3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成研究

陸 陽，陶京朝，周志蓮，張志榮

(1.信陽農(nóng)林學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室，河南 信陽 464000 2.鄭州大學(xué)化學(xué)系，河南 鄭州 450001 3.河南科易集團(tuán)新藥研究開發(fā)中心,河南 信陽 464000 4.河南富邦農(nóng)藥化工公司,河南 信陽 464000)

許多雜環(huán)化合物具有非常好的生物活性，尤其是含N雜環(huán)化合物，因其具有較高的生物活性和廣譜性而被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥。含N雜環(huán)化合物一直都是科研界的研究熱點(diǎn)，以其生理活性高使得倍受青睞，尤其是含N五元雜環(huán)化合物在實(shí)際應(yīng)用中有著非常重要的意義。吡唑類化合物中，四大取代位點(diǎn)和取代基的不同賦予了廣泛的生物活性。由于衍生物高效，低毒以及取代多方位性而日益引起人們的廣泛關(guān)注[1～3]。田間試驗(yàn)表明吡唑類乙酰胺化合物有著良好的除草活性。近十幾年來，許多新的吡唑類農(nóng)藥相繼商品化，目前，農(nóng)藥的研發(fā)正朝著高效，低毒，環(huán)境友好的方向發(fā)展。由于吡唑類的取代位點(diǎn)多，安全，高效，作用機(jī)理獨(dú)特，無交互抗性已成為當(dāng)今農(nóng)藥界研究的熱點(diǎn)。將多鹵素取代的芳環(huán)，噻唑環(huán)引入乙酰胺中，可以明顯提高除草活性[4～8]。隨著人們對藥理作用深入研究，以及組合化學(xué)技術(shù)的不斷完善，將會有更多的含噻唑環(huán)的吡唑乙酰胺類新農(nóng)藥被發(fā)現(xiàn)。

原有文獻(xiàn)報(bào)道吡唑類乙酰胺化合物的合成路線起始原料不易得到，所用溶劑價(jià)格較貴，且收率較低，操作流程復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)[19～20]。我們課題組旨在尋找一種經(jīng)濟(jì)、高效、安全、環(huán)保、操作簡便的方法。本文報(bào)道一種新的合成路線，以3-氯-2-肼基吡啶和3，3-二乙酰基丙酸乙酯為原料反應(yīng)生成3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯，然后在堿性條件下水解，酸化得到3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸；2-三氟甲基苯甲酸和胺基硫脲反應(yīng)生成5-三氟甲基-苯基1,3,4—噻二唑-2胺，最后和3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物總收率為51.47%，純度為98%。該方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，總收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑與儀器 主要試劑：3-氯-2-肼基吡啶(98.6%)，3，3-二乙?；嵋阴?97.8%)，3-氯-2-肼基吡啶(98.6%)和3，3-二乙?；嵋阴?97.8%)參考文獻(xiàn)方法自制，2-三氟甲基苯甲酸(98%)，胺基硫脲(98.6%)、醋酸、氫氧化鈉、乙醇為分析純。

主要儀器：HP 5989A質(zhì)譜儀E150-400(EI)，Brukor AVANCE400核磁共振儀(以TMS為內(nèi)標(biāo)物)，SGW X-4顯微熔點(diǎn)測定儀(溫度計(jì)已校正)，Agilent 1 200 Series 型液相色譜儀(HPLC)。

1.2 合成方法

1.2.1 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯的合成 在裝有電動攪拌器、滴液漏斗和溫度計(jì)的四口燒瓶中加入44.6g(0.245mol) 3，3-二乙?；嵋阴?97.8%)，加入34.929g(0.24mol)3-氯-2-肼基吡啶[9～15]在一個(gè)小時(shí)內(nèi)緩慢滴加238mL乙醇(98%)和1.443g的乙酸，保溫反應(yīng)，完畢，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫去溶劑，室溫，靜置分層，重結(jié)晶，用水洗，加入飽和碳酸氫鈉溶液，洗滌、無水硫酸鈉干燥，得到白色晶體3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯60.58g(0.206mol)，收率85.8%，純度99.8%。

1.2.2 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸的合成 在裝有溫度計(jì)、滴液漏斗、和攪拌器的四口燒瓶中加入37.94g(0.129mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯，室溫下緩慢滴加30%的氫氧化鈉溶液45.8mL，反應(yīng)3h，冰浴冷卻至0～5℃，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為1.68，析出黃色固體[16～18]，過濾，洗滌，干燥得到白色固體30.8g(0.116mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸，收率90.2%，純度99.9%。

1.2.3 5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2胺的合成 在裝有溫度計(jì)、滴液漏斗、和攪拌器的四口燒瓶中加入12.8g(0.139mol)胺基硫脲，加入2-三氟甲基苯甲酸36.92g(0.192mol)，166.8mL濃鹽酸，反應(yīng)4h，冷卻至室溫，用30%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8.6，用89mL水和127mL乙酸乙酯分離[21-23]，重結(jié)晶，用219mL鹽水洗滌，過濾，洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到36.6g白色晶體5-三氟甲基-苯基1，3，4-噻二唑-2胺31.34g(0.125mol)。收率90%，純度97.8%。

1.2.4 3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成 在裝有電動攪拌器、滴液漏斗和溫度計(jì)的四口燒瓶中加入31.89g(0.12mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸，加入5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺35.57g(0.142mol)，0.202mol三乙胺[24-27]，89.7mL DMF，加入0.143molEDC，反應(yīng)3h，攪拌反應(yīng)8h，加入30%鹽酸，調(diào)節(jié)溶液pH值為5.79過濾，濾餅用243.6mL水洗滌，干燥，水洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再用飽和硫酸鈉溶液洗到中性，無水硫酸鈉干燥，得到44.57g(0.088 7mol)固體2-硫甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸0.115mol，收率73.9%，純度98%。10.57(s,1H,NH)，8.57(dd，j=4.6，1.6Hz，1H，Py-H)，8.22(dd，J=8.1，1.6Hz，1H，Py-H)，7.88(t，J=2.0Hz，1H，Ph-H)，7.61(dd，J=7.9，4.7Hz，1H，Py-H)，7.52-7.50(ddd，J=8.2，2.1，1.0Hz，1H，Ph-H)7.32(t，J=8.1Hz，1H，Ph-H)，7.12(ddd，J=8.0，2.2，0.9Hz，1H，Ph-H)，3.56(s，2H，O=C-CH2-)，2.18(s，3H，-CH3)，2.12(s，3H，-CH3)

2 結(jié)果與討論

2.1 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯的合成

2.1.1 物料比對收率的影響

表1 物料比對收率的影響

總的趨勢是隨著物料比而增加，當(dāng)物料比.增大，產(chǎn)物收率逐漸增加，當(dāng)3-氯-2-肼基吡啶和3，3-二乙酰基丙酸乙酯的比值達(dá)到1∶1.021，反應(yīng)已經(jīng)趨于平衡，繼續(xù)增大物料比，收率基本不變，所以選擇物料比為1∶1.021(表1)。

2.1.2 反應(yīng)時(shí)間對收率的影響

表2 反應(yīng)時(shí)間對收率的影響

隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，收率明顯增大，超過3h，由于反應(yīng)副產(chǎn)物的生成，造成分離困難，收率和純度下降，所以，控制反應(yīng)時(shí)間為3～3.5h，收率最高，可達(dá)85.8%(表2)。

2.1.3 催化劑用量對收率的影響

表3 催化劑用量對收率的影響

考察催化劑的用量對收率的影響(表3)，由表3可知，隨著催化劑用量的增加，反應(yīng)收率逐步提高。當(dāng)m/m總=0.54時(shí)，收率最高(85.8)。從生產(chǎn)成本低的角度考慮，最佳催化劑的摩爾質(zhì)量比為0.54%。

2.2 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸的合成

2.2.1 反應(yīng)溫度對合成收率的影響

表4 反應(yīng)溫度對合成收率的影響

反應(yīng)溫度是主要的動力學(xué)參數(shù)，對反應(yīng)速率有較大影響其余反應(yīng)條件同，考察不同反應(yīng)溫度對收率的影響(表4)。由表4可知，當(dāng)溫度升溫為60℃時(shí)，收率最高(90.2%)，當(dāng)溫度高于60℃時(shí)，過高的溫度會引起副反應(yīng)的發(fā)生，嚴(yán)重影響了產(chǎn)物濃度，故60℃為最佳反應(yīng)溫度。

2.2.2 時(shí)間對合成收率的影響

表5 時(shí)間對合成收率的影響

由表5可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，收率有明顯提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3h時(shí)收率最高(90.2%)。繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，長時(shí)間反應(yīng)下，產(chǎn)物會與反應(yīng)生成的水發(fā)生水解反應(yīng)，降低反應(yīng)收率。故最佳反應(yīng)時(shí)間為3h。

2.3 5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2胺的合成

2.3.1 物料比對合成收率的影響

表6 物料比對合成收率的影響

反應(yīng)后期較為粘稠，當(dāng)物料比較低時(shí)，反應(yīng)體系中由于傳質(zhì)等原因會造成胺基硫脲，2-三氟甲基苯甲酸不能充分接觸而反應(yīng)不完全，收率較低，同時(shí)，未反應(yīng)完的原料不易除去，亦影響產(chǎn)品純度，故采用廉價(jià)易得的2-三氟甲基苯甲酸過量，促使反應(yīng)完全，由表6知，物料比=1∶1.38時(shí)，反應(yīng)收率已經(jīng)最高(90%)，考慮到工業(yè)化生產(chǎn)對原料成本的要求，最佳物料比為1∶1.38。

2.3.2 時(shí)間對合成收率的影響

表7 時(shí)間對合成收率的影響

根據(jù)反應(yīng)的機(jī)理,在未達(dá)到平衡前,隨時(shí)間的增加,產(chǎn)物增多.當(dāng)達(dá)到平衡后,增加反應(yīng)時(shí)間,產(chǎn)物基本不增加。反應(yīng)中,如表7所示，隨反應(yīng)時(shí)間的增加,收率升高,當(dāng)反應(yīng)時(shí)間到達(dá)4h后,產(chǎn)物收率開始下降，因此，選取反應(yīng)時(shí)間為4h。因此,選取反應(yīng)時(shí)間為4h.

2.3.3 pH對合成收率的影響

表8 pH對合成收率的影響

考察pH值對合成收率的影響，結(jié)果(表8)。由表8可知當(dāng)pH為7.8～8時(shí)，收率較低，隨著pH增大，收率逐漸提高。該反應(yīng)最佳pH為8.6。

2.4 3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成

2.4.1 物料比對合成收率的影響

表9 物料比對合成收率的影響

反應(yīng)條件同上，只考慮摩爾比對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果(表9)，當(dāng)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸和5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺的投料比>1∶1.12后，收率和含量均有明顯提高，當(dāng)達(dá)到1∶1.18時(shí)，收率最高，所以，選擇物料比為1∶1.18。

2.4.2 不同縛酸劑對合成收率的影響

表10 不同縛酸劑對合成收率的影響

不同縛酸劑對合成收率的影響(表10)，合成的反應(yīng)機(jī)理為：羧酸在堿性中縮合，堿性有兩方面的作用：一是使胺質(zhì)子化，二是中和平衡體系中羧酸，使其成為鹽，這樣可轉(zhuǎn)移平衡向縮合方向進(jìn)行，綜合考慮發(fā)現(xiàn)使用三乙胺時(shí)，收率最佳。

2.4.3 不同溶劑對合成收率的影響

表11 不同溶劑對合成收率的影響

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溶劑對反應(yīng)收率影響較大，選擇DMF做溶劑，得到的產(chǎn)物收率和純度較高。

表12 重現(xiàn)性試驗(yàn)

3 結(jié)論

3.1 以3-氯-2-肼基吡啶和3，3-二乙?；嵋阴樵戏磻?yīng)生成3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯,然后在堿性條件下水解，酸化得到3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸；2-三氟甲基苯甲酸和胺基硫脲反應(yīng)生成5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺，最后和3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物總收率為51.47%，純度為98%。所有中間體及產(chǎn)物經(jīng)過核磁共振氫譜和紅外光譜進(jìn)行表征。

3.2 我們課題組通過大量試驗(yàn)探索出了3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的新合成路線,該工藝操作簡單，收率高，節(jié)省了原料成本，解決了高純度產(chǎn)品難獲得的問題，有較好的應(yīng)用前景。該路線條件溫和、經(jīng)濟(jì)環(huán)保，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。