系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)抗磷脂綜合征臨床研究進(jìn)展

張靜，林彤彤，蔡輝

抗磷脂綜合征(the antiphospholipid syndrome，APS)是以持續(xù)存在抗磷脂抗體(aPL)為特征，以動(dòng)靜脈血栓形成和妊娠并發(fā)癥為主要特征的一種自身免疫性疾病。aPL包括狼瘡抗凝物(LA)、抗心磷脂抗體(aCL)或抗β2-GP1。APS可分為原發(fā)性APS和繼發(fā)性APS，后者多常見(jiàn)于系統(tǒng)紅斑狼瘡(SLE)，也可繼發(fā)于其他自身免疫病、感染、吸煙和惡性腫瘤。災(zāi)難性抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)是一種快速進(jìn)展的閉塞性事件，發(fā)生于數(shù)天至數(shù)周。其他假定APS亞群包括微血管和血清陰性APS[1]。

近年來(lái)關(guān)于APS臨床和基礎(chǔ)方面的認(rèn)知已顯著提高。單一血管受累或多血管閉塞可引起APS多種臨床癥狀。任何血管閉塞事件的組合均可發(fā)生于同一人，它們之間的時(shí)間間隔存在很大的差異，可從數(shù)周到數(shù)月甚至數(shù)年不等。本篇綜述重點(diǎn)概述了與SLE相關(guān)的APS最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)、分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及危險(xiǎn)分層等研究進(jìn)展。

1 臨床表現(xiàn)

1.1發(fā)病率及特點(diǎn)下肢靜脈血栓形成是本病最為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。此外靜脈血栓可能影響其他部位，如表皮，盆腔，腎，肺，肝，門(mén)靜脈，下腔靜脈，鎖骨下動(dòng)脈和眼靜脈，以及腦靜脈竇[2]。

相反的動(dòng)脈血栓形成最常見(jiàn)的表現(xiàn)為腦血管意外，通常以中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作形式出現(xiàn)，其次是心肌梗死。其他包括外周下肢動(dòng)脈閉塞，手臂、鎖骨下動(dòng)脈和頸、腎栓塞、主動(dòng)脈弓綜合征、腹腔動(dòng)脈及多種皮膚病變(pseudovasculitic病變、壞疽、皮膚壞死)[3]。

APS的另一特征為產(chǎn)科并發(fā)癥。最常見(jiàn)的胎兒表現(xiàn)包括早期、晚期胎兒丟失和早產(chǎn)兒[4]。妊娠合并APS也可見(jiàn)先兆子癇、子癇、HELLP綜合征、胎盤(pán)早剝[5-6]。

此外，還有些臨床表現(xiàn)較少出現(xiàn)在APS病人中，這些不常見(jiàn)的表現(xiàn)的流行及特點(diǎn)的大量數(shù)據(jù)主要來(lái)源于“歐洲-磷脂”項(xiàng)目。表1 APS主要臨床表現(xiàn)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)來(lái)源于APS病人從疾病開(kāi)始至納入研究的10年跟蹤隨訪(fǎng)。

表1 “歐洲-磷脂”組1 000例APS病人10年隨訪(fǎng)中主要的臨床表現(xiàn)/例(%)

1.2SLE相關(guān)的APS病人臨床表現(xiàn)休斯首次于1983年描述了一組SLE病人，其以L(fǎng)A陽(yáng)性及復(fù)發(fā)性血栓形成為臨床特點(diǎn)[7]。隨著新世紀(jì)的開(kāi)始，人們對(duì)該病的流行病學(xué)以及SLE的存在與否是否會(huì)改變APS臨床和血清學(xué)的表達(dá)產(chǎn)生極大的興趣。“歐洲-磷脂”組指出原發(fā)性APS約占53.1%，SLE相關(guān)的APS占36.2%，而5%為狼瘡樣綜合征相關(guān)的APS[3]。

約40%的SLE病人伴有APL陽(yáng)性，但最終會(huì)出現(xiàn)血栓事件率低于40%[8-10]。20年隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)SLE合并aPL陽(yáng)性的病人約50%～70%發(fā)展為APS[11]。僅極少數(shù)原發(fā)性APS發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡[12-13]?！皻W洲-磷脂”組10年隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)，僅8名被診斷為原發(fā)性APS的病人出現(xiàn)抗dsDNA陽(yáng)性，被重新分類(lèi)為狼瘡樣綜合征，3名病人被重新分類(lèi)為SLE-APS[14]。

SLE多見(jiàn)于女性病人，男女比例約9∶1，常好發(fā)于育齡期，約15～50歲之間，從而反映了激素在發(fā)病機(jī)制中的影響[15]。在“歐洲-磷脂”組中，女性APS病人中占主導(dǎo)地位(男女比例為1∶5)而SLE相關(guān)的APS(1∶7)女性所占比例比原發(fā)性APS(1∶3.5)大。此外在臨床表現(xiàn)方面，女性病人更容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、網(wǎng)狀青斑，而男性更容易出現(xiàn)心肌梗死、癲癇和下肢動(dòng)脈血栓形成。兒童和老年發(fā)病也存在差異性(兒童發(fā)病更多的表現(xiàn)為舞蹈病和頸靜脈血栓，而老年發(fā)病則更多的傾向于男性病人，且常出現(xiàn)中風(fēng)和心絞痛，但較少出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑)[3]。因此激素或者是其他與年齡相關(guān)的因素可能與這些差異相關(guān)。

在臨床表現(xiàn)中，除了上述所提到的經(jīng)典APS臨床表現(xiàn)外，SLE相關(guān)的APS病人也會(huì)出現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)?！皻W洲-磷脂”組中，SLE相關(guān)的APS在10年隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)性APS相比，更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、白細(xì)胞減少、自身免疫性溶血性貧血、網(wǎng)狀青斑、癲癇、腎小球血栓形成、心肌梗死。相反，原發(fā)APS病人更易出現(xiàn)血栓性淺靜脈炎，早產(chǎn)兒和胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(表2)。對(duì)于自身抗體方面，與原發(fā)性APS相比，SLE相關(guān)的APS更易出現(xiàn)LA，抗核抗體(ANA)、抗dsDNA抗體、抗RO/SSA、抗La/SSB、抗RNP抗體、抗Sm抗體。

1.3死亡率Ruiz-Irastorza等[10]發(fā)現(xiàn)累積生存期15年的SLE病人出現(xiàn)APS比未出現(xiàn)APS概率低 (65%和90%，P=0.03)?；仡櫺苑治鲲@示8年生存期的SLE病人約98%未合并APS。SLE相關(guān)的APS與高死亡率密切相關(guān)(P=0.006)?；貧w分析數(shù)據(jù)顯示，疾病活動(dòng)，動(dòng)脈血栓形成，血小板減少癥、心臟瓣膜病、毛細(xì)血管炎、手指壞死和腎炎是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

“歐洲-磷脂”組中，約6.8%的SLE-APS病人和7.1%的原發(fā)性APS病人死亡?！皻W洲-磷脂”組與同樣為1 000名病人的“歐洲-狼瘡”組進(jìn)行對(duì)比時(shí)，發(fā)現(xiàn)“歐洲-磷脂”組在10年觀(guān)察期內(nèi)死亡率為9.3%，高于“歐洲-狼瘡”組(6.8%)。主要的死亡原因?yàn)閲?yán)重血栓形成(卒中，心肌梗死、肺栓塞或?yàn)?zāi)難性APS)?！皻W洲-狼瘡”組中，所有死亡的病人均與SLE-APS的血栓相關(guān)，其與“歐洲-磷脂”組有類(lèi)似的發(fā)病率。

表2 “歐洲-磷脂”組10年隨訪(fǎng)中SLE相關(guān)的APS和原發(fā)性APS主要血栓和產(chǎn)科表現(xiàn)/例(%)

2 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)

1999年專(zhuān)家研討會(huì)在日本札幌舉行，提出了初步分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[16]。2006年對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂[8]，包括增加了抗β2-GP1的檢測(cè)，延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)室血清檢查時(shí)間間隔，更準(zhǔn)確的定義臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室滴度閾值[17]。雖然沒(méi)有增加新的臨床標(biāo)準(zhǔn)，某些特定的特征達(dá)成共識(shí)，如APS相關(guān)的特征，包括心臟瓣膜受累、網(wǎng)狀青斑、血小板減少癥、APS腎病，非血栓性中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(即認(rèn)知功能障礙)。修訂后APS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)為強(qiáng)調(diào)危險(xiǎn)分層的APS研究提供了更加統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

雖然已有SLE和APS的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)臨床表現(xiàn)去區(qū)分SLE和原發(fā)性APS有一定難度，因?yàn)樵l(fā)性APS可表現(xiàn)為蛋白尿，胸膜炎，癲癇、精神病、溶血性貧血和血小板減少，而這些臨床表現(xiàn)亦為美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(the American College of Rheumatology，ACR)SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的一部分[18]。1993年P(guān)iette等人試圖利用原發(fā)性APS排除標(biāo)準(zhǔn)區(qū)別其他免疫疾病相關(guān)的APS和原發(fā)性APS。排除標(biāo)準(zhǔn)包括顴骨或盤(pán)狀皮疹、口腔或咽部潰瘍、關(guān)節(jié)炎，胸膜炎、心包炎、尿蛋白大于0.5 g/d，淋巴細(xì)胞減少小于1 000 mL，抗DNA、抗ENA抗體，ANA大于1∶320，藥物誘導(dǎo)aPL。這些排除標(biāo)準(zhǔn)并未被廣泛使用，而對(duì)原發(fā)性APS和SLE-APS的區(qū)別，大多是靠臨床醫(yī)師的專(zhuān)業(yè)知識(shí)鑒別。

3 危險(xiǎn)分層

aPL可誘導(dǎo)血栓前狀態(tài)通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞中的血栓和炎癥表型降低血栓形成閾值[19]。而最終的臨床表現(xiàn)是由其他幾種變量調(diào)控的，如制動(dòng)、妊娠、內(nèi)皮功能失調(diào)，這些被認(rèn)為是APS病人中血栓事件必要的“二次打擊”。一些回顧性代表性和前瞻性隊(duì)列研究表明半數(shù)以上的APS病人的血管事件與其他可逆的血栓形成的危險(xiǎn)因素有關(guān)[20]。

臨床表現(xiàn)和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)由aPL外形、滴度、持久性和其他共存的血栓形成危險(xiǎn)因素與潛在自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡調(diào)控[21]。

合并aPL陽(yáng)性與血栓風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[22-24]，尤其是三者均為陽(yáng)性時(shí)(LA，aCL 和抗β2-GP1)[9，25]。LA陽(yáng)性已被證明與血栓癥關(guān)系最為密切[26]，而孤立的抗β2-GP1陽(yáng)性與血管事件弱相關(guān)[11，26]。在SLE病人中，孤立的持續(xù)中高滴度ACL陽(yáng)性與血栓事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[9，27]。

對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的定義已達(dá)成國(guó)際共識(shí)。高風(fēng)險(xiǎn)的定義如下[28]：LA陽(yáng)性可以作為APL相關(guān)臨床表現(xiàn)的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo);相比于低滴度APL的IgM型，高滴度和ACL和抗β2-GP1的IgG亞型與aPL相關(guān)事件更特異;相比于兩種或單個(gè)標(biāo)記物陽(yáng)性，三聯(lián)陽(yáng)性與臨床事件關(guān)系更為密切;持續(xù)存在是aPL特征之一，而短暫性的aPL陽(yáng)性，也可存在于感染及其他非APS事件中。低風(fēng)險(xiǎn)的定義如下：孤立的，間歇性的ACL陽(yáng)性;低或中滴度的抗β2-GP1。

SLE病人合并aPL陽(yáng)性的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)考慮任何可能的附加風(fēng)險(xiǎn)因素，如老年人，傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素(如高血壓，糖尿病，高血脂、肥胖、早期更年期)，后天性血栓形成(如吸煙、口服避孕藥，妊娠，制動(dòng)，外科手術(shù))和遺傳高凝狀態(tài)(S蛋白、C蛋白C缺失，因子V萊頓突變，凝血酶原20210基因突變)[29]。SLE本身也是血栓形成的危險(xiǎn)因素之一。事實(shí)上，傳統(tǒng)的Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低估了SLE病人的心血管風(fēng)險(xiǎn)，特別是冠狀動(dòng)脈疾病[30]。

因此SLE合并aPL陽(yáng)性不僅存在血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也存在器官損害和和不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

而近期出現(xiàn)的“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分”可作為協(xié)助醫(yī)生量化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的工具[31-32]。

4 結(jié)語(yǔ)

SLE是以不同的臨床表現(xiàn)和大量自身抗體為特征的一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，在致病性自身抗體中aPL是至關(guān)重要的，因?yàn)樵摽贵w常在SLE病人中發(fā)現(xiàn)(至少20%～30%)，SLE-APS病人預(yù)后一般較差，可出現(xiàn)病情危重甚至危及生命。對(duì)于該病的治療長(zhǎng)期抗凝是降低血栓事件的唯一治療手段，部分病人需要終生抗凝治療[33]?？诜S生素K拮抗劑首選一線(xiàn)藥物，近年出現(xiàn)的新型抗凝藥物可逐漸被臨床運(yùn)用。根據(jù)第14屆抗磷脂抗體國(guó)際研討會(huì)推薦的指南[34]，口服小劑量阿司匹林可作為抗磷脂抗體陽(yáng)性病人的一級(jí)預(yù)防用藥。SLE合并APS/aPL陽(yáng)性病人的管理謹(jǐn)慎平衡個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)因素之間的關(guān)系。初級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防是必要的，在高血栓形成的情況下(手術(shù)、長(zhǎng)期制動(dòng)及產(chǎn)褥期)，應(yīng)使用低分子肝素預(yù)防血栓形成[21，35]。對(duì)于活動(dòng)期SLE治療，建議最小化風(fēng)險(xiǎn)因素以及健康的生活方式。隨著對(duì)SLE-APS認(rèn)識(shí)的不斷提高，亟須進(jìn)行多中心、前瞻性、大規(guī)模臨床隊(duì)列研究，以探討其臨床特點(diǎn)及其發(fā)病機(jī)制，從而提高診治水平。