經(jīng)皮熱消融與肝動脈栓塞化療對肝細(xì)胞肝癌的短期療效比較

朱立松 胡巧洪 范小明

原發(fā)性肝癌主要為肝細(xì)胞肝癌，是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，在中國的發(fā)病率位列惡性腫瘤第2位[1]。對于無法行手術(shù)切除治療的肝細(xì)胞肝癌患者，經(jīng)皮熱消融和肝動脈栓塞化療（TACE）是首選的兩種治療方法[2-4]。對于該兩種治療方法孰優(yōu)孰劣的爭論一直存在，但由于多方面的原因，尤其是患者基線資料不匹配，隨機對照研究不易進(jìn)行，因此迄今為止仍缺乏科學(xué)、權(quán)威的結(jié)論來評價最佳治療方法?；诖耍狙芯坎捎脙A向分值匹配法匹配未經(jīng)嚴(yán)格隨機化的兩個治療組的所有肝細(xì)胞肝癌患者（分別為經(jīng)皮熱消融組、TACE組），使兩組患者的臨床基線資料在匹配后具有可比性，然后觀察匹配后兩組患者的生存率，對比兩種方法的短期療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2011年1月至2014年7月在本院進(jìn)行經(jīng)皮熱消融或TCAE治療的肝細(xì)胞肝癌患者144例，其中經(jīng)皮熱消融組83例，TACE組61例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)穿刺活檢病理學(xué)診斷為肝細(xì)胞肝癌；（2）有接受相應(yīng)微創(chuàng)治療的適應(yīng)證；（3）接受微創(chuàng)治療前未行手術(shù)切除或其他微創(chuàng)治療等治療方法；（4）沒有手術(shù)切除的指征；（5）有完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）門靜脈主干癌栓形成；（2）腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）在治療后的隨訪期間接受第2次手術(shù)或微創(chuàng)治療。

1.2 方法

1.2.1 儀器設(shè)備 LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE公司），凸陣探頭；Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭飛利浦公司），凸陣探頭。射頻儀為Cool-tip冷循環(huán)射頻消融系統(tǒng)（美國泰科公司），最大輸出功率200W，射頻消融電極裸露端3cm。微波儀為南京康友公司KY-2000微波消融儀，輸出功率10～100W，微波天線裸露端3cm。

1.2.2 治療方法

1.2.2.1 經(jīng)皮熱消融組 患者局部麻醉（1%利多卡因）+靜脈麻醉（丙泊酚、芬太尼）后，在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行熱消融治療。根據(jù)病灶大小、位置等確定消融的時間，對較大腫瘤采取多點重疊消融，消融區(qū)域盡可能超過腫瘤邊緣5mm的安全邊界。

1.2.2.2 TACE組 患者采用Seldinger技術(shù)進(jìn)行股動脈穿刺，導(dǎo)管置于腹腔干動脈后造影，依據(jù)造影所見將導(dǎo)管超選擇性插入肝腫瘤供血動脈，根據(jù)腫瘤大小及肝功能情況選擇碘化油及化療藥物劑量。病灶最大徑≥5cm、肝功能情況較好（Child A級）的患者，用碘化油10ml、表阿霉素40mg混合乳劑，在X線監(jiān)視下經(jīng)導(dǎo)管注入腫瘤供血動脈內(nèi)進(jìn)行栓塞治療；病灶最大徑＜5cm或肝功能Child B級的患者酌情減半或減量。然后再注入奧沙利鉑100mg（病灶較小及肝功能欠佳者用50mg），最后再用明膠海綿顆粒栓塞供血動脈的主干。

1.3 傾向分值匹配法匹配

1.3.1 臨床基線資料采集 通過詢問患者病史及各項輔助檢查，采集以下臨床基線資料：（1）性別；（2）年齡；（3）有無 HBV 感染；（4）有無 HCV 感染；（5）腫瘤個數(shù)；（6）腫瘤最大徑；（7）血清甲胎蛋白（AFP）；（8）肝功能Child分級；（9）巴塞羅那（BCLC）分期。

1.3.2 變量選擇與賦值 以組別（經(jīng)皮熱消融組、TACE組）為因變量，以采集的各項臨床基線資料為自變量進(jìn)行賦值。

1.3.3 方程建立與卡鉗配對 在Statistic Analysis System（SAS）8.1統(tǒng)計軟件中輸入144例患者的所有變量賦值數(shù)據(jù)，選擇logistic回歸分析模式，計算機程序經(jīng)過數(shù)據(jù)分析后將自動計算出各變量的優(yōu)勢比（OR值）和回歸系數(shù)，并得出回歸方程，所得P值即為傾向分值（本研究中的傾向分值是指任意1例患者接受TACE治療的條件概率）。

本研究中設(shè)的卡鉗值為0.05。將TACE組受試對象隨機排序，選擇第1個病例，在經(jīng)皮熱消融組中查找傾向指數(shù)差別在卡鉗值范圍內(nèi)（本研究中為±0.05）的病例，只需找到1例即匹配成功；如果找到多例，則選擇傾向分值最接近者進(jìn)行匹配；如果找不到則匹配不成功，舍掉該病例，繼續(xù)進(jìn)行TACE組中第2個病例的匹配，直到TACE組中所有受試對象都匹配完畢。

1.4 觀察指標(biāo) （1）評價匹配效果：比較匹配前、后兩組患者臨床基線資料；（2）觀察并比較匹配后兩組患者生存率：兩組患者的隨訪形式均為門診及電話隨訪。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SAS 8.1統(tǒng)計軟件；計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，兩組比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，匹配后兩組患者生存率的比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 匹配效果評價

2.1.1 匹配前兩組患者臨床基線資料比較見表1。

表1 匹配前兩組患者臨床基線資料比較

由表1可見，除性別、年齡、AFP水平外，匹配前兩組患者其余臨床基線資料比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。即未經(jīng)匹配前，這些臨床基線資料會對結(jié)果造成影響，兩組患者不具有可比性。

2.1.2 匹配后兩組患者臨床基線資料比較見表2。

表2 匹配后兩組患者臨床基線資料比較

由表2可見，經(jīng)匹配后得到49對患者，兩組患者臨床基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。即經(jīng)匹配后得到的兩組新患者樣本均衡，具有可比性。

2.2 匹配后兩組患者生存率比較見圖1。

由圖1可見，匹配后經(jīng)皮熱消融組和TACE組患者的中位生存時間分別為17.4、14.2個月，1年生存率分別為68.4%、53.6%，3年生存率分別為36.2%、22.4%。匹配后經(jīng)皮熱消融組患者1、3年生存率均高于TACE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

圖1 匹配后兩組患者生存曲線比較

3 討論

臨床上對肝細(xì)胞肝癌的治療中，外科手術(shù)切除治療仍是目前最有效的方法。但是有很大部分的肝細(xì)胞肝癌患者被確診時已不宜進(jìn)行手術(shù)切除治療，主要原因有：腫瘤的體積大，壓迫周圍重要的管道或侵犯臨近的器官；很可能會有微小轉(zhuǎn)移或播散，難以徹底的根治；手術(shù)過程中可能會擠壓或翻轉(zhuǎn)腫瘤，導(dǎo)致癌細(xì)胞脫落進(jìn)入腹腔或周圍的管道形成轉(zhuǎn)移病灶；為完整地切除腫瘤，患者必須損失較多的正常肝組織，容易導(dǎo)致肝功能失代償[5-6]。因而，有很大部分患者接受的是非手術(shù)切除的治療。

當(dāng)前肝細(xì)胞肝癌非手術(shù)切除治療方法有經(jīng)皮熱消融（射頻和微波）、TACE以及化療/靶向治療等，經(jīng)皮熱消融和TACE是首選的兩種治療方法。TACE作為傳統(tǒng)的中晚期肝癌最常用的治療方法，可以降低全身毒性、提高局部療效，但其也有一定的缺點，它受限于栓塞材料，且由于腫瘤供血動脈存在多樣性，尤其對一些乏血供腫瘤，碘化油難以在病灶內(nèi)完全充填，這就決定了TACE治療后腫瘤細(xì)胞不能被全部滅活。熱消融是近年來新發(fā)展的微創(chuàng)治療肝細(xì)胞肝癌的手段，它利用熱能破壞腫瘤細(xì)胞，達(dá)到滅活腫瘤的目的，對肝細(xì)胞肝癌的治療效果非常顯著。經(jīng)皮熱消融治療小肝癌已納入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南。但是一些特殊部位的肝細(xì)胞肝癌的單一熱消融治療有一定的困難。近年來，隨著輔助手段的多樣化，單一熱消融在治療一些困難病灶中取得了良好的療效。例如，對于靠近胃腸道等重要臟器的病灶，可采用人工腹腔積液的方法來隔開胃腸道，避免熱損傷；對于靠近膈肌、受肺組織中氣體遮擋而顯示不清的病灶，可采用人工胸腔積液、腹腔積液和（或）單肺通氣，使病灶顯示清晰[7]。對于二維超聲顯示不清的病灶，可采用超聲造影準(zhǔn)確定位，并成功輔助消融。利用輔助手段后，熱消融的肝細(xì)胞肝癌原位滅活率大大提高[8-11]。

對于經(jīng)皮熱消融和TACE兩種方法治療肝細(xì)胞肝癌孰優(yōu)孰劣的爭論一直存在。根據(jù)美國肝臟疾病研究協(xié)會于2005年發(fā)布的指南指出，經(jīng)皮熱消融和TACE各有其獨立的預(yù)后影響因素，如腫瘤負(fù)荷、肝硬化程度以及患者的一般狀態(tài)等。隨機化臨床試驗可以準(zhǔn)確評價不同治療方法的優(yōu)劣，但在實際應(yīng)用中，常受到各種因素限制，如醫(yī)學(xué)倫理、患者經(jīng)濟能力等，往往難以實現(xiàn)[12]。傾向分值匹配法是一種很好的處理非隨機化數(shù)據(jù)的方法，經(jīng)匹配后的各個混雜變量在兩個不同分組間變得均衡可比，相當(dāng)于“事后隨機化”，使觀察性數(shù)據(jù)達(dá)到“接近隨機分配數(shù)據(jù)”的效果，最大程度地減少了選擇偏倚，并能直接評價匹配效果[13]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)匹配后的兩組患者臨床基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明傾向分值匹配法可有效減少選擇偏倚；采用傾向分值匹配法平衡混雜因素之后，采用經(jīng)皮熱消融治療的肝細(xì)胞肝癌患者1、3年生存率均高于采用TACE治療的患者。

綜上所述，對于肝細(xì)胞肝癌的非手術(shù)切除治療，經(jīng)皮熱消融的短期治療效果優(yōu)于TACE。