孕婦葉酸正確服用率及其影響因素研究進展

宋沁峰 王佳楣 高素紅 劉曉紅 李智文 張樂

神經(jīng)管缺陷(neural tube defects,NTDs)是受孕后第21天至第28天胎兒神經(jīng)管缺陷閉合受阻所致的一類嚴重的致死性先天畸形，主要表現(xiàn)為脊柱裂、無腦兒、腦膨出等，嚴重威脅新生兒健康[1]。正常情況下，育齡婦女每日服用0.4 mg葉酸，在12周后紅細胞葉酸濃度才能達到預(yù)防NTDs的最低水平，服用葉酸的開始時間和頻率直接影響孕母體內(nèi)葉酸水平，從而影響著胚胎神經(jīng)管的發(fā)育[2]。研究已經(jīng)證實，育齡婦女從孕前3個月到孕后前3個月每天服用0.4 mg葉酸能夠降低50%～80%的神經(jīng)管缺陷發(fā)病率[3]，我國也針對葉酸增補實施了相應(yīng)干預(yù)措施。2009年，我國原衛(wèi)生部啟動“增補葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷”重大公共衛(wèi)生項目，為農(nóng)村戶籍有生育計劃的婦女免費提供葉酸增補劑，隨后城鎮(zhèn)戶籍婦女也被納入發(fā)放對象，并在《2010年增補葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項目管理方案》中提出了葉酸服用率達到70%的計劃目標[4]。我國《圍受孕期增補葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南(2017)》建議無高危因素的婦女從可能懷孕或孕前至少3個月開始，每日增補0.4 mg(II-IA)或0.8 mg葉酸(IA)，直至妊娠滿3個月[4]。隨著增補葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷系列項目的推廣，全國出生缺陷監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，我國神經(jīng)管缺陷發(fā)病率呈下降趨勢，從1996年的13.6/10 000降至2011年的4.5/10 000[1]。然而，在妊娠28周以上的患者中，由于嚴重的不良妊娠往往在妊娠28周之前終止，NTDs的報告患病率比實際總患病率低66.0%[5]。除此之外，對我國5省育齡婦女的調(diào)查顯示，我國婦女的血漿葉酸水平和膳食葉酸攝入量均不理想，遠達不到最佳的NTDs預(yù)防效果[6]。葉酸干預(yù)項目顯著提升了我國孕婦的葉酸服用率，但是否能達到國家衛(wèi)生健康委員會70%的依從性目標？葉酸正確服用率的影響因素有哪些？本文就上述科學(xué)問題研究的最新進展予以綜述。

一、孕婦葉酸正確服用率現(xiàn)狀

葉酸增補項目最先在西方國家得到推廣，但其正確服用率并不理想。2005年澳大利亞的研究顯示，葉酸服用劑量和時間均符合推薦指南的孕婦為30%[7]。荷蘭通過藥劑師推廣葉酸增補劑，高文化水平婦女葉酸服用率可達63%，但只有51%的婦女能夠在推薦增補期內(nèi)全程服用葉酸[8]。2009年對來自18個歐洲國家的22 925名婦女的調(diào)查數(shù)據(jù)表明，21%的婦女在準備懷孕期間會每天增補葉酸[9]。

自我國頒布葉酸增補條令以來，國內(nèi)學(xué)者也對我國婦女的葉酸增補情況和項目落實效果展開了多項調(diào)查研究。由于增補葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項目的實施，安徽省葉酸服用率從2011年的76.9%上升到2015年的89.9%[10]，但許多地區(qū)的葉酸正確服用率依然不容樂觀。2010年，一項對甘肅、青海、江西省5個縣的孕婦葉酸服用狀況調(diào)查，將葉酸規(guī)范服用定義為孕前3個月至孕早期3個月連續(xù)服用葉酸，三省葉酸規(guī)范服用率分別為11.1%、13.3%、16.7%[11]。2010年—2012年面向中國31個省、自治區(qū)、直轄市農(nóng)村婦女的調(diào)查將葉酸規(guī)范服用定義為自我報告從孕前3個月至孕早期3個月每天堅持服用葉酸，規(guī)范服用葉酸率為37.9%[12]。在2012年—2013年對山西省太原市孕婦的研究中，葉酸服用依從定義為懷孕前即服用小劑量(0.4 mg/d)葉酸，從開始服用至懷孕前3個月的天數(shù)中服用天數(shù)占80%及以上；20.3%的孕婦從末次月經(jīng)3個月前開始服用葉酸[13]。在2014年對1 925例城鎮(zhèn)孕婦的調(diào)查中，規(guī)范服用葉酸為至少在孕前3個月服用葉酸，服用頻率滿足10天內(nèi)服用8天以上，規(guī)范服用率為14%[2]。在對安徽省增補葉酸項目效果的評估中，葉酸服用依從為孕前3個月到孕后3個月，每天劑量≥0. 4 mg，每周服用≥5 d，且服用時間≥1個月。自項目開展以來，葉酸服用依從率從2011年的52.2%升至2015年的63.0%，由于調(diào)查對象來自各抽樣點的產(chǎn)前保健門診，其葉酸服用率和依從率高于當?shù)仄骄絒10]。

上海、天津、北京作為國內(nèi)典型的發(fā)達城市，葉酸正確服用率并未與其他地區(qū)顯示出明顯差異。2008年—2009年，在上海市閔行區(qū)251名分娩的孕婦中，葉酸的有效服用(孕前即開始服用且服用時間至少1 個月)率為40.2%[14]。2011年—2013年，天津市婦女中完全按醫(yī)囑定時定量服用的人數(shù)占34.2%[15]。2013年—2015年對北京市延慶區(qū)的研究將葉酸服用依從定義為從懷孕前開始服用，且從開始服用至懷孕前3個月的天數(shù)中服用天數(shù)占80%及以上，8 580例孕產(chǎn)婦的葉酸依從率為45.4%[16]。2016年對北京市郊區(qū)婦女的研究顯示，在記得葉酸服用天數(shù)的婦女中，孕前3個月開始服用的僅占8.0%[17]。在對北京市高知地區(qū)的調(diào)查中，正確服用葉酸為孕前1～3個月開始服用葉酸且堅持每天服用，44.7%的孕婦能正確增補葉酸[18]。北京市高知地區(qū)孕婦葉酸相關(guān)知識知曉率遠高于農(nóng)村地區(qū)和國內(nèi)其他發(fā)達城市或縣區(qū)孕婦，但能正確服用葉酸的孕婦依然較少，知識、信念與行為存在脫離[18]。

由上述數(shù)據(jù)可見，全世界婦女圍孕期葉酸正確服用率均不容樂觀，國內(nèi)各地的正確服用率大多集中在10%-35%的較低水平；在發(fā)達城市，正確服用率與西方國家較為相似，但依然偏低。由于正確服用的定義不同、調(diào)查對象存在選擇偏倚、部分研究樣本量較少，相關(guān)研究的數(shù)據(jù)結(jié)果變異較大。

二、葉酸正確服用率的影響因素

1.婦女自身因素。年齡是影響孕婦服用和規(guī)范服用葉酸的因素之一。對后代出生缺陷的孕婦進行的抽樣調(diào)查顯示，<30歲組孕前葉酸增補劑服用率(38%)顯著低于≥30歲組孕婦(48%)[19]。孕婦年齡25～35歲和>35歲的葉酸規(guī)范服用率分別是年齡<25歲的2倍和3.6倍[2]。

部分研究認為經(jīng)產(chǎn)婦是葉酸服用的保護因素。對北京郊區(qū)婦女的研究顯示，分娩次數(shù)越多，越有利于服用葉酸(經(jīng)產(chǎn)婦1次OR=1.6；經(jīng)產(chǎn)婦≥2次OR=2.4)[17]。也有研究指出，經(jīng)產(chǎn)婦是葉酸服用的危險因素。在山西省出生缺陷高發(fā)地區(qū)，初產(chǎn)婦的葉酸服用率高于經(jīng)產(chǎn)婦(OR=1.35)[20]。

意外妊娠對孕婦葉酸規(guī)范服用的影響更為顯著。我國意外懷孕發(fā)生率從20.6%到39.6%不等[2,21-23]，歐洲的研究顯示平均40%以上的懷孕為意外懷孕[24]。在山西省城鎮(zhèn)孕婦中，非意外妊娠的葉酸規(guī)范服用率是意外妊娠的3.80倍[2]。在對1992年—2001年約20個(主要是西方)國家的研究進行的系統(tǒng)回顧中，孕婦葉酸補充劑使用率分布在0.5%～52%；意外懷孕率分布在10%～78%，是葉酸使用率下降的重要原因之一[25]。

2.社會、經(jīng)濟、環(huán)境因素。國內(nèi)外研究均已提示受教育程度是孕婦服用和規(guī)范服用葉酸的影響因素。在具有NTDs生育史的婦女中，大學(xué)以上學(xué)歷和大學(xué)以下學(xué)歷婦女葉酸增補劑服用率分別為57.1%、20.2%[19]。丈夫文化程度為高中或中專和大專及以上的葉酸規(guī)范服用率分別是文化程度在初中及以下的1.26倍和1.80倍[2]。對再生育婦女的調(diào)查表明，受教育程度高的婦女葉酸服用依從性更好，受教育程度是影響目標人群對葉酸知識知曉水平及葉酸服用依從性的重要原因[26]。

暫未有學(xué)者圍繞經(jīng)濟因素對孕婦葉酸正確服用展開研究。但已有研究表明，家庭年收入≥30 000美元組的產(chǎn)婦葉酸服用率顯著高于<30 000美元組產(chǎn)婦(OR=2.9)[19]。

醫(yī)療檢查伴隨的健康宣教能夠有效提高孕婦葉酸增補意識及相關(guān)行為。研究顯示，孕前進行優(yōu)生健康檢查的孕婦葉酸規(guī)范服用率高(OR=2.1)，做過婚檢的孕婦葉酸規(guī)范服用率是沒做過婚檢的1.58倍，受孕前需要進行醫(yī)學(xué)監(jiān)測或治療的婦女其葉酸補充更為頻繁[2,27-28]。

3.對葉酸增補的知識與信念。對葉酸增補重要性、正確方法、信任程度均會影響孕婦的葉酸增補行為。研究結(jié)果顯示，有效依從行為的影響因素有知曉葉酸作用、對服用葉酸的態(tài)度、家人的態(tài)度及專業(yè)人員的科學(xué)健康宣教[29]。大部分孕婦知曉增補葉酸的必要性，但同時有過半的孕婦對不服用葉酸分娩健康嬰兒存在僥幸心理[22]。

已有研究多圍繞葉酸服用的影響因素展開，葉酸正確或規(guī)范服用的影響因素少有涉及。其中與葉酸正確或規(guī)范服用影響因素相關(guān)的研究，對葉酸正確服用或規(guī)范服用并未給出較為統(tǒng)一的定義。應(yīng)深入探究葉酸正確服用的影響因素，為更具針對性地提高孕婦葉酸正確服用率提供線索。

三、葉酸食物強化

有研究顯示，通過添加葉酸強化主食可以更有效地預(yù)防神經(jīng)管缺陷[24]，強制強化葉酸已成為未來增強NTDs預(yù)防效果的主體趨勢。目前，全世界已有81個國家或地區(qū)立法，要求采用葉酸強化至少一種谷物主食[30]。巴西自2005年葉酸強化實施以來，由脊柱裂和無腦畸形導(dǎo)致的胎兒死亡率分別降低了27.3%和30%；南卡羅萊納州進行葉酸強化以后，2009年神經(jīng)管缺陷的發(fā)病率比1992 年下降了58%[1]。對八項研究meta分析發(fā)現(xiàn)，葉酸食品強化后NTDs發(fā)病率降低了46%[31]。但在歐盟，針對食品強化的國家法規(guī)仍然差異很大。在英國、愛爾蘭、西班牙等國家，自愿增補已開展數(shù)年，但在丹麥、芬蘭和瑞典，自愿增補是受限或不被允許的[32]。我國也在葉酸食品強化方面有所實踐。2002年，國家糧食局聯(lián)合原衛(wèi)生部開展的試點工作顯示，食用營養(yǎng)強化面粉的農(nóng)村婦女血清葉酸水平明顯提高[1]。雖然主食強化葉酸策略有所成效，但其在國內(nèi)的推廣仍然存在問題。

四、結(jié)語

自針對預(yù)防NTDs的葉酸干預(yù)項目實施以來，國內(nèi)外孕婦的葉酸服用率雖然顯著上升，但正確服用率長期處于較低水平。影響葉酸正確服用的因素主要有婦女自身的年齡、產(chǎn)次、意外妊娠因素，社會、經(jīng)濟、環(huán)境因素，以及對葉酸增補的知識與信念。面臨葉酸正確服用率難以提高以至NTDs預(yù)防效果欠佳的現(xiàn)狀，強制強化葉酸策略已成為未來主體趨勢，目前雖初見成效，但暫未能全面推廣。開展葉酸正確服用率及其影響因素的深入研究，將有利于科學(xué)性、可行性、有效性兼具的預(yù)防NTDs葉酸干預(yù)政策的制定。