甲狀腺球蛋白及游離甲狀腺素/游離三碘甲狀腺原氨酸聯(lián)合甲狀腺激素抗體在亞急性甲狀腺炎診斷中的應(yīng)用價(jià)值研究

路娜，冉曉丹，李永偉*，楊玉蓮

亞急性甲狀腺炎（簡稱亞甲炎）又稱De Quervain甲狀腺炎，屬于非化膿性炎癥的一種，該病的病理機(jī)制可能與病毒感染有關(guān)，前驅(qū)病史多因呼吸道等病毒感染造成。要確診典型的亞甲炎其實(shí)不難，但該病起病較急，初期多呈發(fā)熱、肌肉疼痛、乏力、咽痛、甲狀腺區(qū)疼痛及腫大等特征，缺乏診斷的特異性，加之病程可持續(xù)2～3個月，且病理過程變化復(fù)雜，所致臨床表現(xiàn)迥然各異。由于部分非內(nèi)分泌專業(yè)的初診醫(yī)師對亞甲炎認(rèn)識不足，多考慮為上呼吸道感染所引發(fā)的發(fā)熱、從而造成該病的誤診、漏診［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，近十年來亞甲炎誤診率高達(dá)56%以上［2］。鑒于此，本研究擬分析甲狀腺蛋白（Tg）與游離甲狀腺素/游離三碘甲狀腺原氨酸（FT4/FT3）聯(lián)合甲狀腺激素抗體對亞甲炎的診斷價(jià)值，從而幫助臨床診斷。

表1 3組甲狀腺相關(guān)指標(biāo)Table 1 Thyroid related laboratory markers in the three groups

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月—2017年8月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的亞甲炎患者88例作為亞甲炎組，其中男25例，女63例；年齡30～54歲，平均年齡（42±12）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合以下5項(xiàng)亞甲炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：①兼有發(fā)熱、咽疼、乏力等上呼吸道感染癥狀，伴甲狀腺疼痛腫大；②兼有甲狀腺功能亢進(jìn)的若干體征；③存在吸碘率降低與結(jié)合碘率升高的分離現(xiàn)象；④紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白（CRP）升高；⑤甲狀腺CT圖像密度不均或冷結(jié)節(jié)。（2）臨床資料完整。（3）首次發(fā)病。具有以下1項(xiàng)或1項(xiàng)以上條件者予以排除：（1）甲狀腺功能亢進(jìn)并發(fā)亞甲炎；（2）自身免疫性甲狀腺炎；（3）創(chuàng)傷或放射性治療誘發(fā)的甲狀腺炎；（4）存在碘攝入用藥史的一過性甲狀腺毒癥；（5）處于甲狀腺功能亢進(jìn)恢復(fù)期。

選取同期在本院體檢的82例健康志愿者為健康對照組，其中男37例，女45例；年齡28～62歲，平均年齡（45±17）歲。選取同期于本院就診的甲狀腺功能亢進(jìn)癥等各類甲狀腺毒癥患者76例為其他組，其中男35例，女41例；年齡24～60歲，平均年齡（42±18）歲。3組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.058，F(xiàn)=1.625，P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 采集所有研究對象清晨空腹靜脈血3～5 ml，以3 000 r/min離心10 min（離心半徑為10 cm）分離血清，采用SR-i2000雅培（美國）公司全自動檢測儀檢測甲狀腺相關(guān)指標(biāo)，包括Tg、FT4、FT3、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺微粒體抗體（TMAb），質(zhì)控品及定標(biāo)液均由雅培公司提供。

1.3 觀察指標(biāo) 分析亞甲炎患者Tg、FT4/FT3與TSH、TgAb、TPOAb、TRAb、TMAb的相關(guān)性，Tg、FT4/FT3的影響因 素， 以 及 TG、FT4/FT3、Tg+FT4/FT3、Tg+TPOAb+TRAb、Tg+TPOAb+TMAb、Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb診斷亞甲炎的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。影響因素分析采用多元線性回歸分析。繪制甲狀腺相關(guān)指標(biāo)單獨(dú)或聯(lián)合診斷亞甲炎的受試者工作特征曲線（ROC曲線），并計(jì)算各指標(biāo)相對應(yīng)的ROC曲線下面積、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組甲狀腺相關(guān)指標(biāo) 3組Tg、FT4/FT3、TSH、TgAb、TPOAb、TRAb、TMAb詳細(xì)數(shù)據(jù)見表1。

2.2 亞甲炎患者的Tg、FT4/FT3與其他甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性 亞甲炎患者Tg與TgAb、TMAb呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；亞甲炎患者FT4/FT3與TSH、TMAb呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見表2）。

表2 亞甲炎患者的Tg、FT4/FT3與其他甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性Table 2 Correlations among Tg，F(xiàn)T4/FT3 and other thyroid related markers in patients with subacute thyroiditis

2.3 亞甲炎患者Tg的影響因素分析 以亞甲炎患者Tg（賦值：連續(xù)變量）為因變量，以其他甲狀腺相關(guān)指標(biāo)（賦值：連續(xù)變量）為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，TgAb、TMAb是亞甲炎患者Tg的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表3 亞甲炎患者Tg影響因素的多元線性回歸分析Table 3 Multiple linear regression of factors influencing Tg in patients with subacute thyroiditis

2.4 亞甲炎患者FT4/FT3的影響因素分析 以亞甲炎患者FT4/FT3（賦值：連續(xù)變量）為因變量，以其他甲狀腺相關(guān)指標(biāo)（賦值：連續(xù)變量）為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，TMAb、TSH是亞甲炎患者FT4/FT3的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表4 亞甲炎患者FT4/FT3影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Multiple linear regression of factors influencing FT4/FT3 in patients with subacute thyroiditis

2.5 Tg、FT4/FT3、Tg+FT4/FT3、Tg+TPOAb+TRAb、Tg+TPOAb+TMAb、Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb診斷亞甲炎的價(jià) 值 繪 制 Tg、FT4/FT3、Tg+FT4/FT3、Tg+TPOAb+TRAb、Tg+TPOAb+TMAb、Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb診斷亞甲炎的ROC曲線（見圖1）；Tg診斷亞甲炎的ROC曲線下面積為0.756，靈敏度及特異度分別為76.9%、95.0%；FT4/FT3診斷亞甲炎的ROC曲線下面積為0.698，靈敏度及特異度分別為78.2%、84.0%；Tg+TPOAb+TMAb診斷亞甲炎的ROC曲線下面積為0.841，靈敏度及特異度分別為94.7%、89.1%（見表5）。

圖 1 Tg、FT4/FT3、Tg+FT4/FT3、Tg+TPOAb+TRAb、Tg+TPOAb+TMAb、Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb診斷亞甲炎的ROC曲線Figure 1 ROCs of TG，F(xiàn)T4/FT3，Tg+FT4/FT3，Tg+TPOAb+TRAb，Tg+TPOAb+TMAb and Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb in the diagnosis of subacute thyroiditis

表 5 Tg、FT4/FT3、Tg+FT4/FT3、Tg+TPOAb+TRAb、Tg+TPOAb+TMAb、Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb診斷亞甲炎的相關(guān)結(jié)果Table 5 Efficacy of TG，F(xiàn)T4/FT3，Tg+FT4/FT3，Tg+TPOAb+TRAb，Tg+TPOAb+TMAb and Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb in the diagnosis of subacute thyroiditis

3 討論

亞甲炎是一種常見的甲狀腺疾病，占就診甲狀腺疾病患者的5%，以30～50歲女性最為常見，且具有明顯的季節(jié)性，春夏兩季多見［4］。亞甲炎患者通常有病毒感染史，有研究發(fā)現(xiàn)患者發(fā)病時血清中還存在其他抗體，而柯薩奇病毒抗體最為常見，同時還有流感病毒、腺病毒等［5］。近年來有調(diào)查在亞甲炎患者的腺體中發(fā)現(xiàn)大量甲狀腺抗原反應(yīng)性T細(xì)胞聚集［6］，該結(jié)果與上述分析相一致。然而，亞甲炎確切的發(fā)病機(jī)制尚未明確，其主要組織學(xué)特征可能是由自身免疫、藥物、理化因子等多種原因造成，伴有急性炎性細(xì)胞的遷移和濾泡結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重受損［7］。而該病的病理過程復(fù)雜多樣，整個過程依次會出現(xiàn)急性期（甲狀腺毒癥期）、癥狀緩解期、恢復(fù)期，但各階段均缺乏特異性診斷。

近年來，Tg已成為診斷甲狀腺疾病的研究熱點(diǎn)［8］，其是由甲狀腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生并儲存于甲狀腺濾泡中，運(yùn)輸并釋放甲狀腺激素，而亞甲炎的病理過程恰是嚴(yán)重破壞濾泡細(xì)胞所造成的，當(dāng)甲狀腺濾泡細(xì)胞被破壞時，Tg就會大量釋放入血，然而亞甲炎在急性期時也會出現(xiàn)類似甲狀腺功能亢進(jìn)的甲狀腺毒癥，這個時期就需要與甲狀腺功能亢進(jìn)進(jìn)行鑒別，由于甲狀腺功能亢進(jìn)的患者受TRAb的影響，90%的患者Tg升高，但通過規(guī)范化治療后短時間內(nèi)Tg可恢復(fù)至參考范圍，而亞甲炎患者在急性期及癥狀緩解期時Tg一直呈現(xiàn)高水平狀態(tài)，待恢復(fù)期后才恢復(fù)至參考范圍［9］，如能再結(jié)合各自的臨床癥狀，兩者不難鑒別。有研究還發(fā)現(xiàn)，亞甲炎、甲狀腺癌患者Tg顯著高于橋本甲狀腺炎、結(jié)節(jié)甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)患者［10］。近年來Tg也越來越多地被用于分化型甲狀腺癌的診斷。本研究結(jié)果顯示，Tg診斷亞甲炎的ROC曲線下面積為0.756，靈敏度及特異度分別為76.9%、95.0%；可以看出Tg對亞甲炎是具有一定的診斷價(jià)值，

FT4/FT3作為一種功能性指標(biāo)早已廣泛應(yīng)用于多種疾病的預(yù)測中，其具有簡便、易于獲取等優(yōu)點(diǎn)。相關(guān)研究表明，F(xiàn)T4/FT3相比單獨(dú)FT3、FT4對機(jī)體甲狀腺疾病類型的評價(jià)更具可靠性［11］。因?yàn)槊總€Tg結(jié)合2.5個甲狀腺素（T4）和0.7個三碘甲狀腺原氨酸（T3）分子，Tg分子內(nèi)通過碘化和耦合作用生成以上兩種激素［12］，當(dāng)溶酶體內(nèi)的酶水解Tg時，T3、T4便釋放入血。但Tg分子存在異質(zhì)性，如果單純檢測Tg，一方面會受到檢測方法的限制，另一方面生理性Tg也會受到異質(zhì)性分子的干擾。然而，F(xiàn)T3、FT4又是生理性Tg分泌產(chǎn)生的，這種互補(bǔ)性檢測某種程度上更能體現(xiàn)生理性Tg的真實(shí)水平?？姀膽c等［13］也提出FT4/FT3是區(qū)別亞甲炎與Graves病的有效指標(biāo)，對于甲狀腺毒癥患者，當(dāng)FT4/FT3≥2.8時，要考慮亞甲炎的可能。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T4/FT3診斷亞甲炎的ROC曲線下面積為0.698，靈敏度及特異度分別為78.2%、84.0%，提示FT4/FT3可成為亞甲炎診斷的輔助指標(biāo)。

TPOAb能通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用，直接破壞靶細(xì)胞，具有較強(qiáng)的器官特異性。TgAb是甲狀腺特異性抗體，免疫特異性較高，其的主要抗原成分為Tg，能通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用并加速Tg水解，從而導(dǎo)致甲狀腺嚴(yán)重受損，在甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用［14］。TMAb中甲狀腺微粒刺激產(chǎn)生的抗體具有與TgAb相同的IgG亞型，有研究結(jié)果表明，約80%的橋本甲狀腺病或各類甲狀腺炎及60%的甲狀腺功能亢進(jìn)患者均可檢測出上述兩種抗體，而兩者同測具有互補(bǔ)性，僅在自身免疫性甲狀腺炎患者中的陽性率可高達(dá)96%［15］。本研究結(jié)果顯示，Tg與TgAb、TMAb呈負(fù)相關(guān)，與KEMP等［16］研究結(jié)果相一致。

盡管 Tg、FT4/FT3和 TPOAb、TgAb、TMAb等甲狀腺抗體對亞甲炎均有一定的診斷價(jià)值，但單項(xiàng)指標(biāo)用于疾病的診斷仍有欠缺，這可能與亞甲炎的病理過程較復(fù)雜有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，Tg+TPOAb+TMAb診斷亞甲炎的ROC曲線下面積為0.841，靈敏度及特異度分別為94.7%、89.1%；Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb診斷亞甲炎的ROC曲線下面積為0.809，靈敏度及特異度分別為96.2%、91.2%；雖然Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb診斷亞甲炎的ROC曲線下面積不是最高，但其靈敏度和特異度較高，表明該項(xiàng)聯(lián)合診斷可增加對亞甲炎的診斷效能。

綜上所述，Tg、FT4/FT3聯(lián)合TPOAb、TMAb對于亞甲炎的診斷具有十分重要的意義，而Tg、FT4/FT3做為單項(xiàng)指標(biāo)，其對于亞甲炎的診斷也具有一定的臨床意義。但本研究仍存在不足之處，首先本研究并未對不同病理期的亞甲炎患者進(jìn)行分階段分析，如能結(jié)合臨床其他輔助檢查將分期的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，將能更客觀直接地了解亞甲炎發(fā)生、發(fā)展的動態(tài)變化，以及數(shù)據(jù)之間的差異性。其次，本研究僅是針對亞甲炎的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行的聯(lián)合分析，作為獨(dú)立的診斷指標(biāo)價(jià)值有限，今后如能在首診階段多角度考慮病因，并結(jié)合患者病史、疾病的臨床表現(xiàn)以及體格檢查等輔助技術(shù)進(jìn)行聯(lián)合診斷，定能逐漸降低漏診、誤診率。但單從本研究來看，Tg、FT4/FT3、TPOAb、TRAb聯(lián)合診斷可提高亞甲炎的臨床診斷率，一定程度上為明確其診斷提供了新思路和研究方向。

作者貢獻(xiàn)：路娜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集和整理，并撰寫和修訂論文；路娜、冉曉丹負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析；路娜、李永偉進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；路娜、楊玉蓮進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；李永偉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。