高強度聚焦超聲消融術(shù)在腫瘤治療方面的應(yīng)用進(jìn)展

賈淑平 趙亮 蔣荷娟 天津北大醫(yī)療海洋石油醫(yī)院超聲科 （天津 300452）

內(nèi)容提要：高強度聚焦超聲（High Intensity Focuse Ultrasound，HIFU）是利用超聲波束具有方向性、可聚焦性、穿透性等物理特性，將體外高強度的超聲波通過聚焦換能器聚焦于體內(nèi)的病變組織，導(dǎo)致靶組織蛋白質(zhì)變性發(fā)生不可逆的凝固性壞死，而靶區(qū)以外組織極少或無明顯損傷，從而達(dá)到無創(chuàng)治療的目的。歷經(jīng)20余年的發(fā)展，目前聚焦超聲消融技術(shù)己廣泛應(yīng)用于多種良惡性腫瘤，如子宮肌瘤、乳腺纖維瘤、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎臟腫瘤、骨腫瘤、軟組織腫瘤等，為腫瘤治療提供了一種安全、有效、精確、無創(chuàng)的治療方法。本文主要介紹了HIFU的基本原理，超聲消融設(shè)備的基本構(gòu)造，并簡要論述了HIFU在肝癌、子宮肌瘤、胰腺癌等疾病中的應(yīng)用。

高強度聚焦超聲（High Intensity Focuse Ultrasound，HIFU）是在超聲監(jiān)控下，通過體外機械運動，使焦點實現(xiàn)在體內(nèi)由點、面、體的切割，從而實現(xiàn)三維適形性治療，在消融靶區(qū)的同時保留周圍正常組織，由于不用開刀，對正常組織損傷較小，患者恢復(fù)快，可明顯縮短住院時間，副作用小，且治療過程中可實時對病灶進(jìn)行監(jiān)測，特別適用于腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)或年老體弱不能耐受手術(shù)、藥物效果不佳的患者[1-3]。大量研究發(fā)現(xiàn)HIFU治療能顯著改善患者疼痛、厭食等癥狀，減輕患者痛苦，改善患者生存質(zhì)量，是20世紀(jì)末新興的腫瘤無創(chuàng)治療技術(shù)[4-7]。

1.HIFU消融術(shù)的基本原理

1.1 熱效應(yīng)

一定高強度的超聲波在組織內(nèi)傳播時，不斷被組織吸收而轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃?，使組織溫度迅速升高，在焦點區(qū)形成高溫（達(dá)到65～100?C），組織中的癌細(xì)胞就會產(chǎn)生不可逆性壞死，達(dá)到外科手術(shù)的效果。該凝固性壞死區(qū)域會產(chǎn)生一個很銳利的邊界，既對靶區(qū)組織起到直接殺傷破壞的作用，又不損傷周圍正常組織。

1.2 機械效應(yīng)

機械效應(yīng)是超聲的原發(fā)效應(yīng)，在超聲作用下組織細(xì)胞高頻震動，當(dāng)超過組織彈性極限時，可以引起細(xì)胞漿流動，蛋白質(zhì)變形、細(xì)胞功能改變，DNA大分子降解及蛋白質(zhì)變性，從而損傷組織。

1.3 空化效應(yīng)

超聲的空化效應(yīng)是指超聲作用下生物組織及其液體中的微小氣泡在變大、收縮的一系列快速重復(fù)性動力學(xué)過程中，當(dāng)聲強超過閾值時，空泡將會急劇震蕩，體積發(fā)生劇變以至猝滅，從而產(chǎn)生局部高溫、高壓等現(xiàn)象。

1.4 免疫效應(yīng)

壞死的腫瘤組織，能起到刺激人體免疫的作用。研究證明，超聲消融還可阻斷腫瘤血管的再生，并能夠誘發(fā)人體抗腫瘤的免疫功能[8]。

2.HIFU治療系統(tǒng)設(shè)備

HIFU治療設(shè)備一般由以下部分組成包括：①醫(yī)生工作站：包括系統(tǒng)工作站及影像監(jiān)控系統(tǒng)，主要提供操作平臺，并在治療過程中實時影像監(jiān)控。對腫瘤進(jìn)行診斷、定位，在治療中實時反饋治療情況；②掃描運動裝置：在計算機控制下，治療頭可在X、Y、Z三維坐標(biāo)上移動及繞三個坐標(biāo)軸旋轉(zhuǎn)角度，實現(xiàn)六維調(diào)節(jié)治療頭掃描運動功能，使焦域處于病灶確定部位；③治療床：用于承載患者，協(xié)助調(diào)整體位；④治療頭：含超聲發(fā)射發(fā)生裝置和顯像定位探頭，輸出用于治療的HIFU；⑤水處理裝置：分為前置水處理和后置水處理，為盡可能減少聲波在傳遞中的衰減，前置水要求微粒＜2μm，電導(dǎo)率＜10μS/cm，后置水要求含氣量＜5μg/L，且符合治療所需的溫度。

3.HIFU在肝臟腫瘤中的應(yīng)用

3.1 治療方法

患者體位根據(jù)治療部位進(jìn)行調(diào)整，使超聲束從較理想的途徑進(jìn)入病灶內(nèi)。治療介質(zhì)為脫氣水。依據(jù)彩超掃查情況，明確腫瘤的位置、數(shù)量、大小及與臨近組織的關(guān)系，確定治療范圍、次數(shù)、制定治療方案（根治性或姑息性）。確定焦點后，固定體位，治療探頭作X、Y、Z方向運動，由點到面再到體的三維適形性治療，由深至淺，治療各切面靶組織，直至覆蓋預(yù)定治療范圍，避免殘留。術(shù)中注意觀察治療患者的呼吸、心率、皮膚變化，實時監(jiān)測焦點的位置、灰度變化及血流情況，及時調(diào)整治療劑量及焦點位置。

3.2 應(yīng)用舉例

許利劫等[9]對77例伴血管侵犯原發(fā)性肝癌的病例進(jìn)行研究，比較HIFU治療前、后HIFU治療組和非HIFU治療組增強CT或MRI等影像學(xué)變化及AFP陽性患者AFP值的變化，發(fā)現(xiàn)37例HIFU治療組患者病灶均有一定消融，最大消融率為98%，AFP值較HIFU治療前降低亦具有統(tǒng)計學(xué)意義。37例患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，得出結(jié)論HIFU能消融伴血管侵犯的肝癌，是伴血管侵犯原發(fā)性肝癌患者的可選擇的一種安全有效的治療方法。

4.HIFU在子宮肌瘤中應(yīng)用

4.1 治療方法

治療前通過彩色超聲了解肌瘤的位置、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及血流信息。體位固定后，啟動定位監(jiān)視系統(tǒng)，定位肌瘤靶區(qū)，將靶區(qū)分成多個連續(xù)的治療切面，通過點、線、面的組合，由深至淺，完成對靶區(qū)的適形性消融治療。在治療過程中，根據(jù)腫瘤變化情況及患者反應(yīng)進(jìn)行實時調(diào)整，并將治療后靶區(qū)超聲圖像與治療前采集的圖像對比，回聲明顯增強時為治療有效。

4.2 應(yīng)用舉例

祝寶讓等[2]通過對97個子宮肌瘤進(jìn)行超聲消融治療，術(shù)后1個月通過增強MRI進(jìn)行療效評估，分為顯效（消融率＞50%），有效（消融率＜50%）兩個等級。分析肌瘤不同大小、位置、患者年齡、類型等對治療效果的影響，發(fā)現(xiàn)血流豐富的肌瘤，消融的療效越差；前壁的子宮肌瘤療效較后壁肌瘤好；肌瘤越大，越利于能量沉積，HIFU治療效果越好。孫成鳳等[10]將增強型T2*加權(quán)血管成像ESWAN應(yīng)用于25例（34枚子宮肌瘤）肌瘤HIFU術(shù)前、后的對比，發(fā)現(xiàn)HIFU治療后腫瘤出現(xiàn)凝固性壞死，組織順磁性降低，為臨床觀察評價HIFU術(shù)后組織變化提供了新的視角。

5.HIFU在胰腺癌治療中的應(yīng)用

胰腺屬于腹膜后位器官，胰腺癌惡性程度高，臨床確診時往往已局部進(jìn)展，失去根治性手術(shù)機會[11]。研究發(fā)現(xiàn)胰腺具有內(nèi)分泌和外分泌的功能且有一定的自我修復(fù)能力[12]。敖瀾等[13]通過檢測聚焦超聲消融后大鼠胰腺組織凝固性壞死區(qū)組織學(xué)結(jié)構(gòu)變化及Tie-2受體mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)FUS輻照SD大鼠胰腺后1個月出現(xiàn)新生血管，3～6個月后損傷灶見大量新生血管結(jié)構(gòu)，Tie-2的表達(dá)量也于消融后3個月時達(dá)到最大，這些發(fā)現(xiàn)為一些血管性疾病的治療帶來了新的思路。熊六林等[14]在治療21例晚期胰腺癌時發(fā)現(xiàn)，HIFU可將胰腺癌組織殺死或抑制其生長，患者的疼痛癥狀可明顯減輕，生活質(zhì)量可以得到明顯改善。由于胰腺位置靠后，聲能大量衰減造成腫瘤靶區(qū)溫升降低，熱效應(yīng)不足以引起腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，但可以抑制腫瘤的生長，延遲死亡。HIFU與化療聯(lián)合應(yīng)用治療胰腺癌時，通過HIFU對原發(fā)腫瘤的物理破壞可減少患者疼痛，提高生活質(zhì)量[15]。劉瑞琦等[16]研究發(fā)現(xiàn)HIFU聯(lián)合吉西他濱及奧沙利鉑化療治療胰腺癌可顯著提高臨床療效，改善臨床收益率。

6.HIFU在瘢痕妊娠及其他方面的應(yīng)用

HIFU治療瘢痕妊娠的機制是將高強度的超聲能量聚焦于孕囊內(nèi)的胚胎或包塊及周邊的滋養(yǎng)血管，局部產(chǎn)生瞬間高溫，通過熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機械效應(yīng)等生物學(xué)效應(yīng)，使局部出現(xiàn)凝固性壞死，隨著照射時間延長，血管內(nèi)膜發(fā)生壞死，內(nèi)皮細(xì)胞脫落，血管彈性膜暴露，激活內(nèi)、外源性凝血機制，最終引起血流動力學(xué)改變，血流RI升高，所以可通過測量血流RI的變化來評價HIFU的療效[17]。朱劍芳等[18]通過經(jīng)腹及經(jīng)陰道彩超觀察20例子宮瘢痕妊娠患者HIFU治療前、后1周和4周的孕囊、胚芽及卵黃囊大小、包塊的大小形態(tài)和邊緣、瘢痕妊娠處肌層厚度、病灶內(nèi)血供變化，特別是對病變周邊血流阻力指數(shù)及血人絨毛膜促性腺激素值進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)HIFU治療CSP后孕囊及包塊回聲增強，部分心管搏動消失，4周后血流信號明顯減少或無血流，周邊血流RI增高，瘢痕處子宮肌層厚度逐漸，為臨床治療提供參考依據(jù)。因此HIFU治療早期瘢痕妊娠，對保全子宮、保留生育功能，提升生活質(zhì)量有重要意義。

有學(xué)者對HIFU治療的前列腺癌患者隨訪，97%的患者前列腺特異性抗原維持在低水平。鄒建中等[19]報道37例乳腺癌經(jīng)HIFU治療，可以精確定位癌變組織，周圍正常結(jié)構(gòu)如皮膚、胸大肌及肺組織未受到損傷，治療安全有效。

7.HIFU的優(yōu)勢和不足

HIFU是一種安全有效的物理治療方法，是一種不出血、無輻射、無明顯副作用的外科腫瘤治療新技術(shù)；能盡可能保留患者的正常組織和功能，精確破壞腫瘤組織；同時HIFU的使用并不排斥傳統(tǒng)的治療方法，與放、化療聯(lián)合，具有協(xié)同或增敏的作用；適用癥廣泛，對年老體弱，有其他器官并發(fā)癥及明顯手術(shù)禁忌癥的患者、對放化療不敏感、對術(shù)后復(fù)發(fā)不愿再次手術(shù)治療的患者均適用；可多次重復(fù)治療，達(dá)到抗腫瘤目的。不足之處在于含氣空腔臟器的腫瘤及中樞系統(tǒng)的腫瘤不適用，治療通道中存在靜脈栓子和顯著動脈硬化鈣化及嚴(yán)重凝血功能障礙的患者禁忌。暫時發(fā)熱、局部疼痛及皮膚灼傷是最常見的并發(fā)癥，嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)癥和治療劑量、規(guī)范操作可減少治療引發(fā)的損傷。

HIFU治療作為一種新型治療技術(shù)，已經(jīng)成功應(yīng)用于實質(zhì)性腫瘤和非腫瘤治療，可延長患者生命，改善生活質(zhì)量。目前HIFU無損測溫、實時監(jiān)控成像及評價技術(shù)還需進(jìn)一步解決和標(biāo)準(zhǔn)化，相信隨著基礎(chǔ)研究的逐步深化，HIFU治療方法將運用于更多的臨床治療中。