衰竭患者中sST2水平高于非急性心力衰竭患者，且心衰癥狀的嚴(yán)重程度與sST2濃度有關(guān)[3]。在慢性心衰患者中，升高的sST2水平同樣與嚴(yán)重的心衰病情及不良預(yù)后密切相關(guān)。國內(nèi)張榮成等[4]隨訪1 244例心力衰竭住院患者1年，經(jīng)多因素Cox回歸模型分析顯示：可溶性ST2水平與死亡率明顯相關(guān)，每增加1個(gè)單位，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.87倍。一項(xiàng)大型多中心針對慢性心衰門診患者的臨床研究結(jié)果顯示，經(jīng)中位數(shù)2.8年的隨訪，sST2明顯升高的患者死亡率風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；而如果sST2水平下降，患者因心衰及心血管疾病再入院的風(fēng)險(xiǎn)降低，與sST2低水平有一定的相關(guān)性[5]。sST2對于慢性心衰患者的危險(xiǎn)分層，其參考價(jià)值不遜于NT-proBNP，且能提供獨(dú)立的額外價(jià)值[6]：sST2能評估心衰合并腎功能不全的患者的遠(yuǎn)期全因死亡率，這是因?yàn)槠浠€水平不受腎功能影響。然而，值得注意的是，雖然sST2不像BNP與NT-proBNP受年齡、體重指數(shù)、貧血或藥物的影響，但會(huì)在哮喘、肺纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、創(chuàng)傷、惡性腫瘤等疾病中異常升高，故在合并上述疾病時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床特征及其他生物學(xué)指標(biāo)加以鑒別[7]。

半乳糖凝集素3(Galectin-3)

近年來發(fā)現(xiàn)了一種新型炎癥和纖維化生物標(biāo)志物，即Gal-3。既往已有外國學(xué)者研究了Gal-3在心力衰竭中的作用，發(fā)現(xiàn)Gal-3對心力衰竭患者的危險(xiǎn)分層、早期診斷、預(yù)后評估和治療策略價(jià)值很大[8，9]：它能參與介導(dǎo)心肌纖維化和炎癥，通過促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖及膠原沉積導(dǎo)致心室重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致心室功能障礙。De Boer等[10]發(fā)現(xiàn)：血漿Gal-3水平是心衰患者全因死亡和心衰再住院復(fù)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因素。國內(nèi)的研究也證實(shí)：在慢性心衰患者血清中Gal-3明顯升高，高水平的Gal-3可能提示慢性心力衰竭患者的不良預(yù)后[11]。針對心力衰竭的大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，衰竭的心肌組織中Gal-3的合成增加，如果心包內(nèi)給予Gal-3灌注也將導(dǎo)致心肌纖維化與心力衰竭的發(fā)生。研究結(jié)果顯示：Galectin-3水平每升高3 mg/L，危險(xiǎn)比率上升1.14%。Galectin-3作為炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)，可以在心臟重構(gòu)和心功能衰竭的病理發(fā)展中起著重要的作用[12]，近年來已成為歐美國家臨床診斷和評估心力衰竭近期預(yù)后的新的生物標(biāo)志物。2014年中國心力衰竭診斷和治療指南也將Galectin-3作為診斷和心力衰竭的預(yù)后指標(biāo)(ⅡB，B類)。這種新型生物標(biāo)志物正在臨床上逐步應(yīng)用。

血清胱抑素C(Cys-C)

Cys-C是一種堿性非糖基化分泌蛋白，它能自由通過腎小球，且僅經(jīng)過腎小球?yàn)V過后完全代謝，不受種族、性別、年齡、藥物或食物等因素影響，是一個(gè)理想的反映腎功能的內(nèi)源性生物標(biāo)志物。而腎功能不全是心功能不全的常見合并癥，腎功能不全的嚴(yán)重程度與心力衰竭患者的病死率密切相關(guān)[13]，在美國每年有100多萬患者因心功能不全而住院，心力衰竭患者無論有無腎臟病病史，均易發(fā)生腎臟功能不全。因此及早發(fā)現(xiàn)和治療與心衰有關(guān)的腎損害與改善心臟功能同樣重要。然而，目前常用的血清肌酐作為評估腎功能的情況在心力衰竭患者中可能是不可靠的，因?yàn)樾牧λソ呋颊咝妮敵隽肯陆?，常常伴有腎血流灌注不足、肌肉質(zhì)量下降和惡病質(zhì)，這可能影響血清肌酐的測定。因此Cys-C對心血管疾病，特別是對心力衰竭患者有重要的預(yù)測價(jià)值。Smith等[14]的一項(xiàng)Meta分析表明：大多數(shù)心力衰竭患者有一定程度的腎功能不全，與正常腎功能患者比較，其心臟死亡的相對危險(xiǎn)度增加50%。此外，近1/3的心衰患者有中度至重度腎功能不全，5年后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，死亡率＞50%。有研究證實(shí)[15]：Cys-C水平＞1.3 ms/L可以作為預(yù)測冠心病患者12個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心力衰竭或者死亡的一項(xiàng)強(qiáng)有力的參考指標(biāo)。該研究揭示了高濃度Cys-C可作為老年心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ECS)已推薦將Cys-C作為評價(jià)心衰心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)期預(yù)后的指標(biāo)之一。

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)

NGAL屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族，由激活的中性粒細(xì)胞分泌。有研究發(fā)現(xiàn)在心衰的發(fā)病過程中，NGAL可能參與其中：其參與左室重構(gòu)和炎性反應(yīng)，從而引起心衰進(jìn)展；在急慢性心衰患者的循環(huán)血液中NAGL水平明顯升高，并與不良預(yù)后密切相關(guān)[16]。一項(xiàng)應(yīng)用NGAL及腦鈉肽預(yù)測心力衰竭患者預(yù)后的研究表明，納入患者186例，發(fā)生終點(diǎn)事件(全因死亡率、30 d再住院率)的患者20例，其NGAL水平明顯高于未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者(134 ng/mL VS 84 ng/mL，P＜0.01)，研究顯示在心力衰竭患者發(fā)生不良事件中，NGAL是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測因子，比單獨(dú)應(yīng)用腦鈉肽預(yù)測價(jià)值更好[17]。Siasos等研究證實(shí)：相比于健康志愿者，心力衰竭患者有明顯更高的NGAL水平，且升高程度與B型鈉尿肽呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)。這一結(jié)果提示，在心力衰竭診斷方面NGAL有重要價(jià)值，其甚至有可能成為心力衰竭患者心功能評估的指標(biāo)。此外，研究發(fā)現(xiàn)，NGAL表達(dá)水平在存在胰島素抵抗的DM患者中升高，提示NGAL可能與胰島素抵抗導(dǎo)致代謝紊亂以促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生有關(guān)[18]。上述結(jié)果表明：在心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化的過程中NGAL起著重要的作用，有望成為新的心臟損傷標(biāo)記物。然而，NGAL除了在心衰心肌和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中表達(dá)上調(diào)，還在其他多種細(xì)胞和組織中表達(dá)，特異性不強(qiáng)，因此在臨床應(yīng)用時(shí)可聯(lián)合多個(gè)標(biāo)志物進(jìn)行綜合評價(jià)。

甲狀旁腺激素(PTH)

PTH由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌，主要參與機(jī)體的鈣平衡。有研究顯示，PTH與心血管系統(tǒng)的PTH受體結(jié)合后可引起一系列的病理生理變化：心率加快、心室增大、心肌收縮力降低，干擾心肌細(xì)胞能量代謝，隨著病情的進(jìn)一步發(fā)展，最終導(dǎo)致慢性心力衰竭[19]。國外有研究顯示：低T3綜合征對心肌梗死和心力衰竭病程有重要影響[20]。有研究結(jié)果表明[21]：PTH高于正常值上限3倍的患者有心肌損害加重的趨勢，會(huì)加重心肌肥厚、血管鈣化、心肌纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化等，從而導(dǎo)致心臟舒張和收縮功能減退，最終導(dǎo)致心衰的出現(xiàn)。有研究者發(fā)現(xiàn)原發(fā)性甲旁亢患者的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為心臟舒張功能障礙[22]，并與PTH水平呈負(fù)相關(guān)，而在甲狀旁腺切除后2年的患者心臟舒張功能得到顯著改善。一項(xiàng)前瞻性臨床研究還發(fā)現(xiàn)，PTH水平與心衰患者的全因及心血管疾病病死率相關(guān)，隨著患者血清PTH水平的升高，心力衰竭的嚴(yán)重程度逐漸加重。這種相關(guān)性獨(dú)立于其他已知的風(fēng)險(xiǎn)因素，如年齡、腎小球?yàn)V過率、左室射血分?jǐn)?shù)等[23]。綜上所述，心衰患者中PTH水平明顯增高，且與心衰的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，PTH可以作為心衰新的標(biāo)記物。

近年來越來越多的心衰標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用到臨床工作中。但也應(yīng)看到，心衰生物標(biāo)志物還遠(yuǎn)未達(dá)到我們所希望的“完美”：很多標(biāo)志物受到心衰外的其他因素影響，其檢測方法和正常范圍尚未統(tǒng)一，仍需更多的臨床試驗(yàn)來確定。多個(gè)標(biāo)志物的聯(lián)合測定，能更有助于提高心力衰竭的診斷與危險(xiǎn)分層，是未來發(fā)展的一個(gè)重要方向。