瓜蔞薤白半夏湯加減方治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

，荊瑩，，

冠心病由于動(dòng)脈粥樣硬化病變?cè)斐裳芮华M窄或阻塞，出現(xiàn)胸痛或胸部不適的心絞痛癥狀。冠心病心絞痛是一種常見的心血管疾病，近年來發(fā)病率和死亡率逐年升高[1]。西醫(yī)常用阿司匹林、硝酸甘油、他汀類等藥物來緩解心絞痛癥狀，減少發(fā)作次數(shù)及心肌梗死的發(fā)生。中醫(yī)將冠心病歸于“胸痹”范疇，而瓜蔞薤白半夏湯作為治療胸痹的經(jīng)方，有著獨(dú)特的療效，臨床應(yīng)用廣泛[2]。但各研究樣本量較小，結(jié)論零散，說服力度不夠，本研究對(duì)瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床決策提供有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。凡在文中提到隨機(jī)分組或隨機(jī)均視為RCT，無論是否采用盲法和分配隱藏。限定語言為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 入選研究對(duì)象入院診斷為冠心病心絞痛病人，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)內(nèi)外冠心病心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-5]，中醫(yī)診斷符合“胸痹”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。排除在近6個(gè)月之內(nèi)出現(xiàn)急性心肌梗死，嚴(yán)重心律失常，心力衰竭；肺、肝、腎等嚴(yán)重的原發(fā)性疾??；同時(shí)排除藥物過敏、用藥不配合及相關(guān)資料不完全者。年齡和性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組應(yīng)用阿司匹林、硝酸甘油等常規(guī)西藥基礎(chǔ)治療+瓜蔞薤白半夏湯加減；對(duì)照組給予阿司匹林、硝酸甘油等常規(guī)西藥基礎(chǔ)治療，療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 評(píng)價(jià)指標(biāo)是治療前后心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效和不良反應(yīng)發(fā)生率。心絞痛療效和心電圖療效標(biāo)準(zhǔn)依照《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[8]。分為顯效、有效、無效。中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)依照《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床指導(dǎo)原則》[7]，根據(jù)積分法判定中醫(yī)證候療效。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面的研究文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。同一作者發(fā)表的重復(fù)文獻(xiàn)。以摘要形式發(fā)表的文獻(xiàn)、綜述、單組試驗(yàn)臨床研究。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane、PubMed、EMabse、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、維普醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(VIP)；文獻(xiàn)檢索時(shí)限均為建庫至2016年10月；根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫，采用主題詞和自由詞檢索相結(jié)合的方式，通過布爾邏輯(and，or，not)進(jìn)行運(yùn)算；追索已納入文獻(xiàn)和相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)，檢索主題詞和自由詞：瓜蔞薤白半夏湯；栝蔞薤白半夏湯；栝樓薤白半夏湯；冠心病；冠狀動(dòng)脈心臟病；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；心絞痛；心絞疼；狹心癥；胸痹；心悸。

1.4 文獻(xiàn)篩選方法 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫，第一步，對(duì)檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行查重，剔除相同文獻(xiàn)。第二步，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行篩選，剔除不相關(guān)文獻(xiàn)。第三步，閱讀全文，篩選出納入的文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)：隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法；隨機(jī)分配序列的隱藏情況；對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法情況；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性。選擇性報(bào)告研究結(jié)果。其他偏倚來源。依據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每項(xiàng)納入研究做出“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)(low risk)”“不清楚(unclear risk)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)(high risk)”的判定。納入研究出現(xiàn)低風(fēng)險(xiǎn)條目越多，偏倚發(fā)生的可能性越低，研究質(zhì)量越高。

1.6 資料提取 本研究由兩名研究者分別依照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，閱讀全文，按照預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取數(shù)據(jù)，然后交叉核對(duì)，對(duì)如有分歧文獻(xiàn)由第三位評(píng)價(jià)員決定是否納入。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)及其95%置信區(qū)間(CI)表示，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用P<0.10和I2>50%作為顯著性判斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)P>0.10和I2<50%時(shí)，表明納入研究結(jié)果間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.10和I2>50%時(shí)，表明納入研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來源和原因，如無臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。此外，采用倒漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 檢出中文文獻(xiàn)1 221篇，英文文獻(xiàn)0篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)690篇，閱讀題目和摘要剔除文獻(xiàn)448篇，閱讀全文，剔除無對(duì)照組或?qū)φ战M用藥不符14篇，試驗(yàn)組用藥不符12篇，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)20篇，同一作者重復(fù)發(fā)表1篇，結(jié)局指標(biāo)無標(biāo)準(zhǔn)或不符合8篇，隨機(jī)方法錯(cuò)誤5篇，綜述3篇，最終納入20項(xiàng)RCT研究[9-28]。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的20項(xiàng)研究均為RCT，共計(jì)1 810例病人，納入研究文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，但只有9項(xiàng)明確指出采用隨機(jī)數(shù)字表法、計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字、擲骰子等方法[11-14，18-19，21，23，25]。20項(xiàng)研究均未報(bào)是否采用分配隱藏。所有納入研究均未提到對(duì)參與者與研究者采用盲法，相比與對(duì)照組的純西醫(yī)治療，試驗(yàn)組加用中藥湯劑干預(yù)可能會(huì)影響結(jié)果的判斷。對(duì)于研究結(jié)局的盲法，所有研究均未提到對(duì)數(shù)據(jù)收集者采用盲法。5篇研究報(bào)道了失訪和缺失數(shù)據(jù)，組間缺失例數(shù)未顯示不平衡[10，14，17，23，25]，其他納入研究信息不全，難以判斷數(shù)據(jù)是否完整納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)。詳見圖1。

2.3 瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛療效及安全性的Meta分析

2.3.1 心絞痛療效 18項(xiàng)研究報(bào)道了瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛的心絞痛療效，共納入1 750例病人，其中試驗(yàn)組753例，對(duì)照組717例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.96，I2 = 0%，說明各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛的心絞痛療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.83，95%CI(2.22，3.61)，P< 0.000 01]。詳見圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 心絞痛療效的Meta分析森林圖

2.3.2 心絞痛療效亞組分析 根據(jù)納入病人心絞痛類型的不同進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人，試驗(yàn)組心絞痛療效高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.48，95%CI(1.22，5.04)，P= 0.01]。瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人，試驗(yàn)組心絞痛療效高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.47，95%CI(2.16，9.27)，P< 0.000 1]。詳見圖3。

圖3 心絞痛療效的亞組分析森林圖

2.3.3 心電圖療效 19項(xiàng)研究報(bào)道了心電圖療效，共計(jì)1 750例病人，其中試驗(yàn)組895例，對(duì)照組855例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.98，I2 =0%，說明各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛的心電圖療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.86，95%CI(2.95，5.05)，P< 0.000 01]。詳見圖4。

圖4 心電圖療效的Meta分析森林圖

2.3.4 中醫(yī)證候療效 4項(xiàng)研究報(bào)道了中醫(yī)癥候療效，共計(jì)333例病人，其中試驗(yàn)組177例，對(duì)照組156例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.93，I2 = 0%，說明各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛的中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.68，95%CI(2.34，9.39)，P< 0.000 1]。詳見圖5。

圖5 中醫(yī)證候療效的Meta分析森林圖

2.3.5 不良反應(yīng) 20項(xiàng)納入研究中，有12項(xiàng)研究進(jìn)了不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，主要包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能，結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療前后未出現(xiàn)明顯變化，無嚴(yán)重不良反應(yīng)[9-11，13-15，17，20，22-25]，對(duì)照組2例出現(xiàn)輕微頭痛[15]，2例轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)異常，停藥后恢復(fù)正常[9]。

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析 利用試驗(yàn)組與對(duì)照組的心絞痛療效、心電圖療效分析結(jié)果繪制倒漏斗圖，觀察圖形散點(diǎn)分布的對(duì)稱情況，結(jié)果顯示散點(diǎn)左右分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。因納入文獻(xiàn)治療不高，不同質(zhì)量文獻(xiàn)敏感性分析條件滿足困難，所以未進(jìn)行敏感性分析。

3 討 論

冠心病的最主要病理改變是動(dòng)脈粥樣硬化，引起血管腔變窄，引發(fā)心肌缺血、壞死，甚至心絞痛、心肌梗死、心律失常和心力衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重者出現(xiàn)猝死，而心絞痛、心肌梗死最為常見。心絞痛分為穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型，不穩(wěn)定型較穩(wěn)定型心絞痛更易引起心肌梗死。隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，人民生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，精神壓力增加等，冠心病發(fā)病率和死亡率呈逐年升高趨勢(shì)，嚴(yán)重危害著人類的身體健康[1]。

瓜蔞薤白半夏湯是治療胸痹(冠心病)的經(jīng)典方劑，出自醫(yī)圣張仲景的《金匱要略》，由瓜蔞、薤白、半夏、黃酒組成，具有行氣解郁、通陽散結(jié)、祛痰寬胸的功效，臨床上該方被廣泛應(yīng)用于冠心病、心絞痛等心血管病的治療，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)該方具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抗心肌缺血、抗血栓形成、抗炎、抑制心肌纖維化等作用[29]。

本研究結(jié)果表明，在心絞痛療效、心電圖療效和中醫(yī)證候療效方面，瓜蔞薤白半夏湯+常規(guī)西藥的試驗(yàn)組優(yōu)于常規(guī)西藥的對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心絞痛療效[OR=2.83，95%CI(2.22，3.61)，P< 0.000 01]，心電圖療效[OR=3.86，95%CI(2.95，5.05)，P< 0.000 01]，中醫(yī)證候療效[OR=4.68，95%CI(2.34，9.39)，P< 0.000 1]。根據(jù)研究對(duì)象心絞痛類型的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示瓜蔞薤白半夏湯在治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛與不穩(wěn)定型心絞痛，試驗(yàn)組心絞痛療效均高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.48，95%CI(1.22，5.04)，P= 0.01；OR=4.47，95%CI(2.16，9.27)，P< 0.000 1]。納入的20項(xiàng)研究中，有12項(xiàng)研究監(jiān)測(cè)了用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，試驗(yàn)組未見明顯的不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)頭痛、肝功能異常等不良反應(yīng)，但多在停藥休息后恢復(fù)，由此可見，瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛療效確切，且用藥安全性好。

本研究最終納入的20項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組與對(duì)照組基線具有很好的可比性。納入研究文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，有9項(xiàng)研究指出了正確的隨機(jī)方法，但均未提及盲法和分配隱藏的實(shí)施情況。本研究仍存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)未找到陰性結(jié)果，均為陽性結(jié)果，存在一定的發(fā)表偏倚，可能與陰性結(jié)果發(fā)表困難有關(guān)。②納入研究都提及隨機(jī)，一部分研究沒有指出明確的隨機(jī)方法，分配隱藏不好判斷。③各納入研究給藥劑量、治療療程不一致，會(huì)使分析結(jié)果發(fā)生偏倚。④納入研究的結(jié)局指標(biāo)心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效都為短期癥狀改善指標(biāo)，缺乏臨床長(zhǎng)期結(jié)局指標(biāo)，如病死率、生活質(zhì)量等指標(biāo)。

綜上所述，瓜蔞薤白半夏湯能有效降低冠心病心絞痛病人的心絞痛發(fā)作率，提高病人心電圖有效率，中醫(yī)癥候指標(biāo)也都能得到明顯改善，并且用藥安全性好。但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量不高，結(jié)論有待今后開展更多高質(zhì)量RCT加以證實(shí)。