基因編輯：如何扮演上帝之手

邱仁宗

事件回放：2018年11月26日，南方科技大學(xué)副教授賀建奎宣布一對(duì)名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒于11月在中國(guó)健康誕生，由于這對(duì)雙胞胎的一個(gè)基因經(jīng)過(guò)修改，她們出生后即能天然抵抗艾滋病病毒HIV。這一消息迅速激起軒然大波，震動(dòng)了中國(guó)和世界。

基因組編輯（也稱基因編輯）是能夠改變有機(jī)體DNA的一組技術(shù)。這一組技術(shù)能夠使科學(xué)家在基因組特定部位增加、移動(dòng)或改變遺傳物質(zhì)。其中CRISPR-Cas9是迄今為止最為有效、低廉和容易的方法

用通俗的話來(lái)說(shuō)，CRISPR-Cas9是一把分子剪刀。如果我們把基因組當(dāng)作一本充滿數(shù)百萬(wàn)字的遺傳密碼，那么CRISPR-Cas9就可看作是用來(lái)插入或刪除字（基因）甚至改變單個(gè)字的有效工具。

科技含量如此高的基因工具，為何會(huì)將事件中的當(dāng)事人推到了倫理和法律的風(fēng)頭浪尖呢？我們還得從基因編輯技術(shù)的應(yīng)用說(shuō)起。

基因編輯技術(shù)的應(yīng)用激動(dòng)人心

基因編輯技術(shù)的可能應(yīng)用范圍。基因編輯技術(shù)自2002年以來(lái)廣泛應(yīng)用于人、細(xì)菌、斑馬魚(yú)、線蟲(chóng)、植物、熱帶爪蟾、酵母、果蠅、猴、兔、豬、大鼠和小鼠。最近的激動(dòng)人心的發(fā)展是使用dCas9版的CRISPR/Cas9于轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的靶蛋白結(jié)構(gòu)域、表觀基因修飾以及特定基因組位點(diǎn)的顯微可視化。還可利用此技術(shù)更好地建立動(dòng)物模型，以了解疾病病因發(fā)病機(jī)制，增進(jìn)基本知識(shí)，開(kāi)發(fā)新藥物。

目前，基因編輯技術(shù)應(yīng)用涉及以下5個(gè)方面。

治療：如果研究開(kāi)發(fā)以及臨床轉(zhuǎn)化的策略合適，進(jìn)展順利，有可能通過(guò)修飾體細(xì)胞，治療個(gè)體自身遺傳?。ɡ绲刂泻Ｘ氀⒅委熀皖A(yù)防個(gè)體自身基因引起的疾?。ɡ鏐RCA基因發(fā)生突變引起乳腺癌和卵巢癌）、治療和預(yù)防個(gè)體自身感染艾滋病病毒（將插入細(xì)胞核內(nèi)的DNA艾滋病病毒刪除）。

預(yù)防：如果方法合適和進(jìn)展順利，有可能通過(guò)生殖系（卵、精子、合子、胚胎）基因修飾使后代不得該家族的遺傳病或其他與基因有關(guān)的疾病，預(yù)防各種烈性傳染病、預(yù)防癌癥、心血管疾病、預(yù)防藥物依賴等。

增強(qiáng)：增強(qiáng)是人獲得超越人類(lèi)具有的性狀和能力。因此增強(qiáng)不是一般意義上的而改進(jìn)。例如人類(lèi)奔跑速度極限是每小時(shí)44公里，而非洲獵豹是每小時(shí)100公里，最快的駿馬可達(dá)88公里，連家貓也可以達(dá)到48公里。在44公里的極限內(nèi)我們可以通過(guò)訓(xùn)練提高一下我們的速度，這是“改進(jìn)”，不是“增強(qiáng)”;如果我們用某種特殊辦法使我們的奔跑速度提高到每小時(shí)50公里，那就是“增強(qiáng)”了，因?yàn)檫@超過(guò)了人類(lèi)的極限。

增強(qiáng)可有兩種目的：其一為醫(yī)學(xué)目的，例如人本來(lái)不能抵御逆轉(zhuǎn)錄病毒（艾滋?。?，通過(guò)基因修飾使人獲得預(yù)防艾滋病病毒感染的能力，再比方說(shuō)，人類(lèi)壽命原則上至多到150歲，可將長(zhǎng)壽動(dòng)物基因添加在人類(lèi)基因組內(nèi)，可以活到超過(guò)150歲。其二為非醫(yī)學(xué)目的，例如使人具備貓的夜視能力;或改變皮膚、頭發(fā)、瞳孔顏色;拔高身高;加快奔跑速度等。也許今后的父母可以根據(jù)他們的愿望和愛(ài)好，利用基因編輯技術(shù)，剔除一些引起他們不喜歡的性狀的基因，插入一些從其他機(jī)體取來(lái)或合成的可產(chǎn)生他們喜歡的性狀的基因，來(lái)設(shè)計(jì)制造孩子。

用于異種移植：例如敲掉豬體內(nèi)在人體引起免疫反應(yīng)的基因;刪除豬體內(nèi)若干逆轉(zhuǎn)錄病毒等，這樣將豬器官移植至人體內(nèi)不致引起免疫反應(yīng)和跨物種感染。

基因編輯技術(shù)在非人生物體的應(yīng)用?；蚓庉嫾夹g(shù)幾乎可以用于任何生物體。今后也許人們可以利用基因編輯技術(shù)培養(yǎng)出不會(huì)叮咬人的蚊子，不長(zhǎng)象牙的大象，不長(zhǎng)角的犀牛，能制造蛋白質(zhì)、藥物、疫苗或燃油的細(xì)菌，以及復(fù)活那些已經(jīng)絕滅的動(dòng)植物。

基因組編輯嬰兒事件中當(dāng)事人錯(cuò)在哪里？

首先，當(dāng)事人所做的是為了增強(qiáng)目的而對(duì)生殖系（胚胎）基因組進(jìn)行編輯。在目前基因組編輯技術(shù)的應(yīng)用范圍中，增強(qiáng)最缺乏倫理上的可辯護(hù)性。如果我們根據(jù)將基因組編輯這項(xiàng)技術(shù)用于什么對(duì)象以及為了什么目的，可以列出如下一個(gè)矩陣：

隨著數(shù)字的增加，基因編輯這種干預(yù)產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)和受益的不確定性、未知因素和復(fù)雜性也隨之增加。

目前利用體細(xì)胞的基因組編輯來(lái)治療病人的遺傳病，已經(jīng)證明是安全和有效的，因此在倫理學(xué)上的可辯護(hù)性和可接受性為1。在體細(xì)胞基因編輯的安全性和有效性上已經(jīng)建立了一套有效的監(jiān)管制度，基因編輯的上述缺點(diǎn)得到糾正，優(yōu)點(diǎn)得到進(jìn)一步發(fā)揮。動(dòng)物研究證明對(duì)生殖系基因編輯是安全和有效的，而且公眾也表示同意（因?yàn)樯诚祷蚓庉嬕淖內(nèi)祟?lèi)的基因池），那么為了預(yù)防就那些生殖系基因組編輯在倫理學(xué)上也可得到辯護(hù)性和接受性，因此數(shù)字為2。目前如果將基因編輯用于增強(qiáng)，產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)和受益的不確定性、未知因素和復(fù)雜性太多，無(wú)法保證干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)-受益比會(huì)有利于未來(lái)的孩子和后代，因此目前不考慮將基因編輯用于增強(qiáng)，不管是醫(yī)學(xué)目的的增強(qiáng)，還是非醫(yī)學(xué)目的的增強(qiáng)。

其次，涉嫌違規(guī)。事件中的行為違反了國(guó)家原衛(wèi)生部若干規(guī)定條款。如2003年衛(wèi)生部《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)規(guī)范》三、技術(shù)實(shí)施人員行為準(zhǔn)則規(guī)定：“8.禁止對(duì)配子、合子、胚胎實(shí)施基因操作?！薄?0.禁止人類(lèi)與異種配子的雜交;禁止異種配子、合子和胚胎行女性體內(nèi)移植;禁止人類(lèi)配子、合子和胚胎行異種體內(nèi)移植?！钡?。

再次，科學(xué)上不嚴(yán)謹(jǐn)。即使像當(dāng)事人所說(shuō)，感染艾滋病病毒靠的是CCR5基因，可是兩個(gè)孩子中有一個(gè)CCR5并沒(méi)有完全敲除，那么她仍有可能干擾艾滋病病毒。當(dāng)事人只查看了基因組的80%，如果沒(méi)有檢查的20%內(nèi)基因有編輯引起的突變，那對(duì)孩子們的健康危害將是很大的。許多科學(xué)家指出，CCR5不僅可能在細(xì)胞表面產(chǎn)生蛋白引導(dǎo)艾滋病病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)感染DNA，也有積極的免疫功能。將這兩個(gè)孩子的這個(gè)基因敲掉了，就有可能使她們比其他孩子更容易感染其他傳染病，例如流感?？茖W(xué)上的疏漏說(shuō)明這種行為對(duì)孩子不負(fù)責(zé)任。

此外，基因編輯嬰兒事件還存在以下問(wèn)題。

科學(xué)上的不必要和無(wú)效性。預(yù)防艾滋病有許多簡(jiǎn)便、實(shí)用、有效的辦法，用基因組編輯是“大炮打麻雀”。有些艾滋病病毒毒株并不依賴CCR5產(chǎn)生的蛋白進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它用另一種蛋白CXCR4。有些天生缺乏CCR5的人一樣感染艾滋病。

知情同意是無(wú)效的。知情同意要求提供的信息必須是全面的。孩子的父母知道預(yù)防感染艾滋病病毒有許多方法嗎？他們知道孩子的CCR5基因可能沒(méi)有被敲掉嗎？他們知道CCR5基因還有免疫功能嗎？他們知道艾滋病病毒進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)也可以借助其他蛋白嗎？而給每對(duì)夫婦受試者28萬(wàn)元，這屬于“不正當(dāng)引誘”。同意參加臨床試驗(yàn)是應(yīng)該“自由的”，自由應(yīng)當(dāng)是在不受強(qiáng)迫和不正當(dāng)引誘的條件下表達(dá)的。

倫理審查無(wú)效。按照國(guó)家衛(wèi)健委規(guī)定，研究方案必須由研究負(fù)責(zé)人所在單位的機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。事件中的研究方案必須有南方科技大學(xué)的機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，而不是由南方科技大學(xué)無(wú)關(guān)的深圳美和婦幼科醫(yī)院的倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)的。

研究是非法的?；蚓庉嬆欠N臨床研究或臨床試驗(yàn)（尤其影響到我們子孫萬(wàn)代和人類(lèi)基因池的研究或試驗(yàn)）必須有主管部門(mén)批文，機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)才能進(jìn)行倫理審查，但他沒(méi)有任何部門(mén)的批文，南方科技大學(xué)已經(jīng)聲稱，該校學(xué)術(shù)委員會(huì)反對(duì)他的研究。

可遺傳基因組編輯是否該被批準(zhǔn)？

在香港舉行的第二屆國(guó)際基因組編輯峰會(huì)討論了一個(gè)重要議題：是否應(yīng)該允許進(jìn)行可遺傳的基因組編輯？會(huì)議組織委員會(huì)最終聲明認(rèn)為可遺傳基因編輯或可給億萬(wàn)遺傳病病人帶來(lái)受益。

例如我國(guó)地中海貧血基因攜帶者有4700萬(wàn)，如果能使他們的后代免除患地中海貧血之苦，難道不是對(duì)他們的個(gè)體、家庭以及社會(huì)巨大的受益嗎？有什么理由去反對(duì)進(jìn)行可遺傳的基因組編輯呢？

但允許不等于現(xiàn)在就做。目前對(duì)胚胎或配子進(jìn)行可遺傳的基因組編輯不但有風(fēng)險(xiǎn)，而且風(fēng)險(xiǎn)還難以評(píng)價(jià)。因?yàn)橛捎谀壳凹夹g(shù)和方法所限，胚胎中某些細(xì)胞的基因組得到了編輯，有些則沒(méi)有，仍然會(huì)將疾病遺傳下去?；蚓庉嫷拿摪型蛔兒鸵鹌渌蛉笔Щ蚋蓴_其他基因的功能仍然存在，原計(jì)劃要改變的性狀得到了改變，同時(shí)卻又改變了計(jì)劃以外的其他性狀。生殖系基因組編輯產(chǎn)生的有害效應(yīng)不僅影響個(gè)體，而且也影響個(gè)體的后代。

然而，今天做不到的事，不等于明天做不到。鑒于目前基因技術(shù)的日益改善，以及用體細(xì)胞基因組治療疾病的安全性和有效性日益得到保障，有朝一日可遺傳的基因組編輯的安全性和有效性也可以得到保障，到了那時(shí)可遺傳的基因組編輯從基礎(chǔ)研究、前臨床研究進(jìn)入涉及人的臨床試驗(yàn)就可以得到倫理學(xué)的辯護(hù)和接受了。前提是要建立評(píng)價(jià)我們?cè)诳蛇z傳基因組編輯方面所做決策是非對(duì)錯(cuò)的倫理框架。

倫理框架1：基因編輯用于人類(lèi)生殖的前提是必須先進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)證明安全有效后，經(jīng)過(guò)主管部門(mén)組織專家委員會(huì)鑒定批準(zhǔn)方可正式用于臨床實(shí)踐。在臨床試驗(yàn)前，必先進(jìn)行臨床前研究，尤其是動(dòng)物研究，證明是安全而有效的;其數(shù)據(jù)必須公開(kāi)發(fā)表，讓其他科學(xué)家重復(fù)檢驗(yàn);必須進(jìn)行基礎(chǔ)研究，改進(jìn)基因編輯技術(shù)，消除或減少其缺點(diǎn)（脫靶、引起突變、對(duì)其他基因的干擾等），增進(jìn)其功效。所有這些努力是為了確保在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)對(duì)未來(lái)要出生的孩子是有利的。

倫理框架2：維護(hù)未來(lái)父母的利益。用基因編輯修飾生殖系基因組的目的是，生出一個(gè)不會(huì)患未來(lái)父母遺傳病的孩子。未來(lái)父母的利益包括：在修飾前提供咨詢，告知他們充分的、全面的相關(guān)信息，尤其是風(fēng)險(xiǎn)-受益信息;幫助他們理解這些信息;給他們充分的時(shí)間考慮，在不受強(qiáng)制或不正當(dāng)利誘條件下做出同意修飾其生殖系（配子或胚胎）基因組的決定;無(wú)論修飾后結(jié)果如何，也要對(duì)未來(lái)的父母提供咨詢;將無(wú)行為能力者排除在受試者之外。

倫理框架3：維護(hù)未來(lái)的人的利益。醫(yī)生/科學(xué)家應(yīng)該充分考慮如何維護(hù)一個(gè)可能要出生的人的利益。簡(jiǎn)言之，我們對(duì)未來(lái)父母的配子或胚胎進(jìn)行基因編輯，其唯一的目的是生出一個(gè)沒(méi)有遺傳病的孩子，而不是為了賺錢(qián)，也不是為了優(yōu)生學(xué)（eugenics），即目的是讓所謂“優(yōu)生”的個(gè)人或種族得以繁衍，限制所謂“劣生”的個(gè)人或種族生殖。接受基因組編輯的后代會(huì)將改變的基因傳遞下去，因此這未來(lái)的人不僅包括直接生育出來(lái)的子女，而且包括子孫萬(wàn)代。

倫理框架4：維護(hù)社會(huì)其他人的利益。由于基因剪輯技術(shù)比較簡(jiǎn)單，一旦經(jīng)過(guò)改進(jìn)和完善，很可能會(huì)比較普遍地推廣應(yīng)用，這樣社會(huì)上是否會(huì)分成兩部分人：一部分患有遺傳病的人經(jīng)過(guò)體細(xì)胞基因組編輯將疾病治愈了，而且經(jīng)過(guò)生殖系基因組編輯他們的孩子也預(yù)防患他們的遺傳病;而另一部分患同樣遺傳病的人他們的基因組沒(méi)有得到編輯，仍然受遺傳病折磨，而他們的孩子也因其生殖系基因組未經(jīng)編輯而仍然罹患他們的遺傳病。那么后一部分人是否會(huì)被人認(rèn)為“低人一等”，甚至是“劣生”而遭到歧視。如果基因編輯導(dǎo)致了社會(huì)上一部分人的道德地位遭到了貶低。在這種條件下，基因編輯就不應(yīng)在這種社會(huì)內(nèi)實(shí)施。

倫理框架5：維護(hù)整個(gè)社會(huì)的利益。人類(lèi)的個(gè)體結(jié)合在社會(huì)之中。社會(huì)是一個(gè)“我為人人，人人為我”的利益共同體和命運(yùn)共同體。做父母的希望有與自己基因有關(guān)的孩子，他們這種利益具有積極的社會(huì)價(jià)值，所以社會(huì)就有倫理義務(wù)允許他們追求這種利益而不去橫加干涉，有時(shí)還要提供積極的幫助。但不是所有使用基因組編輯改進(jìn)未來(lái)孩子的干預(yù)都是可接受的，我們必須考慮這種干預(yù)更為寬泛的含義，包括對(duì)他人的可能影響以及是否符合社會(huì)公認(rèn)的倫理和法律規(guī)范。在公眾參與決策的過(guò)程中，我們要特別聽(tīng)取受影響者和可能增加其脆弱地位的人群的意見(jiàn)。唯有這樣，我們的社會(huì)才不至于因推廣使用基因編輯而限于分裂，反而能增加社會(huì)凝聚力和穩(wěn)定性。

倫理框架6：維護(hù)人類(lèi)的利益，載有基因組編碼的DNA成對(duì)堿基結(jié)構(gòu)能夠使得遺傳物質(zhì)的復(fù)制機(jī)制代代相傳。可遺傳基因組編輯使前代的基因特性再也傳不到后代了。編輯胚胎與體細(xì)胞基因治療之間的顯著差異就在于，胚胎中的修飾將在機(jī)體每一個(gè)細(xì)胞中復(fù)制，并且也進(jìn)入未來(lái)孩子的“生殖系”之中。這意味著這種修飾可通過(guò)他們的配子（卵或精子）傳遞下去，能夠由后代繼承，一直到無(wú)數(shù)的未來(lái)世代。這種跨代繼承的可能性提出了不僅對(duì)下一代，而且對(duì)未來(lái)世代的責(zé)任問(wèn)題。由此產(chǎn)生的不良效應(yīng)可能潛伏很長(zhǎng)時(shí)間而沒(méi)有表現(xiàn)出來(lái)，然而突然在好幾代以后表現(xiàn)出來(lái)，這時(shí)便已經(jīng)擴(kuò)散到許多后代人了。我們對(duì)未來(lái)世代的責(zé)任，實(shí)際上不限于人類(lèi)生殖，核能利用對(duì)環(huán)境的影響，全球性的氣候變暖，我們目前的生活方式對(duì)環(huán)境的破壞，都涉及到我們對(duì)未來(lái)時(shí)代的責(zé)任，形成了“代際公正”的概念。

除了建立上述倫理框架外，還需要制訂專門(mén)的法規(guī)或規(guī)章。此外科研過(guò)程要透明，不允許行政部門(mén)和宣傳部門(mén)干預(yù)科研成果的評(píng)審，除機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)審查外還必須有政府部門(mén)組織的專家倫理委員會(huì)審查，對(duì)于違規(guī)者要有罰則，對(duì)相關(guān)部門(mén)和地區(qū)監(jiān)管部門(mén)要有問(wèn)責(zé)制度，倫理審查委員會(huì)要進(jìn)行專門(mén)的培訓(xùn)等等。只有這樣，才能使可遺傳基因組編輯后能夠順利地造福人?????類(lèi)。