鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛在難治性疼痛治療中的應(yīng)用

劉楹子 楊曉秋

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，重慶400016）

鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛(intrathecal analgesia)是指將鎮(zhèn)痛藥物注入蛛網(wǎng)膜下腔，經(jīng)腦脊液循環(huán)直接作用于脊髓、腦產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的技術(shù)，具有起效快、鎮(zhèn)痛效果確切、藥物用量小、藥物不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[1]，臨床上在難治性癌痛及非癌痛治療中的應(yīng)用日益廣泛。鞘內(nèi)藥物的選擇、聯(lián)合用藥以及鎮(zhèn)痛模式的設(shè)置是鎮(zhèn)痛成功的關(guān)鍵，藥物耐受性亦是難點(diǎn)，皆為目前研究的重點(diǎn)。本文主要就鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛在難治性疼痛治療中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，為臨床合理應(yīng)用此項(xiàng)技術(shù)提供參考。

一、鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛概況

1.鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛歷史

1885年Leonard首次在鞘內(nèi)應(yīng)用局麻藥鎮(zhèn)痛，1971年Goldstein發(fā)現(xiàn)阿片受體，1976年Lamotte確認(rèn)阿片受體位于脊髓，同年Yaksh研究證實(shí)嗎啡可產(chǎn)生脊髓介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用，1979年Wang, JK采取嗎啡鞘內(nèi)單次注射治療晚期癌痛取得良好效果[2]。此后，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛在臨床應(yīng)用日益廣泛。

2.鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛優(yōu)勢(shì)

鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物可直接到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能夠快速、有效、穩(wěn)定地發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，與口服、肌內(nèi)注射和靜脈鎮(zhèn)痛相比，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛所需藥物劑量更小，藥物不良反應(yīng)更少、程度更輕[1]。同時(shí)，通過(guò)鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)持續(xù)鞘內(nèi)給藥，能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期有效的疼痛控制。此外，采用病人自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia, PCA)方式鞘內(nèi)給藥，病人全程參與鎮(zhèn)痛過(guò)程，更精確調(diào)節(jié)鞘內(nèi)給藥劑量、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化鎮(zhèn)痛治療，也更符合“精準(zhǔn)醫(yī)療”原則。

3.鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛適應(yīng)證與禁忌證：

（1）適應(yīng)證：①癌性疼痛[3]：病人口服阿片類藥物有效但劑量極大或不能耐受藥物副作用，或病人不能口服鎮(zhèn)痛藥物，預(yù)期壽命大于6個(gè)月。②難治性非癌性疼痛[3～5]，如無(wú)手術(shù)適應(yīng)證的軸性頸和腰背痛、腰背部術(shù)后疼痛綜合征(failed back surgery syndrome, FBSS)、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome, CRPS)、幻肢痛或殘肢痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)、周圍缺血性疼痛、脊髓損傷，以及其他如慢性難治性心絞痛、肌強(qiáng)直和痙攣等：傳統(tǒng)治療方法疼痛控制不佳（中重度疼痛）、不適合進(jìn)一步保守治療或其它手術(shù)或介入治療，心理學(xué)評(píng)估可耐受。

（2）禁忌證：藥物依賴或成癮，心理狀態(tài)不穩(wěn)定，藥物輸注系統(tǒng)植入禁忌證如腦及椎管內(nèi)占位病變、嚴(yán)重全身或局部感染、膿毒血癥、凝血功能障礙等[5]。

二、鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛常用藥物

因藥物理化性質(zhì)與神經(jīng)毒性等原因，能用于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的藥物種類較少。嗎啡和齊考諾肽是美國(guó)食品藥物管理局(food and drug administration, FDA)批準(zhǔn)用于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的藥物[4]，而氫嗎啡酮、可樂(lè)定等藥物雖無(wú)FDA批準(zhǔn)，但因有較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)、有多國(guó)指南及多學(xué)科疼痛專家共識(shí)會(huì)議(polyanalgesic consensus conference, PACC)推薦于鞘內(nèi)使用[4]。2012年，PACC根據(jù)神經(jīng)痛與傷害性疼痛作了鞘內(nèi)藥物分級(jí)推薦[4]，包括阿片類藥物、局麻藥、α2受體激動(dòng)劑、鈣通道阻滯劑、γ-氨基丁酸激動(dòng)劑等。2016年P(guān)ACC將其整合后以癌性疼痛與非癌性疼痛、局灶性疼痛與彌漫性疼痛的分類又作藥物分級(jí)推薦（見(jiàn)表1～4）。2016年藥物推薦較2012版在一線、二線上無(wú)太大變化，三線、四線藥物因2016年新的分類方式而部分作出調(diào)整，且2016年增補(bǔ)部分五線、六線藥物。

表1 2016年P(guān)ACC癌性彌漫性神經(jīng)痛或傷害性疼痛藥物推薦[3]

表2 2016年P(guān)ACC癌性局灶性神經(jīng)痛或傷害性疼痛藥物推薦[3]

表3 2016年P(guān)ACC非癌性彌漫性神經(jīng)痛或傷害性疼痛藥物推薦[3]

表4 2016年P(guān)ACC非癌性局灶性神經(jīng)痛或傷害性疼痛藥物推薦[3]

1.阿片類藥物

嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、氫嗎啡酮是治療難治性疼痛鞘內(nèi)最常使用的阿片類藥物，因其化學(xué)性質(zhì)不一，藥理學(xué)特點(diǎn)各異，鎮(zhèn)痛效果也有較大差別。

（1）嗎啡：?jiǎn)岱仁俏ㄒ槐籉DA批準(zhǔn)用于鞘內(nèi)的阿片類藥物，也被PACC列為鞘內(nèi)一線藥物[3]。嗎啡為親水性，隨腦脊液循環(huán)鞘內(nèi)作用范圍廣泛，但起效慢，作用時(shí)間長(zhǎng)。嗎啡是鞘內(nèi)藥物鎮(zhèn)痛的金標(biāo)準(zhǔn)，鞘內(nèi)輸注1 mg嗎啡相當(dāng)于硬膜外給藥10 mg、靜脈注射100 mg或口服300 mg，據(jù)此可將病人口服或靜脈嗎啡劑量換算為鞘內(nèi)給藥劑量[1]。即便曾口服或靜脈使用大量阿片類藥物療效欠佳的病人，部分病人脊髓阿片受體對(duì)阿片類藥物未完全脫敏，鞘內(nèi)使用嗎啡亦可有良好的鎮(zhèn)痛效果[6]。嗎啡常見(jiàn)不良反應(yīng)包括呼吸抑制、輕度鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢及尿潴留等。呼吸抑制最為嚴(yán)重，主要發(fā)生在剛開(kāi)始使用和停藥后再使用時(shí)[7]。故在鞘內(nèi)使用嗎啡時(shí)應(yīng)根據(jù)PACC推薦劑量使用[3]。由于鞘內(nèi)用藥劑量遠(yuǎn)小于全身藥量，不良反應(yīng)較全身給藥明顯降低。

（2）芬太尼與舒芬太尼：芬太尼與舒芬太尼均屬親脂性藥物，進(jìn)入脊髓時(shí)，同時(shí)與白質(zhì)內(nèi)非特異性位點(diǎn)和后角內(nèi)特異性受體結(jié)合，起效快，但因其作用時(shí)間短、范圍局限，故對(duì)于癌痛治療僅作為三線以上用藥。但在非癌性局灶性疼痛中被列為一線用藥[3]，其常見(jiàn)的不良反應(yīng)同嗎啡。

（3）氫嗎啡酮：一種半合成的阿片類受體激動(dòng)劑，嗎啡衍生物，親水性弱于嗎啡，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5～10 倍，通過(guò)激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ阿片受體起鎮(zhèn)痛作用，也作用于部分δ受體，但是不作用于κ、σ、ε受體[8]。鞘內(nèi)注射后隨腦脊液流動(dòng)作用范圍較廣泛，常用于對(duì)嗎啡耐受或不良反應(yīng)較嚴(yán)重的病人，在癌痛與非癌性彌漫性疼痛中被列為一線用藥[3]。其常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如便秘、惡心、嘔吐、頭痛、皮膚瘙癢等[8]。

此外，痛覺(jué)過(guò)敏是鞘內(nèi)長(zhǎng)期使用阿片類藥物不常見(jiàn)但后果嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[7]，降低阿片類藥物劑量或與非阿片類藥物聯(lián)合用藥可改善該癥狀。

2.局麻藥

局麻藥在腦脊液中擴(kuò)散直接作用于脊髓，通過(guò)結(jié)合電壓門控性Na+通道，阻止動(dòng)作電位產(chǎn)生和神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但能用于鞘內(nèi)的局麻藥物種類較少。

（1）布比卡因：屬酰胺類局麻藥，具有親水性，作用范圍較廣，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，相比其它局麻藥有較長(zhǎng)的感覺(jué)阻滯和更少的運(yùn)動(dòng)阻滯[9]，是鞘內(nèi)最常用的局麻藥。2016年P(guān)ACC仍在癌痛或非癌痛中將其列為一線的輔助用藥，多與阿片類藥物聯(lián)合運(yùn)用，也是目前鞘內(nèi)使用最多的局麻藥[3]。

（2）羅哌卡因：同屬酰胺類局麻藥，在阻滯起效時(shí)間、阻滯效果和鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間方面接近布比卡因，但沒(méi)有獲得FDA批準(zhǔn)的鞘內(nèi)給藥標(biāo)簽，而中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(china food and drug administration, CFDA)批準(zhǔn)了羅哌卡因用于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛。

（3）丁卡因：獲得了FDA和CFDA在鞘內(nèi)使用的許可，但因其易產(chǎn)生毒性反應(yīng)，故2012與2016版PACC均未推薦該藥用于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛。

局麻藥常見(jiàn)不良反應(yīng)包括感覺(jué)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、低血壓、尿潴留等，通常與藥物濃度和用藥的脊髓節(jié)段相關(guān)[9]，在滴定時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)病人并及時(shí)做出藥量調(diào)整。但由于安全性和有效性的信息不足，長(zhǎng)期連續(xù)鞘內(nèi)給局麻藥和使用其他局部麻醉劑的經(jīng)驗(yàn)有限，故局麻藥在鞘內(nèi)的應(yīng)用還需更長(zhǎng)期深入的研究。

3.α2受體激動(dòng)劑

可樂(lè)定是α2受體激動(dòng)劑中主要能用于鞘內(nèi)的藥物[4]，通過(guò)與脊髓背角α2受體結(jié)合，調(diào)節(jié)有害感覺(jué)傳遞產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，2016 PACC推薦為傷害性疼痛和神經(jīng)痛的輔助用藥[7]。可樂(lè)定鞘內(nèi)使用優(yōu)勢(shì)是無(wú)呼吸抑制、尿潴留、胃腸道反應(yīng)、瘙癢和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)阻滯[7]，常見(jiàn)副作用包括低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、鎮(zhèn)靜及口干等[10]，2016年P(guān)ACC指出，可樂(lè)定在滴定和持續(xù)泵注時(shí)應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)病人血壓及心率[11]。目前還沒(méi)有可樂(lè)定鞘內(nèi)給藥的安全性和耐受性的高等級(jí)證據(jù)，故臨床使用中仍須謹(jǐn)慎。

4.鈣通道阻滯劑

齊考諾肽是N -型鈣通道的脊神經(jīng)節(jié)高度選擇性的阻滯劑，也是唯一可用于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的該類藥物，其需直接經(jīng)腦脊液給藥才會(huì)有療效。FDA批準(zhǔn)其為治療慢性疼痛鞘內(nèi)藥物，且只能鞘內(nèi)使用。2016年P(guān)ACC提出齊考諾肽有很強(qiáng)的臨床證據(jù)證實(shí)其有效性，并推薦為部分難治性疼痛病人的一線藥物[3]。其優(yōu)點(diǎn)在于可突然停藥而無(wú)撤藥癥狀。不良反應(yīng)通常與應(yīng)用較高的初始劑量、用量迅速升級(jí)或兩方面同時(shí)存在，包括嚴(yán)重的頭暈、惡心、記憶力減退、眼球震顫、精神錯(cuò)亂、步態(tài)失調(diào)、便秘、尿潴留等[12]，當(dāng)發(fā)生明顯不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)將劑量減半[7]。

Staats等[13]對(duì)鞘內(nèi)注射齊考諾肽在難治性癌痛和艾滋病疼痛進(jìn)行一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)，研究組有超過(guò)25種類型癌癥，結(jié)果表明齊考諾肽組與安慰劑組相比可獲得兩倍以上的疼痛緩解，不良反應(yīng)有認(rèn)知與精神障礙。且齊考諾肽能加重精神疾病的精神癥狀，不推薦齊考諾肽用于既往有精神錯(cuò)亂病史的病人[14]。

5.γ-氨基丁酸激動(dòng)劑

巴氯芬是此類藥物的代表，系γ-氨基丁酸B受體激動(dòng)劑，通過(guò)增加鉀電導(dǎo)引起的二級(jí)神經(jīng)元超極化，抑制鈣離子通過(guò)電壓門控鈣通道產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[12]。FDA批準(zhǔn)其用于鞘內(nèi)泵注，主要用于治療痙攣性疾患，在疼痛合并痙攣時(shí)可作為輔助劑，并在臨床研究中已獲得不同程度的進(jìn)展[3]。但該類藥物在治療癌癥疼痛的作用有限，目前沒(méi)有足夠的研究數(shù)據(jù)證明其有效性。巴氯芬鞘內(nèi)使用的副作用包括無(wú)力、肌張力低下、鎮(zhèn)靜、便秘、勃起障礙、括約肌控制障礙，呼吸抑制等[12]，且巴氯芬有很強(qiáng)的撤藥反應(yīng)，應(yīng)逐漸減量至停用[3]。

6.藥物的劑量及濃度

2016年P(guān)ACC建議鞘內(nèi)藥物的起始劑量、測(cè)試劑量和每日最大劑量以及藥盒最高濃度較2012版有部分更新[3]，氫嗎啡酮起始劑量、嗎啡測(cè)試劑量均下調(diào)，并明確給出了芬太尼、舒芬太尼每日最大劑量（見(jiàn)表5）。

表5 2016年P(guān)ACC鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的藥物劑量和濃度[3]

三、鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛技術(shù)實(shí)施要點(diǎn)

不同鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛裝置、鎮(zhèn)痛藥物的選擇與滴定及PCA鎮(zhèn)痛模式均可影響鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛療效。鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛可采取鞘內(nèi)單次藥物注射與鞘內(nèi)藥物連續(xù)輸注給藥，鞘內(nèi)單次藥物常用于測(cè)試病人鞘內(nèi)使用藥物的療效。鞘內(nèi)連續(xù)鎮(zhèn)痛則是通過(guò)鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)(implanted drug delivery system, IDDS)持續(xù)給藥實(shí)現(xiàn)。

1.鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物滴定

2016年P(guān)ACC提出病人初次接受滴定藥物應(yīng)為FDA批準(zhǔn)鞘內(nèi)使用的藥物，首先從單一藥物滴定，若需行混合制劑滴定，應(yīng)遵循2016年P(guān)ACC推薦劑量[11]。應(yīng)從小劑量開(kāi)始逐漸滴定至有效鎮(zhèn)痛劑量，同時(shí)全面評(píng)估療效、耐受性、安全性。藥物滴定方式包括口服、靜脈PCA、硬膜外與鞘內(nèi)的單次或連續(xù)給藥。然而部分專家[4]認(rèn)為，硬膜外與鞘內(nèi)的單次或連續(xù)給藥對(duì)于某些病人是不恰當(dāng)?shù)?，如預(yù)計(jì)生存期較短的病人、免疫功能低下的病人等。目前臨床常用方式多為口服或靜脈給藥滴定，再換算為鞘內(nèi)用藥劑量。通常當(dāng)病人的疼痛緩解程度≥50%，且沒(méi)有難以耐受的不良反應(yīng)時(shí)，即視為滴定獲得滿意效果。

2.鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛裝置選擇

常用的IDDS裝置分為兩種[15]，全植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)和半植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)。全植入式系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)包括病人感染風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低、舒適度高、植入后管理便捷，但因其局部創(chuàng)傷相對(duì)較大，藥物儲(chǔ)存量較小，聯(lián)合用藥受限，費(fèi)用較高，故更適用于預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月的難治性疼痛病人。半植入式系統(tǒng)創(chuàng)傷較小、藥物儲(chǔ)存量大、費(fèi)用較全植入式低，但因其感染風(fēng)險(xiǎn)較高，植入后管理難度較大，病人便捷度稍差，故更適宜于預(yù)計(jì)生存期較短的癌痛病人和難治性非癌痛的短期治療。

3.穿刺間隙與鞘內(nèi)導(dǎo)管尖端位置的確定

脊椎穿刺間隙及鞘內(nèi)導(dǎo)管頂端最佳位置的相關(guān)研究數(shù)據(jù)有限，2016年P(guān)ACC建議應(yīng)根據(jù)病人疼痛部位或引起疼痛的病變部位決定[3]。通常從低位穿刺點(diǎn)（L2-3以下）穿刺后植管，將鞘內(nèi)導(dǎo)管頂端放置到相應(yīng)的位置（見(jiàn)表6）。但在特殊情況下（如頸肩胸背部疼痛），可根據(jù)脊髓節(jié)段對(duì)應(yīng)的椎骨來(lái)選擇穿刺點(diǎn)。

表6 疼痛部位與鞘內(nèi)導(dǎo)管頂端位置關(guān)系

4.鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛給藥模式

Pope 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，臨床上鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛PCA常用給藥模式為背景劑量與單次追加劑量的聯(lián)合應(yīng)用，但提出如果僅使用單次追加劑量，可減少藥物使用總量、降低肉芽腫發(fā)生率以及因病人逐漸耐藥所致藥物劑量增加的概率。我們通過(guò)檢索多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)后，發(fā)現(xiàn)目前關(guān)于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛PCA模式選擇的臨床研究較匱乏，此可為今后研究方向。

5.鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)與預(yù)防

與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)有皮膚瘙癢、惡心嘔吐、尿潴留、便秘、呼吸抑制等。Krakovsky的研究表明[17]，絕大多數(shù)病人的主要并發(fā)癥是藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。Carvalho的研究也證實(shí)[18]，藥物相關(guān)不良反應(yīng)的程度與藥物劑量大小有關(guān)，如逐漸增大嗎啡劑量在鎮(zhèn)痛效果上沒(méi)有明顯提升，但藥物不良反應(yīng)發(fā)生率卻增高。因此，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物的合理運(yùn)用與新藥研發(fā)是提高安全性、有效性并降低鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)與并發(fā)癥的關(guān)鍵之一。

2012年P(guān)ACC已提出嗎啡相關(guān)導(dǎo)管尖端肉芽腫相應(yīng)解決方案[2]，2016年P(guān)ACC又指出除嗎啡外，氫嗎啡酮、布比卡因、舒芬太尼、巴氯芬、曲馬多在輸注時(shí)均可能導(dǎo)致肉芽腫[7]，而齊考諾肽與肉芽腫沒(méi)有關(guān)聯(lián)[7]。肉芽腫可能因高濃度的藥物長(zhǎng)時(shí)間滯留在導(dǎo)管尖端區(qū)域未隨腦脊液流動(dòng)所致[7]。

與穿刺置管及IDDS相關(guān)的并發(fā)癥有椎管內(nèi)出血、血腫、感染、神經(jīng)損傷、導(dǎo)管堵塞、儀器故障等。嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、按照鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛技術(shù)規(guī)范實(shí)施操作、遵循無(wú)菌原則、病人鎮(zhèn)痛全過(guò)程規(guī)范化操作與管理均能降低穿刺置管及IDDS并發(fā)癥的發(fā)生。

四、鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用

1.難治性癌性疼痛

癌痛是臨床上最常見(jiàn)、最痛苦的疼痛綜合征之一。在WHO“三階梯鎮(zhèn)痛”方案及原則指導(dǎo)下，大多數(shù)癌癥病人疼痛情況有所改善，但仍有15%的癌癥病人為難治性癌痛。尤其在疾病晚期，常規(guī)鎮(zhèn)痛治療手段療效不佳并出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)，急需更多的疼痛管理模式更快更好地控制疼痛。采用IDDS鎮(zhèn)痛是晚期癌痛病人又一種治療選擇，同時(shí)也在臨床應(yīng)用中取得較好的療效。

Mastenbroek等[19]對(duì)9名患有嚴(yán)重難治性癌痛、對(duì)常規(guī)疼痛治療效果不佳或不能耐受副作用的病人采用鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛進(jìn)行回顧性研究，觀察病人鞘內(nèi)使用嗎啡、布比卡因和可樂(lè)定的療效和副作用，記錄鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛治療啟動(dòng)前、啟動(dòng)時(shí)、出院時(shí)、在門診治療時(shí)及死亡前病人的疼痛評(píng)分與副作用。結(jié)果顯示，與治療前相比，治療剛啟動(dòng)時(shí)、出院時(shí)、在門診治療時(shí)病人疼痛數(shù)字評(píng)分法(numerical rating scale,NRS)評(píng)分平均降低66%，在死亡前幾天，50%的病人仍無(wú)明顯疼痛。鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛期間無(wú)重度低血壓、呼吸抑制和神經(jīng)功能障礙等嚴(yán)重不良事件，3例病人出現(xiàn)輕度低血壓，調(diào)整可樂(lè)定劑量后逐漸改善，3例病人出現(xiàn)下肢無(wú)力，經(jīng)調(diào)整布比卡因劑量后，2例癥狀消失、1例下肢無(wú)力被證實(shí)因腫瘤壓迫脊髓所致。故作者認(rèn)為鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛對(duì)晚期癌癥難治性癌痛病人安全、有效。

Zheng等[20]對(duì)53例頑固性癌痛或出現(xiàn)了不可耐受鎮(zhèn)痛藥物相關(guān)不良反應(yīng)的病人進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究，病人均接受IDDS治療，給予嗎啡與羅哌卡因混合溶液鎮(zhèn)痛。評(píng)估病人在入院期、滴定期、隨訪時(shí)間至死亡的NRS評(píng)分、綜合毒性評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、全身使用阿片類藥物劑量（基礎(chǔ)劑量和爆發(fā)痛時(shí)追加劑量），鞘內(nèi)嗎啡使用劑量（基礎(chǔ)劑量和爆發(fā)痛時(shí)自控追加劑量），并記錄并發(fā)癥，評(píng)價(jià)鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛療效與安全性。在治療開(kāi)始和所有后續(xù)隨訪中，病人NRS評(píng)分和綜合毒性評(píng)分均顯著降低，生活質(zhì)量評(píng)分在治療后明顯改善，在隨訪期全身使用阿片類藥物基礎(chǔ)劑量和追加劑量均顯著下降。在整個(gè)研究期間，鞘內(nèi)嗎啡劑量有輕度的增加，無(wú)感染、設(shè)備相關(guān)及導(dǎo)管相關(guān)的并發(fā)癥。

Kiehel?等[21]對(duì) 2004年 12月至 2009年 12月五年內(nèi)在赫爾辛基大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行鞘內(nèi)或硬膜外鎮(zhèn)痛的所有難治性癌痛病人作回顧性研究(n= 60)。44例病人采用鞘內(nèi)注射(intrathecal, IT)，16例病人采用硬膜外注射(epidural, EP)。IT組和EP組分別有70%和50%的病人獲得良好鎮(zhèn)痛效果，有83%的病人經(jīng)鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛治療后，全身性阿片類藥物可停用或明顯減少用量。

黃明等[22]自2013年11月至2015年2月觀察了9例采用IDDS持續(xù)鞘內(nèi)嗎啡治療、VAS評(píng)分≥7分的難治性癌痛病人的鎮(zhèn)痛療效、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)、鎮(zhèn)痛藥物服用劑量及不良反應(yīng)情況，隨訪5月～13個(gè)月。治療后1天、14 天，1月 、3月病人VAS評(píng)分分別為3.11±1.12分、2.05±1.62分、1.88±0.97分、1.92±1.03分，較治療前（8.14±1.47分）明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05) ；治療后各觀察時(shí)間點(diǎn)疼痛緩解總有效率分別為88.9%、88.9%、100%、100%。隨訪期間均未發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥及嗎啡不良反應(yīng)。

此外，控制癌痛病人的爆發(fā)性疼痛(break through pain, BTP)也是提高癌癥病人生存質(zhì)量的關(guān)鍵之一。Brogan等[23]完成了98例難治性癌性疼痛病人的問(wèn)卷調(diào)查，58例病人被納入使用鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的研究組，問(wèn)卷包括安德森癥狀評(píng)估量表和鞘內(nèi)泵植入術(shù)前后BTP的情況。結(jié)果顯示鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛病人最高NRS疼痛評(píng)分從鎮(zhèn)痛前的8.32 (SD, 1.73)下降到4.98(SD, 2.92,P＜ 0.001)，疼痛評(píng)分大于7分的病人占比從84.2%下降到35.2% (P＜ 0.001)。病人平均每日嗎啡劑量從805.3 mg降到128.2 mg，65.5%病人停止使用非鞘內(nèi)阿片類藥物。95%病人在鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前存在明顯的BTP，使用鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后減少至75% (P＜ 0.013)。且Brogan等人發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)藥物治療對(duì)BTP的鎮(zhèn)痛起效速度是傳統(tǒng)給藥途徑的3倍。

2.慢性非癌性疼痛

鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛在難治性非癌性疼痛病人中的應(yīng)用也越來(lái)越多，與傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛模式相比，有著良好的鎮(zhèn)痛效果和更少的藥物不良反應(yīng)。Raphael等[24]評(píng)估使用IDDS鞘內(nèi)注射嗎啡在慢性非癌性疼痛病人中的療效，證明了該療法在治療慢性非癌痛病人的有效性與安全性。

（1）腰背部及下肢疼痛

Duarte等[25]對(duì)20例IDDS植入治療非癌性疼痛病人進(jìn)行了平均13.5年的隨訪研究，大多數(shù)病人(85%)疼痛部位是腰背部，大部分(60%)為腰背部術(shù)后疼痛綜合征(failed back surgery syndrome,FBSS)，其他疼痛部位還包括腹部、下肢。40%病人為傷害性疼痛，其余60%為傷害性與神經(jīng)病理性混合性疼痛。鞘內(nèi)用藥主要為阿片類藥物，部分病人聯(lián)合使用小劑量局麻藥。對(duì)病人的疼痛強(qiáng)度、疼痛緩解情況、生活質(zhì)量等進(jìn)行評(píng)估。在鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后，病人疼痛強(qiáng)度明顯下降，生活質(zhì)量明顯改善，在平均4年和平均13.5年之間的評(píng)估沒(méi)有統(tǒng)計(jì)上的顯著變化。本研究認(rèn)為IDDS在慢性非癌性疼痛的治療中以及在成為慢性非癌性疼痛病人終身疼痛管理方案中都具有極大潛力。

（2）帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)

朱彤等[26]選擇40例PHN病人。隨機(jī)雙盲分為兩組：A組（口服嗎啡20 mg/d，n= 20），B 組（鞘內(nèi)嗎啡組，n= 20）。記錄治療前和治療后1天、3天、7天、15天、30天及90天時(shí)病人VAS評(píng)分，觀察兩組住院期間日最大嗎啡量及第90天的嗎啡量，記錄常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及處理。結(jié)果表明，與口服嗎啡組相比，鞘內(nèi)嗎啡組病人治療后在觀察時(shí)間內(nèi)VAS評(píng)分明顯降低(P＜ 0.001)，發(fā)生嗜睡及便秘明顯減少(P＜ 0.05)，尿潴留者明顯增加(P＜ 0.05)。本研究認(rèn)為，疼痛劇烈、口服鎮(zhèn)痛藥物效果不佳或不能耐受藥物不良反應(yīng)的PHN病人，可酌情選IDDS輸注嗎啡治療，盡快控制病人疼痛，改善生活質(zhì)量。

（3）復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome, CRPS)

Bahl等[27]報(bào)道了一例診斷CRPS表現(xiàn)有周期性局灶性肌張力障礙的15歲女性病人，經(jīng)過(guò)3年局部及全身藥物及物理治療后未能取得滿意的效果，仍因左足肌張力障礙導(dǎo)致左足痙攣和疼痛。病人接受了IDDS植入并持續(xù)輸注巴氯芬，治療后肌張力障礙得到解決，疼痛明顯緩解，可參加體育和舞蹈活動(dòng)。

（4）角膜神經(jīng)性疼痛

Sayegh等[28]報(bào)道了一例32歲女性病人，在準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)后出現(xiàn)頑固性雙側(cè)干眼癥和角膜神經(jīng)痛，給予眼部和全身藥物鎮(zhèn)痛治療均未取得明顯效果，植入三叉神經(jīng)節(jié)電極電刺激后疼痛完全緩解，但停用電刺激疼痛復(fù)發(fā)。故在病人寰樞椎水平植入鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)持續(xù)輸注小劑量芬太尼和布比卡因，病人疼痛控制良好，緩解超過(guò)1年。

五、總結(jié)與展望

多種疼痛性疾病可導(dǎo)致病人長(zhǎng)期、劇烈、難治性疼痛，包括晚期癌痛及某些非癌痛（如PHN、FBSS等），鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛治療明顯緩解病人疼痛、促進(jìn)身體機(jī)能恢復(fù)、提高生存質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。但鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛技術(shù)仍有許多需要進(jìn)一步深入研究與改進(jìn)之處，如尋找可安全有效應(yīng)用于鞘內(nèi)的新型鎮(zhèn)痛藥物，不同藥物間合理配伍以提高鎮(zhèn)痛效果減輕藥物不良反應(yīng)，遠(yuǎn)程聯(lián)網(wǎng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并調(diào)控病人的鎮(zhèn)痛方案以實(shí)現(xiàn)更好的個(gè)體化鎮(zhèn)痛等等。相信隨著研究的進(jìn)展，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛技術(shù)在臨床的應(yīng)用，有望得到拓展。