同型半胱氨酸和胱氨酸蛋白酶抑制劑C與腦梗死病人頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

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研究顯示，腦梗死的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[1]。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生可能與糖脂代謝紊亂、高尿酸血癥、胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin C，CysC)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、D-二聚體、基質(zhì)金屬蛋白酶、白細(xì)胞介素、超敏C反應(yīng)蛋白水平升高等密切相關(guān)，這些代謝異常參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，增加發(fā)生心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)，是心腦血管病的高危因素[2-8]。腦梗死病人的血清Hcy和CysC水平變化異常[9-10]。近年來研究顯示，Hcy、CysC與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生有密切關(guān)系[11]。Hcy是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，屬于含硫氨基酸，在人體內(nèi)濃度甚微。但高Hcy血癥通過形成超氧化物損害血管內(nèi)皮，進(jìn)而引起或促進(jìn)血栓的形成。同時(shí)高Hcy血癥還能抑制二磷酸腺苷(ADP)酶活性，引發(fā)血小板黏附性增加，最終引起血栓[12]。CysC是一種表達(dá)在所有有核細(xì)胞中的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，參與Hcy的代謝過程，通過抑制相關(guān)酶的活性提高Hcy水平[13]。因此，有學(xué)者認(rèn)為Hcy和CysC水平的異常與心腦血管病密切相關(guān)[14-16]。動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)是對(duì)血管壁的直接測(cè)量，可用于評(píng)價(jià)全身動(dòng)脈粥樣硬化的程度，與心肌梗死、心絞痛、腦卒中等的相對(duì)危險(xiǎn)度增高密切相關(guān)[17-19]。有關(guān)Hcy和CysC與腦梗死病人頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的相關(guān)性研究不多，本研究通過檢測(cè)腦梗死病人Hcy、CysC和頸動(dòng)脈IMT水平的變化，觀察Hcy和CysC與腦梗死病人頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2013年1月—2017年12月診治的急性腦梗死病人200例為觀察組。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014標(biāo)準(zhǔn)[1]，首次發(fā)病，發(fā)病至入院時(shí)間<7 d；②有明確的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀/體征，經(jīng)頭頸部CT血管造影(CTA)或核磁共振血管成像(MRA)確診為動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死；③受試者均知情同意，簽署知情同意書，并能配合檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦血管病、心源性腦栓塞或其他原因引起的腦梗死，既往有精神及心理疾病史，伴有嚴(yán)重意識(shí)障礙、精神癥狀、失語(yǔ)、構(gòu)音障礙及聽力損害等不能配合者；②嚴(yán)重心、肝、腎病人；③惡性腫瘤病人；④血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病者、甲狀腺功能減退者；⑤繼發(fā)性高血壓、糖尿病、痛風(fēng)、急慢性感染者；⑥半年內(nèi)使用過抗凝與纖溶、雌激素、避孕藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑者，近1個(gè)月服用過影響Hcy的B族維生素、葉酸等藥物者；⑦妊娠期、哺乳期婦女；⑧近2 周內(nèi)行外科手術(shù)或有創(chuàng)傷史者。

同期健康體檢人群100名為對(duì)照組。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè) 采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)(血脂、血糖、Hcy、CysC)。

用HP-5500 型彩色多普勒超聲診斷儀檢查，探頭頻率(5～12) MHz。受試者取仰臥位，充分暴露頸部，彩超檢查由同一位操作者應(yīng)用同一臺(tái)儀器檢查雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈，選擇距離頸總動(dòng)脈分叉1.5 cm左右的頸動(dòng)脈后壁測(cè)量IMT，取雙側(cè)頸動(dòng)脈病變較為嚴(yán)重一側(cè)IMT為個(gè)體值，觀察血管形態(tài)、結(jié)構(gòu)、有無斑塊形成及部位。

觀察組根據(jù)IMT進(jìn)一步分組，即IMT正常組(IMT<0.9 mm)、IMT增厚組(0.9 mm≤IMT<1.3 mm)和斑塊組(IMT≥1.3 mm，或局限性隆起凸入管腔≥2.5 mm，或超過周邊IMT的50%)。斑塊組病人根據(jù)斑塊性質(zhì)進(jìn)一步分為硬斑塊組、軟斑塊組、混合斑塊組。硬斑塊是指斑塊纖維化、鈣化，內(nèi)部回聲增強(qiáng)、后方伴聲影者；軟斑塊是指超聲檢查中呈弱回聲或等回聲；混合斑塊兼有硬斑塊和軟斑塊特點(diǎn)者。

2 結(jié) 果

2.1 兩組受試者基礎(chǔ)臨床資料 兩組受試者性別比例、年齡、心率、體重指數(shù)(BMI)、腰圍、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組收縮壓、舒張壓和Hcy和CysC水平升高(P<0.05)。詳見表1。

2.2 觀察組中不同IMT亞組Hcy和CysC水平比較 隨著IMT的增厚，Hcy和CysC水平也逐漸升高(均P<0.05)。詳見表2。

2.3 觀察組不同斑塊亞組Hcy和CysC水平的比較 混合斑塊組的Hcy和CysC水平高于軟斑塊組和硬斑塊組，軟斑塊組又高于硬斑塊組(均P<0.05)。詳見表3。

表1 兩組病人基礎(chǔ)臨床資料

表2 觀察組IMT亞組Hcy和CysC水平比較(±s)

表3 觀察組不同斑塊亞組Hcy和CysC水平比較(±s)

2.4 相關(guān)分析和回歸分析 Pearson相關(guān)分析顯示，Hcy(r=0.358，P<0.05)和CysC(r=0.462，P<0.05)水平與IMT呈正相關(guān)。將IMT<0.9 mm賦值為0，IMT≥ 0.9 mm(增厚和斑塊形成)賦值為1作為應(yīng)變量；將與IMT有明顯相關(guān)性的臨床指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，排除血壓、血脂、血糖等后，Hcy(β=2.969，P<0.05)和CysC(β=2.369，P<0.05)仍是IMT增厚或斑塊形成的危險(xiǎn)因素。

3 討 論

Hcy是蛋氨酸代謝過程中的重要產(chǎn)物，Hcy水平過度升高可引起機(jī)體動(dòng)脈內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能改變，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管平滑肌增生及血小板聚集，影響纖溶凝血系統(tǒng)，促進(jìn)機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展[15]。研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥可能是造成和加速動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病的重要危險(xiǎn)因素[20-21]。本研究提示腦梗死組Hcy水平明顯高于對(duì)照組，隨著IMT的增厚，Hcy水平逐漸升高，混合斑塊組的Hcy水平高于軟斑塊組和硬斑塊組，軟斑塊組又高于硬斑塊組，表明Hcy在腦梗死病人的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，與閆斌等[15]的研究結(jié)果類似。

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，常用于腎功能的早期評(píng)估[3]。研究顯示，CysC 與心腦血管病密切相關(guān)，其表達(dá)失衡是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的重要原因，其機(jī)制有以下幾方面[2-3，5，9，11-14，16]：①參與細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解，影響粒細(xì)胞的吞噬、趨化功能；②改變血小板功能，促進(jìn)血栓形成；③增加氧自由基的產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)斑塊形成；④通過CD40L途徑介導(dǎo)斑塊不穩(wěn)定性。Bengtsson等[22]研究發(fā)現(xiàn)，CysC與動(dòng)脈粥樣斑塊的消退和穩(wěn)定性有關(guān)，提示CysC參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死組CysC水平明顯高于對(duì)照組，隨著IMT的增厚，CysC水平逐漸升高，提示CysC水平隨IMT增厚嚴(yán)重程度有逐漸增加的趨勢(shì)。對(duì)不同性質(zhì)斑塊病人的CysC水平分析表明，混合斑塊組的CysC水平高于軟斑塊組和硬斑塊組，軟斑塊組又高于硬斑塊組，軟斑和混合性斑塊為不穩(wěn)定性斑塊，硬斑為穩(wěn)定性斑塊，說明CysC在頸動(dòng)脈硬化斑塊性質(zhì)判斷上還具有重要的作用，與張俏忻等[23]研究報(bào)道一致。

本研究分析Hcy和CysC與IMT的相關(guān)性顯示，Hcy和CysC水平與IMT呈正相關(guān)；多元線性逐步回歸分析顯示，排除血壓、血脂、血糖等后，Hcy和CysC仍是IMT增厚或斑塊形成的危險(xiǎn)因素，說明Hcy和CysC參與腦梗死病人動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程，并與之發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。