腦梗死患者認(rèn)知功能障礙與血清胱抑素C、血尿酸水平的相關(guān)性分析*

丁 娜，張志軍

鄭州人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 (鄭州 450000)

腦梗死又稱缺血性腦卒中(cerebral apoplexy)，由于多種因素導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)障礙,并發(fā)生不可逆損害，導(dǎo)致腦組織缺血、壞死。近年來，其發(fā)生率逐年上升，且趨于年輕化，流行病學(xué)資料[1]顯示腦卒中占全部腦血管病的67.5%。我們知道腦血管疾病，尤其是腦卒中是引發(fā)認(rèn)知功能障礙(cognitive impairment，CI)的危險(xiǎn)因素，腦梗死后引發(fā)的認(rèn)知功能障礙屬于血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)，發(fā)病較為隱匿，尤其輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)有時(shí)僅有記憶力的輕度下降，語言、注意力和空間視覺力的輕度改變等癥狀，臨床中很難被注意、被檢測到[2-3]。

血尿酸(uric acid，UA)是核酸分解的最終產(chǎn)物，約80%是內(nèi)源性的。研究[4]表明高尿酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、高脂血癥、2型糖尿病、代謝紊亂、高血壓等疾病密切相關(guān)，并且血UA與缺血性卒中的關(guān)系越來越引起重視。血清胱抑素C(cystatin C，CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員，在體內(nèi)主要通過抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶活性發(fā)揮作用。近年來，研究[5]顯示血清CysC可能是腦梗塞獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。有關(guān)腦梗死后認(rèn)知功能障礙患者血清CysC和血UA水平變化的研究較少，本研究旨在觀察腦梗死后發(fā)生認(rèn)識(shí)功能障礙者與未發(fā)生認(rèn)知障礙患者體內(nèi)血清CysC和血UA的水平變化，積極尋找腦梗死后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測因子。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取鄭州人民醫(yī)院2016年1月至2018年1月收治的155例腦梗死患者，其中男98人，女57人，平均年齡(62±3.0)歲。155例腦梗死患者中初發(fā)腦梗死93人，再發(fā)腦梗死62人；采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)，對注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目進(jìn)行評分，總分30分，評分<26分視為存在認(rèn)識(shí)功能障礙，評分≥26分視為正常。依據(jù)MoCA評分，分為認(rèn)知障礙組(CI組)93人(占60%，初發(fā)腦梗死52人，再發(fā)腦梗死41人),其中男61人，女32人，平均年齡(65±6.0)歲；非認(rèn)知障礙組(non-CI組)62人(占40%，初發(fā)腦梗死41人，再發(fā)腦梗死21人)，男37人，女25人，平均年齡(64±4.9)歲；同期采用隨機(jī)數(shù)字表法選取健康體檢中心正常人75人作為正常對照組(Con組)，其中男54人，女21人，平均年齡(64±5.3)歲。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡>18周歲；2)所有腦梗死患者均通過本院CT或MRI證實(shí)存在腦梗死證據(jù)，且診斷符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，采用鑒別量表，排除其他因素所致的認(rèn)知功能障礙；3)無嚴(yán)重的心、肺、腎、肝等功能損害；4)有完整的病史資料和詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果者；5)所有研究對象均簽署知情同意書。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均對研究項(xiàng)目知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)： 1)妊娠及哺乳期患者；2)合并有嚴(yán)重疾病如心臟、腦及肝腎功能疾病者；3)腦梗死前已然存在的、既往有精神分裂癥、嚴(yán)重焦慮抑郁癥等精神疾病史患者；4)心源性腦梗死或其他原因的腦梗死；5)未簽署知情同意書者；6)臨床資料不全者。

1.3 研究方法

155例腦梗死患者起病2周時(shí)采用MoCA量表，評判是否存在認(rèn)知功能障礙。腦梗死患者發(fā)病1周內(nèi)以及同期Con組健康人空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，分離血清并保存，用于檢測血清CysC和血UA。同時(shí)收集并記錄患者基礎(chǔ)資料和實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)結(jié)果。

1.4 觀察指標(biāo)

早晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取上述3組研究對象靜脈血3 mL，靜置2 h后，3 000 r/min，離心半徑10 cm,離心10 min，分離血清，-80 ℃保存?zhèn)溆谩Ｋ袠?biāo)本收集齊后同時(shí)復(fù)溶檢測，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CysC和血UA，試劑為Roche公司血清CysC和血UA試劑盒，檢驗(yàn)儀器為美國Roche公司全自動(dòng)生化分析儀。1) 血清CysC的參考范圍為0.55～1.05 mg/mL，血UA的參考范圍為155～428 μm/mL；2) 研究對象的基本資料如：年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、教育史、飲酒史、吸煙史和既往史(如糖尿病、高血壓、冠心病等基礎(chǔ)疾病)；3)一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血糖(3.88～6.11 mmol/L)、糖化血紅蛋白(4%～6.5%)、C-反應(yīng)蛋白(CPR，1～10 mg/L)、血清總膽固醇(TC，2.33～5.17 mmol/L)、血甘油三酯(TG，0～1.7 mmol/L)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL，1.2～1.68 mmol/L)、低密度脂蛋白(LDL，1.9～3.12 mmol/L)等指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組研究對象基線資料比較

3組間年齡、性別比及受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而CI組和non-CI組間性別比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)，CI組男性患者較多，提示男性腦梗死患者可能更容易發(fā)生認(rèn)識(shí)功能障礙(表1)。

表1 3組研究對象基線資料比較

2.2 CI組、non-CI組病史資料和一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

CI組患者病史稍長(P=0.013),飲酒、糖尿病和冠心病所占比例較non-CI組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組在脈壓、吸煙史、高血壓病史等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CI組血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白等指標(biāo)與non-CI組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； Con組糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血清CysC和血UA水平較non-Con組相比明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2～3)。

表2 CI組和non-CI組病史資料比較

表3 CI組與non-CI組一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)間比較

2.3 血清CysC、血UA與其他指標(biāo)間的相關(guān)性

155例腦?；颊哐錍ysC和血UA與蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.65、-0.76)，與血清總膽固醇、C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

(表4)。

表4 血清CysC、血UA與其他指標(biāo)間的相關(guān)性

3 討論

腦梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制之一是血管源性危險(xiǎn)因素、腦血管損傷和遺傳因素三者之間相互作用的結(jié)果[7-8]。因此，再發(fā)腦梗后發(fā)生認(rèn)知功能障礙較初發(fā)腦梗死高。

有研究[9-11]表明高血壓、糖尿病、高血脂對認(rèn)知功能障礙有影響，長期高血壓、高血糖及高血脂可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，對腦血管的毒性作用，與激活凋亡相關(guān)蛋白引起神經(jīng)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙有關(guān)。國內(nèi)袁俊亮等[12]報(bào)道高齡、糖尿病、高血壓、高血脂是腦梗死后引發(fā)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，而本研究結(jié)果提示糖尿病、冠心病可導(dǎo)致腦梗死后認(rèn)知功能障礙增加，且CI組糖化血紅蛋白較non-CI組明顯升高，提示腦梗死后認(rèn)知功能障礙患者遠(yuǎn)期血糖控制欠佳，積極糾正血糖意義重大；而高血壓病史、血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白等指標(biāo)兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。許莉等[13]研究結(jié)果顯示吸煙、飲酒對腦梗死后認(rèn)知功能障礙患者均有影響，而本研究結(jié)果顯示飲酒對腦梗死后認(rèn)知功能障礙有影響，而吸煙的影響在CI組和non-CI組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。綜上，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并積極糾正、干預(yù)上述危險(xiǎn)因素，是腦梗后認(rèn)知障礙治療的重中之重。

血清CysC是一種相對分子量較小的堿性分泌蛋白質(zhì)，可以結(jié)合半胱氨酸蛋白酶，從而抑制半胱氨酸蛋白酶類尤其是溶酶體內(nèi)組織蛋白酶的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解水平，是重要的內(nèi)源性組織蛋白，一直以來被用來評估腎小球?yàn)V過率。近年來有資料[14-15]顯示血清CysC與動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，動(dòng)脈損傷時(shí)，細(xì)胞炎性因子釋放增加，使得組織內(nèi)的蛋白過度表達(dá)，血清CysC升高，進(jìn)一步發(fā)展可引發(fā)認(rèn)知功能障礙。血UA是體內(nèi)核酸和嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物，是人體內(nèi)天然的抗氧化劑和自由基清除劑，但在一些情況下又具有促氧化的作用。近年來，由于飲食習(xí)慣的改變等外源性因素，高尿酸血癥患者明顯增加，高尿酸能導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)、微血管病變等，通過抑制一氧化氮，損害心腦血管的舒張功能，還能刺激炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，加重氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。本研究結(jié)果顯示CI組患者血清CysC和血UA水平較non-CI組明顯升高(P=0.024、0.015)，與蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分呈負(fù)相關(guān)，與血清總膽固醇、C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與以上研究理論一致。

綜上所述，血清胱抑素C和血尿酸可能通過參與腦梗死后炎癥反應(yīng)，誘發(fā)加重認(rèn)知功能障礙，可作為腦梗后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測因子。但本研究也存在局限性，研究對象較少，再發(fā)和初發(fā)腦梗死患者例數(shù)相差較多，未觀察再發(fā)與初發(fā)腦梗死患者血清胱抑素C和血尿酸的水平變化等，需更進(jìn)一步的研究，繼續(xù)對CI組和non-CI組患者進(jìn)行長期隨訪。