早期微量低分子肝素區(qū)域動脈灌注治療高脂血癥性急性胰腺炎的效果及對氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的影響

劉永慶

【摘要】 目的：研究早期微量低分子肝素區(qū)域動脈灌注治療高脂血癥性急性胰腺炎（HPL）的效果及對氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的影響。方法：選取2016年9月-2019年3月在本院接受診治的60例HPL患者，按照病歷編號單雙數(shù)將其分為研究組和對照組，各30例。研究組行早期微量低分子肝素區(qū)域動脈灌注治療，對照組行靜脈注射低分子肝素治療，比較兩組的治療效果。結(jié)果：兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組APACHE-Ⅱ評分均低于對照組與治療前（P<0.05）。兩組MDA水平均低于治療前，SOD水平和T-AOC水平均高于治療前，且研究組均較對照組更優(yōu)（P<0.05）。研究組炎性因子（CRP，TNF-α，IL-6、IL-8）水平均低于對照組與治療前（P<0.05）。研究組并發(fā)癥發(fā)生率為6.67%，對照組為26.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：早期微量低分子肝素區(qū)域動脈灌注治療HPL可顯著改善患者的病情，抑制機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)發(fā)生，降低并發(fā)癥發(fā)生率，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 低分子肝素 區(qū)域動脈灌注 高脂血癥性急性胰腺炎 炎癥反應(yīng) 氧化應(yīng)激

[Abstract] Objective： To study the effect of early regional arterial infusion of Low Molecular Weight Heparin on hyperlipidemic acute pancreatitis （HPL）， and its influence on oxidative stress and inflammatory response. Method： A total of 60 patients with HPL admitted to the hospital from September 2016 to March 2019 were selected， according to the single and double number of medical records， 60 patients were divided into the study group and the control group， 30 cases in each group. The study group treated with early regional arterial infusion of Low Molecular Weight Heparin， while the control group treated with intravenous infusion of Low Molecular Weight Heparin， the therapeutic effects of two groups were compared. Result： There was no significant difference in the total effective rate of treatment between two groups （P>0.05）. The APACHE-Ⅱ scores in the study group were lower than those in the control group and before treatment （P<0.05）. The MDA level in study group were significantly lower than that of before treatment and control group， SOD level and T-AOC level were significantly higher than those of before treatment and control group （P<0.05）. The levels of Inflammatory factor （CRP， TNF-α， IL-6 and IL-8） in the study group were significantly lower than those of before treatment and the control group （P<0.05）. The incidence of complications in the study group was 6.67%， the control group was 26.67%， there was a significant difference between two groups （P<0.05）. Conclusion： Early regional arterial infusion of Low Molecular Weight Heparin can significantly improve the condition of patients with HPL， inhibit the occurrence of oxidative stress and inflammation， and reduce the incidence of complications， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Low Molecular Weight Heparin Regional arterial infusion Hyperlipidemic acute pancreatitis Inflammatory response Oxidative stress

First-authors address： Lushan Peoples Hospital， Lushan 332800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.30.004

臨床中，急性胰腺炎較為多見，其是一種急腹癥，屬于急性全身消耗性疾病，常見的類型有膽源性急性胰腺炎、酒精性急性胰腺炎及高脂血癥性急性胰腺炎等[1]。高脂血癥性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HLP）的發(fā)生率僅次于膽源性急性胰腺炎，近年來隨著人們生活水平的不斷提高，其發(fā)生率呈逐漸上升趨勢。HLP主要發(fā)病原因?yàn)轶w內(nèi)血脂異常導(dǎo)致的甘油三酯偏高，較其他類型的胰腺炎，該疾病具有較高的復(fù)發(fā)率和死亡率[2-3]。目前臨床上多采用手術(shù)及靜脈注射藥物來達(dá)到治療HPL的目的，但手術(shù)的創(chuàng)傷性較大，容易引發(fā)感染，導(dǎo)致較多并發(fā)癥的發(fā)生;藥物治療主要以降低甘油三酯水平為主，常見的有低分子肝素及胰島素等，但傳統(tǒng)的靜脈注射治療具有局部藥物濃度低等問題，不利于疾病的恢復(fù)及病變組織感染的控制[4]。研究表明，區(qū)域動脈灌注對急性胰腺炎的治療效果顯著，其可提高局部藥物濃度，彌補(bǔ)傳統(tǒng)靜脈給藥的不足[5]。但其在HPL治療中的效果相關(guān)研究較少，基于此，本研究探討了早期微量低分子肝素區(qū)域動脈灌注對HPL患者的治療效果及對氧化應(yīng)激水平、炎癥反應(yīng)因子的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年9月-2019年3月本院收治的60例HPL患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性胰腺炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];均經(jīng)過CT確診為HPL;血清TG水平大于5.65 mmol/L，血清呈乳狀[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：由于膽源性疾病或酒精導(dǎo)致;需要進(jìn)行手術(shù);近期使用抗凝藥物;心腦血管疾病、肝、腎功能異常及惡性腫瘤;中途退出治療。按照病歷編號單雙數(shù)將60例患者分為研究組和對照組，每組30例。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 入院后，兩組患者均給予抗休克、排空腸胃并行腸外營養(yǎng)支持、抗感染、糾正水電解質(zhì)平衡及監(jiān)測生命體征等常規(guī)治療，研究組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上靜脈皮下注射低分子肝素鈣（生產(chǎn)廠家：河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20063910），0.1 mL/10 kg，2次/d（間隔12 h以上），連續(xù)治療5 d為一療程。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行早期微量低分子肝素區(qū)域動脈灌注治療，具體如下。麻醉后采用改良Seldinger技術(shù)穿刺股動脈，送入5F導(dǎo)管鞘，通過導(dǎo)管鞘將Cobra導(dǎo)管送至靶動脈血管，行數(shù)字減影血管造影，再將其引入腹腔動脈、胃十二指腸動脈或脾動脈等。固定并留置導(dǎo)管待生命體征穩(wěn)定后將低分子肝素鈣通過導(dǎo)管泵入，將低分子肝素鈣溶于0.9%氯化鈉溶液60 mL中進(jìn)行持續(xù)泵注，0.1 mL/10 kg，2次/d（間隔12 h以上），連續(xù)治療5 d為一療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較臨床治療總有效率、病情嚴(yán)重程度、氧化應(yīng)激、炎癥因子水平、并發(fā)癥發(fā)生情況。（1）臨床療效分為顯效、有效及無效，顯效：治療后患者無急性腹痛等臨床癥狀，體征恢復(fù)正常，TG水平≤5.56 mmol/L;有效：治療后患者HPL相關(guān)臨床癥狀減輕，TG水平改善但未≤5.56 mmol/L;無效：治療后患者臨床癥未改變或加重，TG水平亦無顯著改變?？傆行?顯效+有效。（2）病情嚴(yán)重程度采用急性生理學(xué)與慢性健康（APACHE-Ⅱ）評分，包括年齡、急性生理學(xué)、慢性健康狀況，總分為71分，評分越高認(rèn)為患者健康狀況越差[8]。（3）氧化應(yīng)激因水平及炎癥因子水平采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測。采集患者清晨空腹靜脈血，于4 ℃，3 000 r/min下離心10 min去除乳糜微粒，收集上層血清行如下檢測。氧化應(yīng)激因子為丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及總抗氧化能力（T-AOC）;炎癥因子包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）。ELISA試劑盒均購自美國賽默飛世爾公司。（4）并發(fā)癥發(fā)生情況包括感染、急性腎功能衰竭、胰性腦病及膿腫或假性膿腫等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男19例，女11例;年齡42～80歲，平均（56.78±5.03）歲;Ranson評分3～6分，平均（4.15±0.42）分。對照組男20例，女10例;年齡40～78歲，平均（57.26±5.13）歲;Ranson評分3～6分，平均（4.12±0.40）分。兩組性別、年齡及Ranson評分等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床治療效果比較 兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.670，P=0.196），見表1。

2.3 兩組治療前后APACHE-Ⅱ評分比較 治療前，兩組APACHE-Ⅱ評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組APACHE-Ⅱ評分均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激因子水平比較 治療前，兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組MDA水平均低于治療前，SOD和T-AOC水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且研究組MDA水平低于對照組，SOD和T-AOC水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清炎癥因子各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CRP、TNF-α、IL-6及IL-8水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 研究組并發(fā)癥發(fā)生率為6.67%，低于對照組的26.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.320，P=0.037），見表5。

3 討論

HPL已被認(rèn)為是嚴(yán)重影響人類健康與生命的“殺手”[9]。臨床研究表明，HPL的發(fā)生與血清中膽固醇含量無關(guān)，但TG的升高與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。高TG水平引起的急性胰腺炎發(fā)生率較高，約為35%，而胰腺炎患者本身由于胰腺微循環(huán)障礙也會導(dǎo)致機(jī)體TG水平升高，因此HPL患者的病情較其他類型患者更為嚴(yán)重[10-11]。以往臨床上傳統(tǒng)方法治療HPL并不能達(dá)到預(yù)期的效果，且部分患者并發(fā)癥發(fā)生率高。區(qū)域動脈灌注具有微創(chuàng)性、局部藥物濃度高等特點(diǎn)，目前已越來越多被用于急性胰腺炎的治療中[12]。

本研究中，研究組治療總有效率為86.67%，對照組為73.33%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說明傳統(tǒng)治療方法和區(qū)域動脈灌注治療HPL效果相當(dāng)，均具有較好的效果，這是由于本研究兩組所用藥物低分子肝素鈣具有較好的降低TG水平的效果。本研究結(jié)果表明，治療后兩組APACHE-Ⅱ評分均降低，且研究組低于對照組（P<0.05）。說明行區(qū)域動脈灌注患者病情緩解較快，分析其原因，可能由于胰腺供血動脈的區(qū)域性分布的特點(diǎn)，治療時(shí)醫(yī)師可根據(jù)胰腺炎病灶部位的不同選擇合適的動脈進(jìn)行聯(lián)合灌注，提高局部藥物濃度，使患者臨床癥狀得以緩解，減輕病情[13-14]。本研究結(jié)果顯示，研究組MDA水平較治療前及對照組均顯著降低，SOD水平和T-AOC水平較治療前和對照組均顯著增高（P<0.05）;研究組CRP、TNF-α、IL-6及IL-8水平較治療前及對照組均顯著降低（P<0.05）。CRP參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生，是臨床應(yīng)用于監(jiān)測炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)之一;TNF-α為具有代表性的炎癥反應(yīng)因子，在重癥HPL早期迅速增加，可導(dǎo)致胰腺及胰外器官功能障礙;IL-6與IL-8均在HPL的進(jìn)展中發(fā)揮巨大作用，IL-6是促炎癥細(xì)胞因子中預(yù)測重癥HPL預(yù)后的最有價(jià)值的指標(biāo);IL-8參與了HPL發(fā)生發(fā)展過程，可用于判斷患者的病情及轉(zhuǎn)歸[15]。MDA水平可反映機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度，SOD可反映機(jī)體清除氧自由基的能力，而T-AOC則可反映對機(jī)體總抗氧化能力的大小;HPL會導(dǎo)致患者M(jìn)DS、SOD及T-AOC等與機(jī)體氧化應(yīng)激指標(biāo)的改變，降低胰腺組織中SOD等氧自由基清除物質(zhì)的活性，導(dǎo)致MDA等氧化應(yīng)激產(chǎn)物積累[16-17]。低分子肝素鈣具有顯著降低TG水平的作用，可阻斷病情的進(jìn)一步惡化;且其可改善平衡患者體內(nèi)游離脂肪酸水平，使胰腺處于一個(gè)低刺激的環(huán)境中，進(jìn)而使炎癥反應(yīng)得到抑制[18-19]。而區(qū)域動脈灌注可持續(xù)給藥于炎癥部位，可更快促進(jìn)TG的分解，減輕炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激;區(qū)域動脈灌注患者胰腺組織局部藥物濃度是靜脈給藥的5倍以上，因此行區(qū)域動脈灌注患者對炎性因子水平及氧化應(yīng)激因子水平的改善效果優(yōu)于靜脈注射[20]。本研究結(jié)果顯示，研究組并發(fā)癥發(fā)生率為6.67%，對照組為26.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明區(qū)域動脈灌注可顯著降低患者的并發(fā)癥發(fā)生率。

綜上所述，早期微量低分子肝素區(qū)域動脈灌注治療HPL可顯著改善患者的病情，抑制機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的發(fā)生，降低并發(fā)癥發(fā)生率，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]馬江辰，保志軍.高脂血癥性急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國際消化病雜志，2017，37（1）：24-27.

[2] Di M Y，Liu H，Yang Z Y，et al.Prediction Models of Mortality in Acute Pancreatitis in Adults：A Systematic Review[J].Annals of Internal Medicine，2016，165（7）：482.

[3]張世龍，涂巧麗，石斌.重癥急性胰腺炎區(qū)域動脈灌注研究與治療進(jìn)展[J].中華胰腺病雜志，2012，12（1）：65-67.

[4]許大輝，崔乃強(qiáng)，趙二鵬，等.低分子肝素降低血清TG、治療高脂血癥性輕型急性胰腺炎的療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2014，54（5）：51-53.

[5]高友兵，田少林，劉偉，等.區(qū)域動脈灌注治療對重癥急性胰腺炎患者炎性因子的影響[J].中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2015，18（4）：285-287.

[6]中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組.急性胰腺炎診治指南（2014版）[J].中華消化外科雜志，2015，14（1）：1-5.

[7]鄧麗蕓，肖涌，劉劼.低分子肝素鈣聯(lián)合胰島素治療重癥高脂血癥性急性胰腺炎的療效及對血清氧化應(yīng)激和炎癥因子的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，36（2）：209-213.

[8]謝鐸文，潘景業(yè).急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)：1978-2010[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2010，17（6）：378-381.

[9]孫昀.重癥急性胰腺炎早期并發(fā)癥的防治[J].肝膽外科雜志，2016，24（1）：10-13.

[10]劉東，付文廣，李秋.高脂血癥性急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2015，31（23）：3585-3588.

[11] Zhiping W，Quwen L，Hai Z，et al.Application of molecular imaging combined with genetic screening in diagnosing MELAS，diabetes and recurrent pancreatitis[J].Folia Neuropathologica，2016，54（1）：66-71.

[12]謝陽云，鄒方，陳梅福，等.區(qū)域動脈灌注治療重癥急性胰腺炎的研究進(jìn)展[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2018，35（1）：181-185.

[13]鄭宇.持續(xù)區(qū)域動脈灌注治療重癥急性胰腺炎的效果及安全性[J].中華肝膽外科雜志，2018， 24（8）：550-554.

[14]連凌云.區(qū)域動脈灌注烏司他丁與血液凈化及其二者聯(lián)合治療重癥胰腺炎臨床比較[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2017，46（11）：1581-1583.

[15]李龍輝，劉巖，李雪春.低分子肝素治療重癥急性胰腺炎對炎性因子及免疫功能的影響[J].臨床合理用藥雜志，2017，10（7B）：7-8，15.

[16]章子函，李立平，孫大勇.氧化應(yīng)激與急性胰腺炎的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（35）：5028-5030.

[17]陳小雪，范欽橋.普羅布考對高脂血癥性急性胰腺炎金黃地鼠脂質(zhì)過氧化及細(xì)胞因子的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（4）：12-14.

[18]付冰.痰熱清注射液聯(lián)合低分子肝素預(yù)防急性胰腺炎肝損傷的研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26（34）：3785-3788.

[19]田茂偉，李文星.急性胰腺炎早期嚴(yán)重程度的預(yù)測因子研究現(xiàn)狀[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2016，25（9）：690-692.

[20] Stigliano S，Sternby H，De M E，et al.Early management of acute pancreatitis：A review of the best evidence[J].Digestive & Liver Disease，2017，49（6）：585-594.

（收稿日期：2019-08-06） （本文編輯：程旭然）