切口保護(hù)套產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)的探討

任永成，萬(wàn)錫銘，張偉，喬曉芳，安維

1.河南省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心，河南 鄭州 450018；2.河南省醫(yī)療器械檢驗(yàn)所，河南 鄭州 450018

引言

在外科手術(shù)中，醫(yī)生通常需要輔助器具對(duì)手術(shù)切口的軟組織或骨骼進(jìn)行牽開(kāi)，以暴露手術(shù)部位視野。長(zhǎng)久以來(lái)，這種大量使用的手術(shù)輔助器具，一般為金屬牽開(kāi)器[1-4]。但是，金屬拉鉤具有拉力不均、視野有限的缺點(diǎn)，甚至牽拉過(guò)度而損傷組織，切口感染導(dǎo)致的并發(fā)癥讓醫(yī)生感到棘手。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療器械企業(yè)研制了采用高分子材料制成的切口保護(hù)套。該產(chǎn)品能夠擴(kuò)展切口術(shù)野，保護(hù)切口免受損傷[5-6]。

近年來(lái)，切口保護(hù)套產(chǎn)品的注冊(cè)日益增加，針對(duì)該產(chǎn)品的相關(guān)咨詢也逐漸增多。但目前切口保護(hù)套的技術(shù)審評(píng)沒(méi)有統(tǒng)一執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，也沒(méi)有相關(guān)的指導(dǎo)原則。該文歸納分析了該產(chǎn)品申報(bào)資料中需要特別關(guān)注的審查要點(diǎn)，供醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)部門(mén)參考。

1 切口保護(hù)套產(chǎn)品概況

1.1 注冊(cè)情況

截止到2018年2月底在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上查詢，切口保護(hù)套產(chǎn)品共取得了44個(gè)注冊(cè)證，產(chǎn)品名稱有：一次性使用切口保護(hù)套、一次性切口保護(hù)套、一次性切口牽開(kāi)保護(hù)套、手術(shù)中使用的切口保護(hù)器（套）、一次性切口保護(hù)固定牽開(kāi)器（套）等。切口保護(hù)套產(chǎn)品市場(chǎng)需求大，企業(yè)申請(qǐng)注冊(cè)該類(lèi)產(chǎn)品也在逐漸增多。

1.2 管理類(lèi)別

依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2017年8月31發(fā)布的《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》（2017年第104號(hào)）[7]，切口保護(hù)套屬于第二類(lèi)醫(yī)療器械管理。將其納入無(wú)源手術(shù)器械中保護(hù)器類(lèi)（分類(lèi)編碼02-15-06）管理，也就是指切口保護(hù)套產(chǎn)品具有中度風(fēng)險(xiǎn)，需要嚴(yán)格控制管理以保證其安全性、有效性。

1.3 產(chǎn)品描述

切口保護(hù)套產(chǎn)品的材料一般采用高分子材料制成。通常用的高分子材料及符合的材料標(biāo)準(zhǔn)為：PC（聚碳酸酯）可符合YY/T 0806-2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》、PVC（聚氯乙烯）可符合GB 15593-1995《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、TPU（熱塑性聚氨酯）可符合HG/T 5070-2016《熱塑性聚氨酯（TPU）薄膜》、硅橡膠可符合YY/T 1405-2016《機(jī)械避孕器械 可重復(fù)使用的天然和硅橡膠陰道隔膜 要求和試驗(yàn)》等。

結(jié)構(gòu)組成可由外環(huán)、置入環(huán)及通道等部件組成。產(chǎn)品可分為定高型和變高型等形式，按尺寸不同分為若干規(guī)格。適用于內(nèi)窺鏡手術(shù)及小切口手術(shù)，擴(kuò)展切口術(shù)野，保護(hù)切口免受損傷，減少切口感染。

2 技術(shù)審評(píng)要求及關(guān)注點(diǎn)

切口保護(hù)套產(chǎn)品應(yīng)按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第43號(hào)）[8]提交申報(bào)資料，該文從技術(shù)審評(píng)的角度，概括切口保護(hù)套產(chǎn)品申報(bào)中的技術(shù)審評(píng)要求、歸納了需要關(guān)注的要點(diǎn)，常見(jiàn)有以下幾項(xiàng)（包括但不限于此）。

2.1 產(chǎn)品的適用范圍、禁忌癥

適用范圍，應(yīng)表述清晰、規(guī)范，應(yīng)參考《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（2018年第94號(hào)）[9]描述，建議為“適用于內(nèi)窺鏡手術(shù)及小切口手術(shù)，擴(kuò)展切口術(shù)野，保護(hù)切口免受損傷，減少切口感染”。同時(shí)應(yīng)明確目標(biāo)用戶及其操作產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的能力和知識(shí)，說(shuō)明切口保護(hù)套是一次性使用還是重復(fù)使用等。

禁忌癥包括但不限于：①與該產(chǎn)品規(guī)格尺寸不適應(yīng)的厚腹壁患者禁止使用；②手術(shù)切口過(guò)小，保護(hù)套放置困難禁止使用；③對(duì)本產(chǎn)品材料過(guò)敏者禁用，高敏體質(zhì)者慎用。

需關(guān)注：如產(chǎn)品申請(qǐng)豁免臨床，適用范圍是否超出了是否超出了免臨床目錄中該產(chǎn)品的適用范圍；禁忌癥是否結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際警示潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 生物相容性評(píng)價(jià)研究

應(yīng)按照《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）[10]提交生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。切口保護(hù)套產(chǎn)品由于與傷口或其他損傷表面接觸的器械，接觸時(shí)間為短期接觸，應(yīng)按照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的要求開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)。評(píng)價(jià)的試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)包括：皮內(nèi)刺激反應(yīng)、細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)。開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)須在有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)、在其承檢范圍之內(nèi)的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗(yàn)。

需關(guān)注：產(chǎn)品的不同型號(hào)是否采用不同的高分子材料，如為不同的材料，應(yīng)對(duì)不同型號(hào)產(chǎn)品分別進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

2.3 產(chǎn)品的滅菌工藝、有效期和包裝研究

采用高分子材料制成的切口保護(hù)套產(chǎn)品，如采用干熱滅菌或高溫高壓蒸汽滅菌，由于溫度過(guò)高會(huì)使產(chǎn)品變形、變性而影響使用功能，如采用輻射滅菌改變材料顏色，影響產(chǎn)品的性能[11]。切口保護(hù)套產(chǎn)品滅菌一般采用環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)提供EO、2-氯乙醇的最大殘留水平，應(yīng)參考GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)的要求開(kāi)張研究。產(chǎn)品一般采用加速老化試驗(yàn)確定產(chǎn)品的有效期，應(yīng)參考YY/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)的要求提交效期研究資料。產(chǎn)品的包裝研究應(yīng)按照YY/T 0681和GB/T 19633系列標(biāo)準(zhǔn)的適用要求提交包裝研究資料。滅菌工藝、有效期和包裝研究資料應(yīng)包括相應(yīng)的驗(yàn)證確認(rèn)報(bào)告。

需關(guān)注：①滅菌工藝、產(chǎn)品有效期和包裝驗(yàn)證的時(shí)間是否符合邏輯，應(yīng)先驗(yàn)證確認(rèn)切口保護(hù)套產(chǎn)品的包裝工藝參數(shù)后，然后再驗(yàn)證確認(rèn)滅菌工藝參數(shù)，然后再驗(yàn)證包裝材料與預(yù)期所用的滅菌過(guò)程的適應(yīng)性，產(chǎn)品包裝、滅菌工藝驗(yàn)證確認(rèn)后，才能進(jìn)行產(chǎn)品的有效期驗(yàn)證；②產(chǎn)品的不同型號(hào)是否采用不同的材料，如為不同的材料，產(chǎn)品的有效期也會(huì)不同，應(yīng)對(duì)不同型號(hào)產(chǎn)品分別進(jìn)行有效期驗(yàn)證確認(rèn)。

2.4 產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

應(yīng)按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，針對(duì)切口保護(hù)套的特征，對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面分析并闡述相應(yīng)的防范措施。該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)主要包括：①生物相容性危害：加工助劑殘留量大、硫化劑分解不完全、導(dǎo)致殘留物過(guò)多，產(chǎn)生細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)；②生物學(xué)危害：包裝破損、使用時(shí)操作不正規(guī)、生產(chǎn)環(huán)境控制不好、滅菌操作不嚴(yán)格，引起患者感染；③化學(xué)危害：未按照工藝要求配料、添加劑或助劑使用比例不正確，導(dǎo)致器官損傷；④運(yùn)輸和儲(chǔ)存危害：運(yùn)輸儲(chǔ)運(yùn)條件（如溫度、濕度）不符合要求，導(dǎo)致產(chǎn)品非正常老化、無(wú)菌有效期縮短、意外的機(jī)械性破壞；⑤環(huán)境危害：廢物、醫(yī)療器械處置的污染沒(méi)有按照要求集中銷(xiāo)毀，造成環(huán)境污染；⑥使用中有關(guān)的危害：對(duì)操作人員警示不足、包裝破損無(wú)法識(shí)別、操作要點(diǎn)不突出，導(dǎo)致操作失效等；⑦功能性失效危害：產(chǎn)品過(guò)了有效期而繼續(xù)使用、產(chǎn)品包裝工藝沒(méi)有進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn)，導(dǎo)致產(chǎn)品失效污染；⑧警示不充分帶來(lái)的危害：對(duì)操作人員警示不足，導(dǎo)致產(chǎn)品重復(fù)使用引起交叉感染，二次滅菌使用引起產(chǎn)品功能失效。

需關(guān)注：①如果已經(jīng)上市產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量投訴和不良事件，注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)這些質(zhì)量投訴和不良事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，該項(xiàng)資料需關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)分析是否分析上市產(chǎn)品的質(zhì)量投訴及不良事件。②產(chǎn)品安全性特征判定是否準(zhǔn)確（依據(jù)YY/T 0316-2016附錄C）；③危害分析是否全面（依據(jù)YY/T 0316-2016附錄E）；④風(fēng)險(xiǎn)可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可接收程度，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。

2.5 產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求

切口保護(hù)套屬于免臨床試驗(yàn)產(chǎn)品。企業(yè)應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015年第14號(hào)）[12]及《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）[13]的要求進(jìn)行。

需關(guān)注：①由于新修訂的免臨床試驗(yàn)?zāi)夸浻?018年9月28日實(shí)施，原有的免臨床試驗(yàn)?zāi)夸涀鲝U，企業(yè)是否參考現(xiàn)行的免臨床試驗(yàn)?zāi)夸涍M(jìn)行申請(qǐng)注冊(cè)；②與目錄所述內(nèi)容對(duì)比應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品描述中組成以及適用范圍的等同性。

2.6 產(chǎn)品技術(shù)要求

切口保護(hù)套產(chǎn)品技術(shù)要求中格式應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年9號(hào)）[14]要求編寫(xiě)。應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確型號(hào)規(guī)格，及其劃分的依據(jù)說(shuō)明。對(duì)同一注冊(cè)單元中存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號(hào)規(guī)格間的所有異同（必要時(shí)可采用圖示和圖表的方式表述）。對(duì)于型號(hào)規(guī)格的表述文本較大的可以附錄形式提供。應(yīng)根據(jù)切口保護(hù)套產(chǎn)品的功能性、安全性指標(biāo)以及質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)來(lái)確定性能指標(biāo)。檢驗(yàn)方法的制定應(yīng)與相應(yīng)的性能指標(biāo)相適應(yīng)。

性能指標(biāo)應(yīng)有下內(nèi)容（包括但不限于此）：①應(yīng)對(duì)切口保護(hù)套的尺寸有規(guī)定，如通道外徑、通道高度、外環(huán)直徑、置入環(huán)直徑；②應(yīng)規(guī)定切口保護(hù)套的外觀，如產(chǎn)品的置入環(huán)、外環(huán)應(yīng)無(wú)毛刺、無(wú)銳角；通道應(yīng)光滑、柔軟、無(wú)裂紋、無(wú)明顯缺陷等；③應(yīng)規(guī)定切口保護(hù)套使用連接的承受力，如產(chǎn)品各個(gè)使用連接均能承受一定的牽拉力，不脫開(kāi)、不撕裂；④應(yīng)規(guī)定置入環(huán)、外環(huán)能彈性變形和彈性恢復(fù)，如置入環(huán)、外環(huán)在受到一定徑向拉力的作用下，能產(chǎn)生彈性變形，外力釋放后能彈性恢復(fù)；⑤應(yīng)規(guī)定變高型切口保護(hù)套通道的熱封強(qiáng)度；⑥應(yīng)規(guī)定變高型切口保護(hù)套的使用性能，如變高型的切口保護(hù)套的通道應(yīng)能根據(jù)手術(shù)需要進(jìn)行調(diào)節(jié)，隨著外環(huán)的手動(dòng)翻轉(zhuǎn)而卷曲縮小或牽開(kāi)伸長(zhǎng)；⑦應(yīng)規(guī)定定高型切口保護(hù)套的使用性能，如定高型切口保護(hù)套應(yīng)能隨著內(nèi)卡環(huán)、外卡環(huán)的彈性變形或自然恢復(fù)順利地卷曲或舒展；⑧應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品無(wú)菌，進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)。⑨產(chǎn)品建議采用環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)規(guī)定出廠前其環(huán)氧乙烷的殘留量。性能指標(biāo)可結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際情況，可考慮酸堿度和重金屬總含量。

性能指標(biāo)給出切口保護(hù)套的產(chǎn)品基本技術(shù)性能指標(biāo)，但并未給出定量要求，由于沒(méi)有針對(duì)該產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則，企業(yè)可根據(jù)臨床需求及實(shí)際情況結(jié)合企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)制定相應(yīng)的技術(shù)要求。

需關(guān)注：①企業(yè)是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中寫(xiě)明了型號(hào)和規(guī)格，是否與申請(qǐng)表、說(shuō)明書(shū)中的一致；②性能指標(biāo)的確定能否滿足產(chǎn)品的安全有效；③性能指標(biāo)是否明確、具體，不應(yīng)以“見(jiàn)隨附資料”“按供貨合同”等形式提供；④申報(bào)產(chǎn)品是否有其他功能，若有申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特性科學(xué)、合理的確定該功能的定性定量要求。

2.7 產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。檢測(cè)報(bào)告的產(chǎn)品名稱、型號(hào)、生產(chǎn)商等基本信息應(yīng)與申請(qǐng)表中的一致。

需關(guān)注：①注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告檢測(cè)的指標(biāo)能否覆蓋技術(shù)要求中所有性能指標(biāo)；②由于切口保護(hù)套兩個(gè)型號(hào)的性能指標(biāo)要求不一致，需關(guān)注企業(yè)提供的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告是否全部覆蓋了兩個(gè)型號(hào)；③由于有些檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告缺少預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)，需關(guān)注檢驗(yàn)報(bào)告是否完整。

2.8 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

2.8.1 審評(píng)要求

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)的編寫(xiě)要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）[15]、《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求》（YY/T 0466.1-2016）的要求。

2.8.2 關(guān)注點(diǎn)

需關(guān)注：①需關(guān)注產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中產(chǎn)品性能是否符合產(chǎn)品技術(shù)要求；②是否明確產(chǎn)品的適用人群（如成人、小兒、婦女等）；③應(yīng)關(guān)注說(shuō)明書(shū)中是否存在不恰當(dāng)?shù)挠迷~，如注冊(cè)單位（應(yīng)為注冊(cè)人）、生產(chǎn)單位（應(yīng)為生產(chǎn)企業(yè)）、主要技術(shù)參數(shù)（應(yīng)為產(chǎn)品性能）、結(jié)構(gòu)特征（應(yīng)為結(jié)構(gòu)組成）等；④是否提示一次性使用（若是）用后銷(xiāo)毀，包裝如有破損，嚴(yán)禁使用；⑤是否提示滅菌有效期超期后禁止使用。

3 結(jié)語(yǔ)

切口保護(hù)套作為新型醫(yī)療輔助產(chǎn)品，對(duì)保護(hù)切口、預(yù)防及降低腹部術(shù)后切口感染具有意義[16-18]，在內(nèi)窺鏡手術(shù)及小切口手術(shù)中對(duì)搶救患者生命、降低病死率起到至關(guān)重要的作用，目前正處于大批量應(yīng)用階段[22]。近年來(lái)，我國(guó)切口保護(hù)套產(chǎn)品的申報(bào)逐漸增多，越來(lái)越多的企業(yè)生產(chǎn)該產(chǎn)品，針對(duì)該產(chǎn)品的相關(guān)咨詢也逐漸增多。但目前切口保護(hù)套的技術(shù)審評(píng)沒(méi)有統(tǒng)一執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，也沒(méi)有相關(guān)的指導(dǎo)原則。該文歸納分析了該產(chǎn)品申報(bào)資料中技術(shù)審評(píng)要求及特別關(guān)注點(diǎn)，供醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)部門(mén)參考。