喹硫平治療阿爾茨海默病精神行為癥狀的對照研究

李 婷 徐 萍 謝茹韻 軒紅艷 陳思路 沙 蓉

老年期癡呆指在老年期發(fā)生的癡呆癥，阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是其最常見的類型，其次是血管性癡呆[1]。雖然認知功能障礙和記憶喪失是老年期癡呆的主要特點，但精神和行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD) 在疾病的表現(xiàn)和病程中常常占主導(dǎo)地位[2]。90%以上的老年期癡呆患者會出現(xiàn)BPSD，包括攻擊、躁動不安、幻覺、情緒波動、淡漠，成為照料癡呆患者的護理人員和家庭成員的一大挑戰(zhàn)和最大壓力來源[3]。對于程度較輕的BPSD，大量的指南、醫(yī)療機構(gòu)和專家組[2-3]均建議非藥物策略作為首選的一線治療方案。 對于非藥物治療無效的BPSD，目前尚無特異性治療藥物[4]。美金剛被批準用于中-重度AD癡呆，改善認知功能，且多項研究[5-7]提示美金剛能改善BPSD，因此常用于癡呆患者BPSD的治療。對于嚴重的BPSD，臨床使用抗精神病藥物治療，但并無治療BPSD的適應(yīng)證，且其潛在的副反應(yīng)風險使臨床進退兩難[8]。為進一步探討抗精神病藥物治療BPSD的療效和安全性，本研究在伴有BPSD的AD患者中進行了喹硫平與美金剛的對照研究，旨在為此類患者的藥物治療提供循證依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015年1月至2017年1月長寧區(qū)精神衛(wèi)生中心收治的伴有BPSD的AD患者63例，采用分層區(qū)組隨機方法，將患者分為喹硫平組(32例)與美金剛組(31例)。喹硫平組：男性16例，女性16例；年齡69～89歲，平均(80.94±5.17)歲；受教育年限1～15年，平均(7.63±3.24)年；病程1.5～8.0年，平均 (5.14±2.01)年。美金剛組：男性16例，女性15例；年齡70～88歲，平均(80.81±4.50)歲；受教育年限3～16年，平均(8.06±3.46)年；病程2.0～9.0年，平均(5.06±1.94)年。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、受教育年限、病程均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療前充分告知家屬治療的獲益和風險，征得家屬同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除 納入標準：①符合ICD-10AD癡呆的診斷標準[9]，年齡>65歲；②癡呆病理行為量表(rating scale of the behavioral pathology in Alzheimer’s disease，BEHAVE-AD)總分>8分，簡易精神狀況量表(mini-mental state examination，MMSE)<24分；③入院前1周內(nèi)未服用過其他抗精神病藥物。排除標準：①存在嚴重的軀體疾病如癌癥，或者藥物控制不理想的嚴重高血壓、糖尿病等患者；②聽力、視力下降嚴重，不能完成量表評估者。

1.3 干預(yù)方法 喹硫平組患者口服喹硫平片(思瑞康, 阿斯利康公司)，初始劑量為25 mg/d?？筛鶕?jù)病情需要適當加量，但最大劑量≤200 mg/d。美金剛組患者口服美金剛片(易倍申，丹麥靈北藥廠)，第1周的劑量為每天5 mg(半片，晨服)，第2周每天10 mg(每次半片，每日2次)，第3周每天15 mg(早上服1片，下午服半片)，第4周開始以后每天20 mg(每次1片，每日2次)。治療24周，于治療后1、2、4、8、12、16、20、24周末觀察療效及副反應(yīng)。

1.4 療效及不良反應(yīng)評定 治療前及治療后采用神經(jīng)精神科問卷(neuropsychiatric inventory,NPI)總分、NPI各因子分以及MMSE總分判定療效，NPI總分及各因子分減分率=(治療前NPI總分-治療后NPI總分)/治療前NPI總分，減分率≥30%為有效[10]，以副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale,TESS)評定不良反應(yīng)，并在治療前及治療后檢查心電圖、腦電圖、血常規(guī)、肝腎功能，觀察以上指標有無變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者脫落率比較 在治療期間，有11例患者脫落，脫落率為17.46%。喹硫平組脫落5例，因體位性低血壓終止治療1例、因出現(xiàn)困倦終止治療2例、因出現(xiàn)肺部感染終止治療2例。美金剛組脫落6例，因病情加重終止治療3例、因出現(xiàn)乏力終止治療2例、因出現(xiàn)肺部感染終止治療1例。兩組患者脫落率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.152，P=0.697)。

2.2 兩組患者NPI總分比較 喹硫平組與美金剛組的基線NPI量表總分進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.064，P=0.949)。治療第24周末，喹硫平組和美金剛組NPI總分均下降，不同時間點之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=192.678，P=0.000)；時間與分組之間不存在交互效應(yīng)(F=1.548，P=0.219)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.646，P=0.062)。見表1。

2.3 兩組患者NPI因子分比較 治療24周后，兩組患者NPI妄想、幻覺、激越、焦慮、易激惹、異常運動行為、睡眠/夜間行為各因子分均有明顯下降，和基線比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，喹硫平組患者情感淡漠、脫抑制因子分亦有明顯下降，和基線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.4 兩組患者BPSD有效率比較 第1周末、第2周末喹硫平組患者的有效率高于美金剛組，兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。第4周末、8周末、12周末、16周末、20周末、24周末，兩組患者的有效率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 兩組患者不同時間點NPI總分變化及比較分)

表2 兩組患者治療前后NPI各因子得分比較分)

表3 兩組患者BPSD有效率比較[例(%)]

2.5 兩組患者治療前后MMSE總分比較 基線時，兩組MMSE總分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.181，P=0.862)。治療第24周末，兩組MMSE總分和基線時相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.310，P=0.201；t=1.231，P=0.225)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.013，P=0.989)。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者最常見的不良反應(yīng)為頭暈、困倦、乏力、血壓降低。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

老年癡呆患者中或早或晚幾乎都會出現(xiàn)BPSD，相對認知能力的下降，BPSD往往給癡呆患者及照料者造成更大的痛苦及護理負擔。在非藥物治療無效的癡呆患者中，促智藥(美金剛)可作為治療BPSD的選擇。此外抗精神病藥物在患者出現(xiàn)幻覺、沖動時也常作為臨床的選擇，常用的抗精神病藥物包括喹硫平、利培酮等，但由于抗精神病藥物潛在的副作用導(dǎo)致其在BPSD患者中的應(yīng)用仍存在爭議。能夠為此類患者藥物治療提供循證證據(jù)的研究仍十分必要，因此本研究對喹硫平、美金剛的療效和安全性進行了隨機對照研究。

本研究結(jié)果顯示，喹硫平與美金剛均能有效緩解BPSD，比如妄想、幻覺、激越、焦慮、易激惹、異常運動行為、睡眠/夜間行為，這與其他研究[11-12]結(jié)果一致。此外，喹硫平能改善情感淡漠、脫抑制。喹硫平與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體都有相互作用，包括多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸、γ-氨基丁酸等，D2受體拮抗已被證明是抗精神病作用的主要作用機制[13]，喹硫平通過阻斷中腦皮層和中腦邊緣系統(tǒng)D2受體改善陽性和陰性精神癥狀。同時通過5-HT1A受體的部分激動作用，促進前額葉皮質(zhì)的多巴胺釋放，改善額葉癥狀，比如淡漠、脫抑制和行為異常[14]。

本研究顯示，在起效時間方面，喹硫平比美金剛更快地改善BPSD，第2周末有效率可達75%。這可能跟兩種藥物發(fā)揮作用的機制不同有關(guān)。鹽酸美金剛是一種非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。通過選擇性拮抗腦內(nèi)N-甲基-D-天冬氨酸受體，有效防止病理狀態(tài)下谷氨酸水平升高所導(dǎo)致的神經(jīng)元功能障礙，從而間接改善BPSD[15]，而喹硫平直接作用于與精神病性癥狀相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，因此起效更快。

本研究顯示，在24周的隨訪期間，喹硫平組患者MMSE總分無明顯變化，提示喹硫平對認知功能沒有影響，可能與本研究隨訪時間短有關(guān)。另外本研究入組患者均為中、重度AD，其認知功能嚴重受損，用MMSE評估認知功能可能存在地板效應(yīng)，尚需大樣本的研究進行驗證。美金剛組患者MMSE總分無明顯提高，提示認知功能無明顯改善，可能與樣本量小導(dǎo)致的假陰性有關(guān)。

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，提示2種藥物的耐受性良好。本研究發(fā)生的不良反應(yīng)為頭暈、困倦、乏力、血壓降低，與其他研究[2]是一致的。

綜上所述，喹硫平與美金剛均能有效緩解AD患者的BPSD，喹硫平比美金剛起效更快。2種藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，耐受性良好。