新法規(guī)下有源醫(yī)療器械注冊審評過程中幾點問題的思考

孫晉紅 胡燕嫻 潘瑩 康濤 季芳 邵秀穩(wěn) 郭嘉杰 許廣寧 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 （廣東深圳 518000）

內(nèi)容提要：2014年06月01日，新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》正式實施，與上一版《條例》相比，新版《條例》變化較大，尤其在注冊申報的形式上和要求上?；谛路ㄒ?guī)下有源器械注冊資料的相關(guān)要求，并結(jié)合日常技術(shù)審評中的實際情況，對注冊申報執(zhí)行過程中存在較大困惑的幾點問題進行思考，希望能與業(yè)界同行進行交流，以便于指導以后審評工作。

新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）（以下簡稱“新版《條例》”）實施以來，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局又陸續(xù)發(fā)布了一系列配套的法規(guī)文件，本文根據(jù)新法規(guī)的相關(guān)要求，結(jié)合注冊審評過程中有源醫(yī)療器械注冊申報資料的實際情況，對注冊申報執(zhí)行過程中存在較大困惑的幾點問題進行思考，與業(yè)界同行進行探討。

1.關(guān)于醫(yī)療器械的使用期限如何充分評估？

醫(yī)療器械的安全使用年限是保證其安全有效性的關(guān)鍵因素，但由于醫(yī)療器械種類繁多，結(jié)構(gòu)復雜，長期以來，并沒有相關(guān)的法規(guī)條款對產(chǎn)品的使用期限進行強制性約束，對此類產(chǎn)品安全使用壽命也缺乏系統(tǒng)評估的技術(shù)標準[1]。有源醫(yī)療器械由于設(shè)備老化導致安全有效性能降低，包括電氣安全指標下降、性能指標準確率降低以及有害物質(zhì)泄漏污染環(huán)境等，會給患者、操作者和周圍環(huán)境帶來很大的危害[2]。隨著我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)化結(jié)構(gòu)調(diào)整以及對醫(yī)療衛(wèi)生的重視，新版《條例》[3]第二十七條明確規(guī)定醫(yī)療器械說明書、標簽上應(yīng)當標明醫(yī)療器械的使用期限或者失效日期，第一次從法規(guī)層面上對醫(yī)療器械的安全使用壽命進行了約束。2014年09月05日原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》[4]中明確了對于適用的醫(yī)療器械需要提供產(chǎn)品有效期的驗證報告，但并沒有發(fā)布配套的指導性文件去指導產(chǎn)品使用期限的確定原則，這給企業(yè)注冊資料的準備和監(jiān)管機構(gòu)日常的技術(shù)審評都帶來了很大的困擾。目前審評過程中比較常見的評估方法包括：①風險評估。對與壽命相關(guān)的關(guān)鍵元器件（如：按鍵、線纜、探頭等）進行壽命分析，并結(jié)合臨床應(yīng)用進行評估。②加速老化試驗。主要是針對電子器件（顯示器、電池、板卡等），加大環(huán)境條件，用現(xiàn)有的公式進行推算。③已上市同類產(chǎn)品臨床使用情況估算。

先不論這些方法的合理性，以上評估方式更多考慮的是自終產(chǎn)品投入使用起至失效日期止這個時間段的使用時間，并沒有考慮自器械形成終產(chǎn)品之日起至使用前的時間段的使用時間，這樣對于綜合評估醫(yī)療器械的安全使用期限是否全面？

新版《條例》[3]第六十六條，《醫(yī)療器械使用質(zhì)量管理規(guī)范》（總局令第18號）[5]第二十七條都明確規(guī)定了超期使用醫(yī)療器械的法律責任，對于大型醫(yī)療器械，成本較高，自器械形成終產(chǎn)品之日起到正式投入使用，會存在較多的營銷儲運周轉(zhuǎn)環(huán)節(jié)，僅僅評估使用后時間段的使用期限，是否會造成醫(yī)用物資的巨大浪費？

另外對于獨立軟件而言，由于軟件沒有物理實體，定義軟件的使用期限明顯不合適。若不定義，似乎又與新版《條例》的宗旨相違背。若要定義，其安全使用年限又如何去確定？這也是一個不得不考慮的問題。技術(shù)要求的修訂，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（總局令第4號）[7]第四十九條之規(guī)定，似乎又牽扯到了許可事項變更的范疇[4]。

2.關(guān)于醫(yī)療器械強制性標準修訂或者新的強制性標準如何執(zhí)行？

新版《條例》[3]第六條規(guī)定“醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)當符合醫(yī)療器械強制性國家標準；尚無強制性國家標準的，應(yīng)當符合強制性行業(yè)標準?！钡诙臈l規(guī)定“醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當嚴格按照經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求組織生產(chǎn)，保證出廠的醫(yī)療器械符合強制性標準以及經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求。”為了確保已上市產(chǎn)品持續(xù)符合強制性標準變化的要求，企業(yè)可能對已上市的產(chǎn)品進行設(shè)計變更，這樣，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（總局令第4號）[6]第四十九條的要求，可能需要對已上市產(chǎn)品進行許可事項變更注冊才能適應(yīng)新的強制性標準的要求。但是當前法規(guī)體系下，并沒有強制要求一個本身沒有變化的已上市產(chǎn)品因為要符合新的強制性標準而去進行注冊變更。那么如何能確保企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品持續(xù)符合強制性標準的要求呢？新《條例》下醫(yī)療器械注冊證的有效期為5年，需要延續(xù)的，企業(yè)必須在注冊證到期前6個月前提出延續(xù)注冊的申請[6]；在辦理延續(xù)注冊時，對于適用的強制性標準，企業(yè)需要提交產(chǎn)品能夠達到新要求的檢驗報告，否則，將不予延續(xù)注冊[3,4,6]。這樣，對于能夠延續(xù)下來的產(chǎn)品，似乎就都能確保滿足其適用的強制性標準了。但是對于自強制性標準修訂或新的強制性標準實施之日起到延續(xù)注冊獲證這段時間內(nèi)，企業(yè)又是怎么去確保的呢？

另外，原國家藥監(jiān)總局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》附件5第六條要求：“如醫(yī)療器械強制性標準已經(jīng)修訂，應(yīng)提供產(chǎn)品能夠達到新要求的產(chǎn)品檢驗報告。產(chǎn)品檢驗報告可以是自檢報告、委托檢驗報告或符合強制性標準實施通知規(guī)定的檢驗報告。其中，委托檢驗報告應(yīng)由具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具[4]?！睂τ谔峤蛔詸z報告的，企業(yè)的檢測資質(zhì)如何去判定？自檢報告內(nèi)容的真實性如何去判定？是否企業(yè)只要提交即可？另外，延續(xù)注冊時，因為醫(yī)療器械強制性標準已經(jīng)修訂，舊版本標準已經(jīng)作廢，顯而易見，此時藥監(jiān)局核準的產(chǎn)品技術(shù)要求上核發(fā)一個作廢的強制性標準明顯不合適，那么只能按照新版本標準的編號和年號核發(fā)，此時，按照《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則的通告》（2014年第9號）的要求，如果產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標準、行業(yè)標準，則應(yīng)注明相應(yīng)標準的編號和年號，核發(fā)新版本的標準，勢必會導致原產(chǎn)品

3.關(guān)于醫(yī)療器械推薦性標準修訂或者新的推薦性標準如何執(zhí)行？

新版《條例》第六條規(guī)定“醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)當符合醫(yī)療器械強制性國家標準；尚無強制性國家標準的，應(yīng)當符合強制性行業(yè)標準?！薄夺t(yī)療器械注冊管理辦法法規(guī)解讀五》[8]第二條指出“如果企業(yè)在產(chǎn)品技術(shù)要求中引用了推薦性標準的性能指標和檢驗方法，即企業(yè)把推薦性標準作為本企業(yè)承諾的技術(shù)要求，則其上市的醫(yī)療器械必須符合產(chǎn)品技術(shù)要求及引用的推薦性標準的要求。”延續(xù)注冊僅對強制性標準進行了約束，對于產(chǎn)品技術(shù)要求中引用的推薦性標準修訂或新的推薦性標準實施的情況并未作出要求[4]。那么企業(yè)在延續(xù)注冊時，涉及到適用的推薦性標準修訂或新的推薦性標準實施時企業(yè)如何去執(zhí)行？如果不執(zhí)行新標準，對于產(chǎn)品技術(shù)要求中已經(jīng)引用的推薦性標準修訂的場景似乎與《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》[7]第一條第（五）點之規(guī)定“如醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標準、行業(yè)標準或中國藥典，應(yīng)保證其有效性，并注明相應(yīng)標準的編號和年號以及中國藥典的版本號?！毕噙`背。如果執(zhí)行新標準，好像又沒有強有力的法規(guī)依據(jù)，且如何去執(zhí)行也存在較大的疑惑。

4.關(guān)于同品種醫(yī)療器械是否得是注冊證有效期內(nèi)的產(chǎn)品？

根據(jù)《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則的通告》（2015年第14號）[9]，醫(yī)療器械臨床評價可以通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析來進行評價。其中“同品種醫(yī)療器械”是指與申報產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料）、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業(yè)標準、預期用途等方面基本等同的已獲準境內(nèi)注冊的產(chǎn)品[9]。《關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)械管[2015]247號）[10]第八條和《醫(yī)療器械注冊管理法規(guī)解讀之四》[11]第三條指明已獲準境內(nèi)注冊的醫(yī)療器械是與該醫(yī)療器械注冊證及附件限定內(nèi)容一致且在醫(yī)療器械注冊證有效期內(nèi)生產(chǎn)的醫(yī)療器械。但是這些都沒有明確提到同品種醫(yī)療器械注冊證有效期的問題，那么，對于按照上述途徑提交的臨床評價資料，同品種醫(yī)療器械是否必須得是注冊證有效期內(nèi)的產(chǎn)品？如果是，是確保在整個審評周期內(nèi)都在有效期內(nèi)還是僅提交注冊的時候在有效期內(nèi)即可？如果不是，那么對于已經(jīng)失效的醫(yī)療器械，由于企業(yè)不再對其進行持續(xù)維護，其安全有效性如何去保證呢？

限于筆者對于法規(guī)理解的局限性，考慮問題亦有片面，目前在技術(shù)審評中謹對以上四個問題存在較大的困惑的問題作一探討，以期能與業(yè)界同仁共同探討，以便能很好地指導以后的日常審評工作。