計(jì)劃性肝切除術(shù)在肝細(xì)胞肝癌治療中的應(yīng)用

張成武

張成武，主任醫(yī)師，教授，浙江省人民醫(yī)院肝膽胰外科、微創(chuàng)外科主任。浙江省151人才，中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會腹部腫瘤專業(yè)委員會常務(wù)委員，浙江省醫(yī)學(xué)會腫瘤外科分會委員，浙江省醫(yī)師協(xié)會微創(chuàng)外科專業(yè)委員會委員，浙江省抗癌協(xié)會腫瘤微創(chuàng)診治專業(yè)委員會委員?！陡文懸韧饪齐s志》編委，《World Journal of Gastroenterology》《Journal of Cancer Research and Therapeutics》《浙江醫(yī)學(xué)》《臨床肝膽病雜志》審稿專家。先后赴德國Charite醫(yī)學(xué)中心、美國Johns Hopkins醫(yī)院、美國Colorado大學(xué)醫(yī)院和中國香港威爾斯親王醫(yī)院訪問交流。多項(xiàng)科研成果獲省、廳級獎勵，發(fā)表專業(yè)論文100多篇，SCI論文10多篇。

肝細(xì)胞肝癌（HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，其全球發(fā)病率列所有惡性腫瘤的第5位，腫瘤相關(guān)病死率列第3位，其中約50%的HCC患者在我國境內(nèi)[1]。目前，肝切除術(shù)是HCC患者獲治愈可能的首選治療手段，但僅10%~20%的患者在被確診時有手術(shù)切除治療的機(jī)會。肝切除術(shù)后剩余肝體積（FLR）不足和腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是HCC患者不能進(jìn)行手術(shù)切除治療的主要原因。因此，對于術(shù)前評估存在FLR不足的HCC患者，需要通過各種手段在較短的時間內(nèi)有效增加FLR，使患者獲得肝臟手術(shù)切除治療的機(jī)會，即計(jì)劃性肝切除術(shù)。近年來計(jì)劃性肝切除術(shù)在HCC治療中的應(yīng)用日益受到重視。研究表明，門靜脈栓塞術(shù)（PVE）、肝動脈栓塞化療術(shù)（TACE）聯(lián)合PVE、聯(lián)合肝臟隔斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）及其改良術(shù)式等均可有效增加HCC患者的FLR，顯著提高手術(shù)切除率及改善手術(shù)預(yù)后，是現(xiàn)階段實(shí)施計(jì)劃性肝切除術(shù)的主要技術(shù)手段[2-7]?，F(xiàn)筆者對計(jì)劃性肝切除術(shù)在HCC治療中的應(yīng)用作一總結(jié)，以供同行參考。

1 肝臟儲備功能評估和FLR測量

計(jì)劃性肝切除術(shù)的手術(shù)指征需要嚴(yán)格把握，患者肝臟儲備功能的準(zhǔn)確評估以及FLR的精確測量是實(shí)施計(jì)劃性肝切除的前提。多數(shù)指南和共識認(rèn)為，在肝臟儲備功能正常時，大范圍肝切除后正常肝臟FLR應(yīng)為20%~25%以上，慢性肝病患者＞40%，肝硬化患者＞50%，以確保手術(shù)安全[8-9]。肝臟的功能非常復(fù)雜，臨床常用的血生化單一指標(biāo)不能全面反映肝臟儲備功能，目前常用的不同肝臟儲備功能評分系統(tǒng)均綜合多項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)，其中以Child-Pugh分級及MELD評分的應(yīng)用最為普遍，Child-Pugh分級為A級或MELD評分＜9分的患者有較好的肝臟儲備功能。為更客觀、精確地評估肝臟儲備功能，近年來以吲哚氰綠滯留試驗(yàn)（ICG）為代表的定量肝臟儲備功能檢測已在臨床上應(yīng)用。ICG R15＞10%的患者提示肝臟儲備功能受損，ICG R15為10%~19%的患者FLR應(yīng)≥40%，而ICG R15＞20%的患者則慎行PVE[10]。

FLR的測量主要依靠CT等影像學(xué)檢查手段，由于維持正常生理所需肝臟的體積與患者個體大小直接相關(guān)，將測得的肝臟體積與患者個體大小進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理可更加精確地評估FLR。Vauthey等[11]基于這個原則提出標(biāo)準(zhǔn)化FLR（sFLR）的概念并將其應(yīng)用于臨床，sFLR為FLR與總測量肝臟體積（TELV）的比值，即sFLR=FLR/TELV。測量TELV的方法包括根據(jù)體表面積（BSA）、體重測算及CT容量分析法，其中根據(jù)BSA計(jì)算的TELV較其它方法相對簡單且較為精確，在臨床上最為常用。有研究探討除FLR外的肝切除術(shù)后預(yù)測肝功能的其它指標(biāo)，如肝臟增生程度和動力生長率（KGR，即PVE等后每周的肝臟增生速率），結(jié)果表明與FLR及肝臟增生程度相比，KGR預(yù)測肝切除術(shù)后肝功能不全和病死率最為精確。以2.0%/周為臨界值，KGR預(yù)測肝切除術(shù)后肝功能不全的準(zhǔn)確率、敏感度和特異度分別為81%、100%和71%[12]。

2 PVE

為提高大范圍肝切除的安全性和擴(kuò)大手術(shù)指征，Makuuchi于1982年首先報(bào)道將PVE應(yīng)用于肝門部膽管癌的術(shù)前處理，1986年Kinoshita在HCC患者肝切除術(shù)前實(shí)施PVE。PVE通過栓塞擬切除的病側(cè)半肝門靜脈使得健側(cè)半肝增生，以達(dá)到增加FRL的目的。因其適用于90%以上的患者且并發(fā)癥發(fā)生率低（約2.2%），是目前計(jì)劃性肝切除術(shù)最常用手段。PVE誘導(dǎo)肝臟再生的分子生物學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜，其確切的觸發(fā)因素尚未被完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)，栓塞側(cè)肝臟門靜脈周圍炎癥以及門靜脈血流轉(zhuǎn)向健側(cè)肝臟是肝臟再生的重要刺激因子，PVE后FLR的增加主要是克隆的擴(kuò)增和細(xì)胞增殖，栓塞側(cè)肝細(xì)胞則發(fā)生凋亡而不是壞死。FLR的增生程度與門靜脈血流的轉(zhuǎn)流量呈正比，栓塞后前2周肝臟增生速度最快并可持續(xù)8周[13]。文獻(xiàn)報(bào)道PVE后34~37d，F(xiàn)LR可增加40%~62%，80%以上的患者可按計(jì)劃進(jìn)行肝切除術(shù)[14]。考慮到等待FLR增生期間腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，一般認(rèn)為PVE術(shù)后3~4周若FLR足夠即應(yīng)及時施行肝切除術(shù)。

PVE對HCC患者術(shù)后腫瘤預(yù)后的影響尚不明確，雖然理論上可能有抑制門靜脈癌栓發(fā)展的作用，但目前缺乏臨床證據(jù)支持。而PVE后肝動脈血流的代償性增加有促進(jìn)腫瘤生長的潛在風(fēng)險(xiǎn)。Tanaka等[15]比較了術(shù)前行PVE和未行PVE的HCC患者右半肝切除術(shù)后的長期生存情況，結(jié)果顯示兩組患者的術(shù)后無瘤生存率相似，但PVE組累積生存率顯著增高，他們將PVE組生存率高的原因歸結(jié)于有較好的殘余肝功能以更好地耐受包括再次肝切除手術(shù)等后續(xù)治療。Azoulay等[16]報(bào)道一組sFLR＜40%的肝硬化患者在大范圍肝切除前實(shí)施PVE，結(jié)果顯示所有接受PVE患者的FLR均顯著增加，且術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率和病死率均顯著降低，但與未行PVE組相比較，術(shù)后無瘤生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PVE擴(kuò)大了HCC手術(shù)切除的適應(yīng)證，使FLR不足的患者獲得手術(shù)治療的機(jī)會。肝硬化患者PVE后FLR增生速度較慢，通常需要4周以上的時間以獲得足夠的FLR。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明，肝硬化患者行PVE后的FLR平均增長率為9%，而正常肝臟患者為16%；肝硬化PVE后不能獲得FLR足夠增長是大范圍肝切除術(shù)的禁忌證，因此PVE有助于更好地選擇適合大范圍肝切除的HCC患者[17]。值得注意的是肝硬化患者PVE并發(fā)癥較正常肝臟高，特別是繼發(fā)性門靜脈血栓形成。

3 TACE聯(lián)合PVE

198 6年Nakao首先報(bào)道 TACE聯(lián)合 PVE治療HCC。TACE聯(lián)合PVE應(yīng)用的主要目的是TACE能有效抑制PVE后可能發(fā)生的腫瘤進(jìn)展，并能阻斷HCC和肝硬化常見的肝動脈-門靜脈分流以促進(jìn)FLR增生的效應(yīng)。TACE聯(lián)合PVE應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)是肝臟組織可能大片缺血壞死導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合PVE引起的肝功能損害是輕微可逆的，與單純PVE或TACE相比較，TACE聯(lián)合PVE抑制腫瘤生長的作用更強(qiáng)，也能誘導(dǎo)更高水平的腫瘤細(xì)胞凋亡[17-18]。Ogata等[19]報(bào)道，TACE聯(lián)合PVE組HCC患者FLR平均增長體積及增生速度明顯增加，80%患者病理學(xué)檢查示腫瘤完全壞死，而PVE組僅5%；TACE聯(lián)合PVE組HCC患者術(shù)后患者1、3、5年無瘤生存率顯著高于其它組。

TACE與PVE實(shí)施的時間間隔尚無一致意見，大鼠動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，同時結(jié)扎肝動脈和門靜脈可導(dǎo)致大范圍肝細(xì)胞壞死，引起肝功能損害和全身炎癥反應(yīng)，兩者間隔48h實(shí)施則肝功能損傷明顯減輕[20]。絕大多數(shù)學(xué)者采用TACE序貫PVE實(shí)施計(jì)劃性肝切除術(shù)以策安全，即TACE術(shù)后間隔2~3周待肝功能恢復(fù)正常后再行PVE，PVE后4~6周再行肝切除術(shù)，這個時間間隔使得栓塞的動脈分支再通，避免栓塞肝段非腫瘤組織的完全壞死。有研究顯示，與單純PVE相比，TACE序貫聯(lián)合PVE并不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，是同樣安全可行的[19,21]。鑒于TACE序貫PVE需要一定時間間隔，腫瘤仍有進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，因此有學(xué)者在淺表位置的小肝癌患者嘗試TACE同期聯(lián)合PVE，未發(fā)生不良后果。Carlo等[22]報(bào)道對1例右肝巨大不可切除HCC患者實(shí)施同期TACE聯(lián)合PVE，4周后FLR增長150%，5周后行右半肝切除術(shù)，術(shù)后病理學(xué)檢查示腫瘤完全壞死，術(shù)后無并發(fā)癥發(fā)生，隨訪8個月腫瘤無復(fù)發(fā)征象。筆者團(tuán)隊(duì)近期對數(shù)例術(shù)前測量sFLR不足的巨大右肝HCC患者行同期超選擇TACE聯(lián)合PVE，術(shù)后除血清轉(zhuǎn)氨酶一過性升高外，無相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，4~5周后FLR增長10%~20%，均按計(jì)劃完成右半肝切除術(shù)，初步提示同期TACE聯(lián)合PVE是安全有效的。但尚有待更多的臨床研究探討同期TACE聯(lián)合PVE的安全性及病例選擇范圍。

4 ALPPS及其改良術(shù)式

ALPPS由Schlitt在1例肝門部膽管癌患者中首先試行，2012年Schnitzbauer率先報(bào)道，經(jīng)典手術(shù)分二期進(jìn)行：一期為開腹結(jié)扎門靜脈右支及S4的門靜脈分支并離斷鐮狀韌帶右側(cè)肝實(shí)質(zhì)，二期剖腹切除病肝。隨后的臨床結(jié)果顯示其在平均6~16d的時間間隔里誘導(dǎo)肝臟增生達(dá)47%~100%，95%~100%的患者完成二期的腫瘤切除術(shù)，即使有慢性肝病、脂肪肝及肝硬化的患者，也能在平均7d的時間FLR增生18.7%~100%[23-24]。ALPPS能快速誘導(dǎo)肝臟增生的機(jī)制尚有待進(jìn)一步明確，目前認(rèn)為主要與肝內(nèi)門靜脈側(cè)支的離斷及肝實(shí)質(zhì)離斷引起的生長因子釋放的顯著增加有關(guān)。因此，ALPPS被認(rèn)為有望解決PVE患者在等待期間因FLR增生不足或腫瘤進(jìn)展所導(dǎo)致的高達(dá)35%失敗率問題，是肝臟外科領(lǐng)域新的突破。但是，隨后的臨床研究表明ALPPS的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率明顯高于PVE，引起較多爭議[25]。文獻(xiàn)報(bào)道ALPPS誘導(dǎo)的增生肝細(xì)胞是不成熟的，與PVE不同，其雖然促進(jìn)FLR體積的顯著增加，但FLR的功能并沒有相應(yīng)增加，因此多數(shù)患者仍在肝切除術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭而死亡[26]。

為了減少ALPPS的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率、改善手術(shù)預(yù)后，許多學(xué)者提出了多種改良術(shù)式。一些改良術(shù)式是為了擴(kuò)大ALPPS的應(yīng)用范圍，更多的改良術(shù)式是采用各種微創(chuàng)技術(shù)以減少并發(fā)癥和病死率，增加手術(shù)安全性，包括一期采用經(jīng)皮或腹腔鏡射頻或微波消融技術(shù)、腹腔鏡下肝實(shí)質(zhì)離斷技術(shù)或捆扎技術(shù)代替開腹肝實(shí)質(zhì)離斷，以及經(jīng)皮或開腹PVE技術(shù)代替開腹門靜脈結(jié)扎；二期腹腔鏡或機(jī)器人輔助肝切除術(shù)代替開腹肝切除術(shù)，各種技術(shù)在計(jì)劃性肝切除術(shù)的不同組合產(chǎn)生眾多改良術(shù)式[27]。筆者團(tuán)隊(duì)近年來采用經(jīng)皮射頻或微波消融聯(lián)合PVE對HCC患者施行計(jì)劃性肝切除術(shù)，取得較好的臨床效果[28]；且對1例FLR不足的原發(fā)性肝癌合并門靜脈主干癌栓患者成功施行了門靜脈取栓結(jié)扎聯(lián)合微波消融肝實(shí)質(zhì)分隔的二步肝切除術(shù)，治療效果滿意[29]。新近研究表明，隨著患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)整、手術(shù)方式的改進(jìn)以及圍術(shù)期管理的進(jìn)步，ALPPS的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率已顯著下降，基本接近大范圍肝切除術(shù)的水平[30]。由于ALPPS及其改良術(shù)式操作目前仍較復(fù)雜，并且安全性尚低于PVE，臨床應(yīng)用時應(yīng)充分權(quán)衡利弊，較適合用于PVE失敗或FLR需短時間內(nèi)快速增生的患者。

5 小結(jié)和展望

PVE、ALPPS及其改良術(shù)式等方法雖然能在不同程度上增加FLR，使得FLR不足的HCC患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會，有效改善患者預(yù)后，但現(xiàn)有的各種手段均存在一定的局限性。PVE操作相對簡單，安全可行，但FLR增加速度相對緩慢；ALPPS雖能使FLR在短時間內(nèi)快速增生，但并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，其長期的腫瘤學(xué)效果也有待進(jìn)一步證實(shí)。進(jìn)一步優(yōu)化患者選擇及微創(chuàng)技術(shù)的組合有望增加ALPPS的安全性與有效性[31]。臨床應(yīng)根據(jù)HCC患者的具體病情，選擇個體化的計(jì)劃性肝切除治療方案。因此，進(jìn)一步闡明肝臟增生的分子生物學(xué)機(jī)制，探索安全、有效且簡單的促進(jìn)FLR增生的方法是計(jì)劃性肝切除術(shù)的發(fā)展方向。研究發(fā)現(xiàn)，PVE聯(lián)合健側(cè)肝內(nèi)骨髓干細(xì)胞灌注能顯著加快FLR的增生速度。新近的研究初步顯示，經(jīng)肝肝臟靜脈封堵術(shù)能顯著增加FLR，但臨床療效尚有待大樣本數(shù)據(jù)的證實(shí)[32]。