直腸來(lái)源胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略分析

過(guò)文泰，王懷明，王輝

（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院 結(jié)直腸外科，廣東 廣州 510655）

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）可發(fā)生于全消化道，最常見于胃（60%～70%），只有5% GIST 起源于直腸。由于直腸位置特殊，外科手術(shù)干預(yù)是首選的治療方式[1]。常用的腹會(huì)陰聯(lián)合切除等術(shù)式切除范圍廣、術(shù)后并發(fā)癥多，對(duì)患者生活質(zhì)量造成影響。隨著靶向藥物的研發(fā)深入，直腸GIST經(jīng)肛門、骶尾和陰道入路進(jìn)行局部切除成為可能，這類術(shù)式在實(shí)現(xiàn)R0 切除的基礎(chǔ)上，創(chuàng)傷更小，對(duì)解剖結(jié)構(gòu)和臟器功能不造成破壞。但由于直腸GIST 發(fā)病率低，關(guān)于直腸GIST 的治療策略有待進(jìn)一步研究與探討[2]。

1 基因檢測(cè)與術(shù)前治療

有研究表明，80%～95% GIST 表達(dá)酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體C-kit 的分化簇CD117，其他腫瘤標(biāo)志物包括CD34、DOG-1 及SMA 等，C-kit基因和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRA-α）突變促使GIST 的發(fā)生、發(fā)展[3-4]。其中，C-kit常見的基因突變類型為外顯子9、11、13、17 突變，PDGFRA的常見突變類型則為外顯子18 號(hào)D842V 突變。除此之外，還有一類是病理診斷符合GIST，但無(wú)C-kit或PDGFRA基因突變的野生型GIST[5]。以伊馬替尼（imatinib mesylate,IM）為代表的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）能針對(duì)C-kit和PDGFRA這2 個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)靶向治療，IM 和舒尼替尼（sunitinib malate,SU）作為一線和二線靶向藥物能改善GIST 患者的預(yù)后。有關(guān)GIST 術(shù)前IM 治療的研究較深入，DEMETRI 等[6]牽頭多中心回顧性研究評(píng)價(jià)147 例轉(zhuǎn)移性GIST 患者隨機(jī)接受IM 400 或600 mg/d 治療，結(jié)果顯示，＞50%患者（79 例）在接受治療后，腫瘤體積縮小，獲得手術(shù)R0 切除機(jī)會(huì)，且所有患者1年生存率達(dá)88%。歐洲癌癥研究與治療組織前瞻性Ⅱ期研究，評(píng)估和分析30 例原發(fā)性GIST 和22 例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST 接受術(shù)前IM 的安全性和有效性，R0 切除率分別為66.7%和55.0%，2年無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)83%和77%，預(yù)計(jì)總生存率分別為93%和91%。結(jié)果證明，術(shù)前IM 治療局部晚期GIST 提高腫瘤R0 切除率，遠(yuǎn)期療效良好，手術(shù)并發(fā)癥和藥物毒性小[7]。目前，IM 已被批準(zhǔn)作為可切除局部晚期GIST 的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。對(duì)于術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R0 切除或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大、腫瘤體積巨大（＞10 cm）、需要聯(lián)合臟器切除的直腸GIST，可先行術(shù)前治療。

研究發(fā)現(xiàn)，直腸GIST 患者行IM 術(shù)前治療，不僅有助于減小腫瘤大小、降低腫瘤危險(xiǎn)度分級(jí)，而且有助于減少腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[8]。JAKOB 等[9]納入39例確診為直腸GIST 患者進(jìn)行研究，比較術(shù)前使用IM治療（16 例）與直接手術(shù)（15 例）的患者，中位隨訪時(shí)間為41 個(gè)月，與直接手術(shù)組相比，IM組無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival,PFS）和總體生存率（overall survival,OS）都有所提高，且IM 術(shù)前治療增加手術(shù)R0 切除的成功率（14/16 例）。面對(duì)病理類型未知的擬行靶向治療的直腸GIST，需要根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果制定靶向藥物的治療方案，并且建議術(shù)前穿刺活檢的方式為經(jīng)直腸腔內(nèi)穿刺?，F(xiàn)有專家共識(shí)普遍認(rèn)為C-kit 外顯子11 突變及非D842V 突變的直腸GIST 能從IM 標(biāo)準(zhǔn)劑量（400 mg）治療中獲益，對(duì)于C-kit 外顯子9 突變需要增加初始用藥劑量至600 或800 mg/d， 而PDGFRA 的D842V 突變則表現(xiàn)出對(duì)IM 原發(fā)性耐藥，指南推薦換用SU 進(jìn)行治療[1，6]。因此直腸GIST 在考慮行術(shù)前靶向藥物治療前，需行活檢明確基因類型，判斷腫瘤對(duì)TKIs 藥物的敏感性，選擇合適的治療方案。但對(duì)于野生型和外顯子9 突變的患者，不建議根據(jù)基因類型來(lái)制定治療方案，應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估[10]。

2 手術(shù)時(shí)機(jī)選擇

對(duì)于能達(dá)到R0 切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低、不嚴(yán)重影響重要臟器功能的直腸GIST 患者選擇直接手術(shù)切除。尚不能確定手術(shù)能否達(dá)到R0 切除或需要聯(lián)合多臟器手術(shù)，預(yù)計(jì)術(shù)后合并癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，則考慮行IM術(shù)前治療，等待GIST 縮小達(dá)到手術(shù)要求再行手術(shù)治療。而對(duì)于不可切除的原發(fā)、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)GIST，暫無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，需要施行靶向藥物治療，同時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估療效，以確定下一步治療方案為調(diào)整藥物方案或手術(shù)治療。術(shù)前靶向藥物治療的時(shí)間一般控制在6 ～12 個(gè)月內(nèi)，繼續(xù)延長(zhǎng)治療時(shí)間無(wú)獲益，并有繼發(fā)性耐藥的可能[1]。在此期間每隔2 ～3 個(gè)月應(yīng)用Choi 或參考RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)靶向治療療效，對(duì)于病灶全部消失、無(wú)新發(fā)病灶及CT 測(cè)量腫瘤長(zhǎng)徑縮?。?0%或腫瘤密度減?。?5%的直腸GIST，療效評(píng)級(jí)達(dá)到CR 或PR，可在停藥1 ～2 周后實(shí)施手術(shù)。

若腫瘤繼續(xù)增大且密度變化不符合PR 標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)新發(fā)病灶、新發(fā)瘤內(nèi)結(jié)節(jié)，考慮IM 耐藥并疾病進(jìn)展可能，評(píng)估能否手術(shù)切除繼發(fā)進(jìn)展病灶。對(duì)局限進(jìn)展的直腸GIST，在保證能完整切除病灶的情況下施行手術(shù)治療。對(duì)廣泛進(jìn)展的則不建議手術(shù)治療，考慮增加IM 劑量或換用二線SU 進(jìn)行治療。一線IM 治療進(jìn)展后直接換用二線SU 的PFS 優(yōu)于增加IM 劑量，在2017 版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中一線IM 耐藥后推薦換用二線SU 作為I 類證據(jù)。

3 手術(shù)入路的選擇

直腸GIST 具有高度惡性潛能，首選治療是外科手術(shù)完整切除腫瘤，避免瘤體假包膜的破損，保持切除組織完整性和切緣的肉眼及顯微鏡下陰性。傳統(tǒng)的低位前切除和腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)等擴(kuò)大切除術(shù)式，需切除腫瘤所在腸段，手術(shù)獲益較低。由于直腸GIST部位特殊，經(jīng)肛門、骶尾部及會(huì)陰等入路的局部切除手術(shù)逐步成熟，在確保完整切除的前提下，盡可能減少對(duì)周圍組織的損傷，保留直腸、肛管的正常功能[11]。既往研究報(bào)道，GIST 是一類通常不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤，為直腸GIST 的局部切除提供了理論依據(jù)，因此術(shù)中不常規(guī)推薦行淋巴結(jié)清掃，但需要注意的是SDH缺陷型GIST 常伴有病理性腫大淋巴結(jié)，術(shù)中注意切除病變淋巴結(jié)[12-13]。

有研究報(bào)道，經(jīng)肛門入路是最常用的局部切除手術(shù)入路，術(shù)中應(yīng)用擴(kuò)張器充分暴露視野，根據(jù)腫瘤距齒狀線距離選擇直視下切除或經(jīng)肛門微創(chuàng)手術(shù)裝置下切除[14-16]。WU 等[17]報(bào)道35 例直腸GIST 經(jīng)肛門內(nèi)鏡顯微手術(shù)（transanal endoscopic microsurgery,TEM），無(wú)術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生，腫瘤直徑0.2 ～5.3 cm，距肛緣距離2 ～10 cm，中位隨訪時(shí)間49.3 個(gè)月，僅有1 例在術(shù)后1 個(gè)月出現(xiàn)吻合口瘺，無(wú)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，證明TEM 是一種安全、有效的微創(chuàng)輔助治療方式。相較傳統(tǒng)的擴(kuò)大切除術(shù)其用時(shí)更短、出血更少、恢復(fù)更快，可視化的操作有助于確保切緣陰性，提高GIST 患者的生存率[18-19]。需要注意的是，TEM 從肛門口置入的內(nèi)窺鏡手術(shù)器械會(huì)影響肛周病變的暴露，因此不適合于接近肛緣的病變[20]。經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)（transanal minimally invasive surgery,TAMIS）作為TEM 的替代方案是近年來(lái)較熱門的手術(shù)方式，近年來(lái)研究主要集中于直腸腫瘤的局部切除，尚無(wú)大樣本研究證實(shí)TAMIS 手術(shù)對(duì)于直腸GIST 的有效性及優(yōu)勢(shì)[21]。

若腫瘤上界未超過(guò)骶3 平面，可采用經(jīng)骶尾入路手術(shù)，有研究認(rèn)為，該手術(shù)入路適用于直徑＜8.0 cm，距肛緣＜7.0 cm 的腫瘤[22-23]。根據(jù)腫瘤位置在骶骨旁做一個(gè)環(huán)旁切口或橫切口后切開皮膚及皮下組織，游離腫瘤組織。當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，有時(shí)需切斷尾骨、骶5 或骶4 以充分暴露視野，并保證腫瘤能經(jīng)骶尾部切口完整取出[24-25]。本中心已行10 余例直腸前壁GIST 經(jīng)骶入路切除術(shù)，也可達(dá)到滿意的R0 切除率和術(shù)后并發(fā)癥控制率。

經(jīng)會(huì)陰入路可用于位于直腸前壁的直腸GIST 患者，沿直腸與會(huì)陰之間會(huì)陰體切開皮膚，逐層分離至腫瘤周圍行局部切除手術(shù)。這種手術(shù)入路比傳統(tǒng)方法侵入性小，肛門功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)低，但可能損傷會(huì)陰體，導(dǎo)致直腸陰道瘺等并發(fā)癥。KINOSHITA 等[20]報(bào)道，1 例采用會(huì)陰入路進(jìn)行局部切除的男性患者案例，腫瘤直徑約2 cm，位于直腸前壁，距離肛門口4 cm。研究者認(rèn)為，直腸前壁的較大腫瘤采用經(jīng)會(huì)陰局部切除能夠安全替代不必要的腹會(huì)陰切除手術(shù)[26]。

對(duì)于擴(kuò)大切除和局部切除，研究發(fā)現(xiàn)兩者在無(wú)疾病生存率和總體生存率等方面無(wú)差異，但手術(shù)方式選擇擴(kuò)大還是局部切除仍存在爭(zhēng)議。CHANGCHIEN 等[27]研究經(jīng)局部切除和擴(kuò)大切除的直腸GIST患者共42例， 中位隨訪時(shí)間52 個(gè)月，結(jié)果顯示局部切除（local resection,LR）13 例和擴(kuò)大切除（radical excision,RE）29 例術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為38%和45%，總體1、2和5年無(wú)病生存率分別為90.2%、76.7%和43.9%，但局部切除組的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高于根治性切除組（77% VS 31%）。HAWKINS 等[28]對(duì)比分析經(jīng)局部切除（163 例）和擴(kuò)大切除（158 例）治療的直腸GIST患者，對(duì)于直徑＜5 cm 的腫瘤，5年總體生存率分析比較無(wú)差異（82.3% VS 82.6%）；而對(duì)于直徑＞5 cm的腫瘤，接受術(shù)前化療的患者相較未接受術(shù)前化療者5年總體生存率分析能獲得受益（79.2% VS 51.2%）。對(duì)144 例直腸GIST 的研究中，MIETTINEN 等[29]發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)大手術(shù)（17 例）和局部切除（24 例）患者之間OS比較無(wú)差異，但擴(kuò)大手術(shù)可能損傷肛門括約肌功能，帶來(lái)不良后果。

直腸GIST 相較于于其他部位的GIST，術(shù)后更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可能與腫瘤生長(zhǎng)部位特殊有關(guān)。筆者認(rèn)為，盡管局部切除在總體生存率方面與擴(kuò)大切除術(shù)比較無(wú)差異，但是需充分考慮直腸GIST 的特定生長(zhǎng)方式和直腸壁受累情況，根據(jù)患者自身情況和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)選擇適宜的手術(shù)方式，而不受具體的腫瘤大小和距離限制。如經(jīng)骶尾入路局部切除術(shù)，當(dāng)需要切除骶尾骨時(shí)，需要注意創(chuàng)面出血情況，及保證骨盆的穩(wěn)定。對(duì)于是否需行預(yù)防性回腸造口，2 種切除方式在文獻(xiàn)中并無(wú)明顯推薦，需結(jié)合術(shù)中情況具體確定。

4 直腸GIST 術(shù)后治療及預(yù)后

直腸GIST 術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，針對(duì)已行手術(shù)治療的直腸GIST，根據(jù)術(shù)后危險(xiǎn)度及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估輔助治療方案。對(duì)于直腸來(lái)源的GIST，當(dāng)核分裂 象＜5/50 HPF 且直徑＜5 cm 時(shí)屬于低度進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，除此之外均為高度進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率高于胃來(lái)源GIST，術(shù)后應(yīng)盡快開始IM 輔助治療。參考NCCN 指南推薦的改良NIH 標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤初始大小是影響術(shù)后生存率的重要因素之一，而術(shù)前IM 靶向治療能使腫瘤體積縮小，進(jìn)而改善直腸GIST 患者預(yù)后[30-33]。HAN 等[18]比較分析25 例直腸GIST 患者圍手術(shù)期IM 治療的安全性和有效性，其中8 例接受IM術(shù)前治療，腫瘤體積平均縮小14.5%（3.05±1.85） VS （2.49±1.42）cm，術(shù)后中位隨訪時(shí)間36 個(gè)月，隨訪結(jié)果均未顯示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。Z9001 基于大型雙盲隨機(jī)Ⅲ期研究顯示，對(duì)于直徑＞3 cm 的局限性GIST 手術(shù)切除后接受IM 治療的患者（317 例），其RFS 率高于接受安慰劑治療的患者（354 例）（98% VS 83%）（=0.350，P=0.000），中位隨訪時(shí)間19.7 個(gè)月，結(jié)論是GIST 術(shù)后行IM 輔助治療具有安全性，并能改善GIST 的腫瘤學(xué)預(yù)后[34]。

但I(xiàn)M 是否確實(shí)改善直腸GIST 患者的預(yù)后和總體生存期，還是單單延緩患者的復(fù)發(fā)時(shí)間還有待進(jìn)一步論證[35]。因?yàn)镴OENSUU 等[36]一項(xiàng)關(guān)于IM 輔助治療的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，IM 并沒有改善患者的長(zhǎng)期生存率，盡管用藥組與對(duì)照組3年P(guān)FS 分別為84%和66%，但是5年的PFS 之間的差異僅為69%、63%。因此術(shù)后IM 停藥時(shí)機(jī)還有待商榷，國(guó)內(nèi)新版專家共識(shí)建議非胃來(lái)源的中高危GIST 行IM 輔助治療≥3年。2017年ASCO 大會(huì)上臨床Ⅱ期PERSIST-5 研究報(bào)告結(jié)果，5年估計(jì)的RFS 率和OS 率分別為90%（95% CI：80，95）和95%（95% CI：86，99），并證實(shí)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST 患者術(shù)后IM 輔助治療5年能有效預(yù)防患者復(fù)發(fā)[37]。

但仍有部分患者術(shù)后盡管及時(shí)采取IM 輔助治療，仍發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，這種情況尚缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持后續(xù)治療方法，對(duì)于選擇增加IM 劑量或換用二線SU 治療或維持原方案進(jìn)行治療仍存在 爭(zhēng)議。

5 小結(jié)

臨床對(duì)直腸GIST 的認(rèn)識(shí)尚不足，手術(shù)方式的選擇目前尚無(wú)定論，最佳手術(shù)方式取決于腫瘤大小、位置及是否存在局部侵襲等因素。對(duì)于潛在可切除的直腸GIST，以手術(shù)R0 切除為主；對(duì)于不可切除的原發(fā)、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性直腸GIST，則以靶向治療為基礎(chǔ)，綜合考慮手術(shù)切除可能。直腸GIST 局部復(fù)發(fā)率高，需要制定更加標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，以減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移傾向，提高患者生存質(zhì)量。且需要根據(jù)患者的實(shí)際情況考慮手術(shù)方式，實(shí)現(xiàn)規(guī)范化、個(gè)體化、最優(yōu)化治療，進(jìn)一步提高直腸GIST 的臨床治療效果。