PD-L1抑制劑在非小細胞肺癌治療中的研究進展

金美花，李楊

（陸軍特色醫(yī)學中心 藥劑科，重慶 400042）

非小細胞肺癌（non small cell lung cancer,NSCLC）是全球發(fā)病率和癌癥致死率高的腫瘤之一。盡管新型治療方法不斷發(fā)展，但是NSCLC 的5年總生存率仍只有16%[1]。近年來，以程序性死亡分子配體1（programmed death ligand-1,PD-L1）為靶點的免疫治療已成功應用于多種腫瘤治療中[1]。然而PD-L1 抗體對NSCLC 的總體反應率只有15 ～30%[2]。而PD-L1抑制劑與其他治療方案相結合時可改善機體抗腫瘤效應[2-3]。本文就PD-L1 抑制劑單藥或聯(lián)合化學療法、血管內皮生長因子抑制劑、靶向治療以及放射治療等其他非免疫治療在NSCLC 治療的臨床研究進展進行綜述。

1 PD-L1 抑制劑在NSCLC 治療中的作用

Durvalumab（MEDI4736）是一種高選擇性的人IgG1κ 單克隆抗體，其特異性地抑制PD-L1與PD-1/CD80 相結合，并促進T 細胞識別和消除腫瘤細胞。在正常肺組織中，PD-1 另一配體PD-L2與炎癥相關。而Durvalumab 高選擇性地與PD-L1 結合，而不與PD-L2 結合，其不僅可幫助T 細胞識別和清除腫瘤細胞，而且降低正常肺組織炎癥反應的風險。另外，Durvalumab 不存在抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）和補體誘導的細胞毒性作用[4]。2018年2月，Durvalumab 被美國食品和藥品管理局（food and drug administration,FDA）批準用于放化療后III 期NSCLC的鞏固治療[4]。ATONIA 等[5]報道一項Ⅲ期臨床實驗（NCT02125461）數(shù)據(jù)，該研究結果顯示，與安慰劑組相比，Durvalumab 鞏固治療可延長Ⅲ期NSCLC 患者的中位無進展生存期（median progression-free survival,mPFS）（=0.520，P=0.000），而這與PD-L1 在腫瘤細胞中的表達水平無關。此外，Durvalumab組次要終點指標的臨床受益優(yōu)于安慰劑組，如Durvalumab組客觀緩解率（objective response rate,ORR）較安慰劑組高12.4%，且Durvalumab組和安慰劑組的平均死亡時間或遠處轉移時間分別為23.2 和14.6 個月。而肺炎或放射性肺炎等不良反應（adverse events,AE）均出現(xiàn)在兩組患者當中，且兩組3 級或4 級發(fā)生率相似[5]。 隨后該研究組還發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，Durvalumab 延長患者總生存期（overall survival,OS）（P=0.003）[6]。 這也提示Durvalumab 可作為晚期NSCLC 的輔助治療。而另一項Ⅱ期單臂臨床試驗（ATLANTIC,NCT02087423）[7]證實，Durvalumab 的療效和安全性與其他PD-1 和抗PD-L1 抑制劑相似，其中表皮生長因子受體（epidernal growth facctor receptor,EGFR）或間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因突變NSCLC 患者的ORR 普遍低于EGFR 或ALK基因未突變NSCLC 患者。且無論EGFR或ALK突變與否，PD-L1 高表達（≥25%腫瘤細胞膜染色）患者中位總生存期（median overall survival,mOS）高于低表達PDL-1 患者。同時9%患者出現(xiàn)3、4 級治療相關性AE，6%患者出現(xiàn)嚴重AE，而免疫介導的AE 均可通過標準療法得以控制[7]。

Avelumab（MSB0010718C）特異性地抑制PD-1和PD-L1 的相互作用，而不影響PD-1/PD-L2 通路，近年被FDA 批準用于轉移性梅克爾細胞癌和晚期尿路上皮細胞癌[8]。目前FDA 批準的5 種PD-1/PD-L1抑制劑中，Avelumab 是唯一未修飾其Fc 段，因此可以通過與自然殺傷細胞上的CD16 相互作用而增強ADCC。盡管ADCC 對PD-1/PD-L1 抑制劑療效的影響尚未得到臨床評價，但前期研究結果表明，ADCC可能擴大PD-L1 抑制劑的抗腫瘤免疫應答。此外，Avelumab 可誘導多種人源腫瘤細胞系的ADCC 并促進抗原特異性T 細胞應答[9]。但是，這種ADCC 也能引起表達PD-L1 的免疫細胞溶解。為解釋這一點，DONAHU 等[10]研究Avelumab 對癌癥患者外周血免疫細胞亞群的影響。該研究結果顯示，Avelumab 多次循環(huán)給藥后，其并不會引起外周血單核細胞的裂解。

目前多項臨床實驗證實，Avelumab 在NSCLC 治療中顯示較好的療效和安全性。GULLEY 等[11]研究顯示，NSCLC 患者ORR 為12%、疾病控制率為50%、mPFS 為11.6 周（95% CI：8.4，13.7）、OS 為8.4 個月（95% CI：7.3，10.6）；而基于PD-L1 表達水平的研究中發(fā)現(xiàn)，Avelumab 治療可延長PD-L1 陽性（＞1%）NSCLC 的PFS；常見的治療相關性AE 有疲勞（25%）惡心（13%）等癥狀；3 級或更為嚴重的治療相關AE 發(fā)生在23 例患者當中（13%），其中最為常見的不良反應有輸液相關不良反應和脂肪酶水平升高；該研究表明，avelumab 治療相關性AE 發(fā)生率較低（NCT01772004）。BARLESI F 等[12]報道一項Ⅲ期臨床實驗結果（JAVELIN Lung 200,NCT02395172）。該研究將含鉑類雙藥化療方案失敗后的晚期NSCLC患者以1：1 的比例隨機分為avulumab組和多西他賽組；研究結果顯示，兩組mOS 分別為11.4 個月（95% CI：9.4，13.9） 和10.3 個月（95% CI：8.5，13.0），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義[=0.90（96% CI：0.72，1.12），P=0.160]；此外，與多西他賽組相比，Avelumab組3 級或更為嚴重的治療相關性AE 發(fā)生率較低，而Avelumab 治療組輸液相關性AE 發(fā)生率高于多西他賽治療組。但是這種輸液相關性不良反應比較溫和，且很少引起治療中斷，大多（90%）出現(xiàn)在前3次治療當中。這項研究證明，在晚期或轉移性PD-L1陽性（≥1%）NSCLC 治療中，與多西他賽組相比，Avelumab 治療雖不能改善OS，然而其具有較好的安全性。

Atezolizumab（MPDL3280A）是人源IgG1 單克隆抗體，其選擇性阻斷PD-L1/PD-1 和PD-L1/B7-1 相互作用，使T 細胞的抗腫瘤效應恢復并促進T 細胞的活化[13]。Atezolizumab 不存在ADCC 作用，這也避免了表達PD-L1 的效應T 細胞及抗腫瘤效應的損失。Atezolizumab 是Nivolumab 和Pembrolizumab 等PD-1抗體之后，第1 個在晚期NSCLC 患者中表現(xiàn)出較強活性的抗PD-L1 藥物[14]。SPIGEL 等[3]報道一項單臂Ⅱ期臨床實驗FIR（NCT01846416），將PD-L1 陽性晚期NSCLC 患者分為3組，分別為既往未進行過化療的晚期患者、鉑類化療方案期間或之后疾病進展的患者及化療期間接受過腦部轉移治療的NSCLC 患者。3組ORR 分別為32%、21%和23%，而治療相關AE 分別為81%、67%和69%，其中3 ～4 級AE分別為16%、19%和15%。免疫相關AE 的發(fā)生與其他PD-L1 抗體一致，但是其中有一列因縮窄性心包炎而死亡。該研究表明，單藥Atezolizumab 在NSCLC（包括腦部轉移患者）中有著較好的臨床療效，且安全性與其它臨床研究結果一致[3]。

另外兩項Ⅱ期臨床實驗，BIRCH（NCT02031458）[15]和POPLAR（NCT01903993）[16]也 驗 證Atezolizumab在肺癌中的療效。PETERS 等[15]報道一項單臂Ⅱ期臨床實驗（BIRCH,NCT02031458）共納入659 例局部晚期或轉移性PD-L1 陽性NSCLC 患者并分為3組，分別為既往未接受過化療（first line,1L）、既往接受過鉑類藥物治療（second line,2L）以及既往接受 過≥2 種化療藥物治療的患者（≥third line,≥3L）。3組ORR 分別為22%、19%和18%，這與PD-L1 的表達相關。此外，3組mOS 分別為23.5、15.5 和13.2 個月。1L組PFS 為5.4 個月（95%CI：3.0，6.9），優(yōu)于2L組2.8 個月（95% CI：1.5，3.9）和≥3L組2.8 個月（95% CI：2.7，3.0）。此外，TC3 或IC3（TC3：≥50%腫瘤細胞表達PD-L1，IC3：≥10%腫瘤浸潤細胞表達PD-L1）與TC2/3 或IC2/3（≥5%腫瘤細胞或腫瘤浸潤細胞表達PD-L1）患者的PFS 相似，而TC3或IC3 患者的ORR 高于TC2/3 或IC2/3 患者。這項研究結果顯示，Atezolizumab 單藥治療在晚期NSCLC患者中顯示較好的臨床療效，且1L 患者的mOS 約為 2年[15]。此外，無論EGFR 或KRAS 突變與否，在晚期NSCLC 患者≥2 L 治療當中也有較好的臨床療效。另一項隨機性Ⅱ期臨床實驗POPLAR[16]（NCT01903993）主要比較Atezolizumab與多西他賽在鉑類藥物治療失敗的局部晚期或轉移性NSCLC 患者中的作用。研究結果顯示，Atezolizumab 治療組的OS 高于多西他賽組（P=0.040），而這與PD-L1 表達水平相關。對于腫瘤細胞（tumour cells,TC）或腫瘤浸潤細胞（tumourinfiltrating immune cells,IC）PD-L1 表達水平高的患者，這種改善更為明顯。相反，PD-L1 陰性腫瘤患者，兩組mOS 無差異。在PD-L1 高表達的人群中，兩組PFS 分別為9.7 和3.9 個月，ORR 為38%和13%，兩組比較有差異。Atezolizumab組因3、4 級AE 而停止治療的比率較多西他賽組低，而兩組惡心和周圍神經(jīng)病變等不良反應發(fā)生率相似。但是Atezolizumab 所引起的毒性作用等級較低。這說明與多西他賽相比，Atezolizumab 可提高先前治療過的晚期NSCLC 患者的存活率。而這種改善與PD-L1 表達水平相關，這也提示PD-L1 表達水平可預測atezolizumab 的療效。

OAK（NCT02008227）是一項Ⅲ期臨床研究，主要比較atezolizumab與多西他賽在鉑類藥物化療失敗后的NSCLC 患者中的安全性和有效性[17]；協(xié)同主要療效終點為意向治療（intention to treat,ITT）和表達PD-L1 人群的OS。患者進一步根據(jù)PD-L1 的表達水平進行分組。ITT 人群中，Atezolizumab 治療組的mOS 高于多西他賽治療組[=0.73，（95% CI：0.62，0.87），P=0.000]。PD-L1 高表達（≥1%IC）人群中，Atezolizumab 治療組的mOS 高于多西他賽治療組（P=0.010）。PD-L1 低表達人群中，Atezolizumab治療也可改善OS。該研究還發(fā)現(xiàn)，Atezolizumab 治療組和多西他賽治療組分別有15%和43%患者出現(xiàn)3 ～4 級治療相關性AE[17]。2016年FDA 批準將Atezolizumab 用于含鉑類藥物化療期間或之后疾病惡化的轉移性NSCLC 的治療[18]。

2 PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療藥物在NSCLC治療中的作用

化學療法一直是早期和晚期NSCLC 患者的標準治療方案，且姑息化療可提高晚期NSCLC 患者的生存率并能改善生活質量，但是這些治療方案的ORR只有15%～32%[2]。CHEN 等[19]提出化學療法可與免疫療法相結合。腫瘤細胞凋亡后釋放腫瘤特異性抗原，而樹突狀細胞（dendritic cell,DC）和抗原提呈細胞識別這些抗原后提程至T 細胞并激活效應T 細胞（effector T cells,Te）和細胞毒性T 細胞（cytotoxic T-cell,CTL）。此外化學療法本身可增強腫瘤免疫反應，其不僅對腫瘤細胞具有毒性作用，可引起免疫原性細胞的凋亡，抑制調節(jié)性T 細胞（T-regulator cells,Treg）、M2 巨噬細胞，以及骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived supressor cell,MDSC）等免疫抑制細胞。化學療法還可激活DC，增強Te 的作用，并且可上調PD-L1 在腫瘤細胞上的表達。

LIU 等[20]發(fā)表的一項Ib 期臨床實驗（GP28328,NCT01633970）數(shù)據(jù)，主要評估Atezolizumab/卡鉑/紫三醇治療組（atezo/cb/pac）、Atezolizumab/卡鉑/培美曲塞治療組（atezo/cb/pem），以及Atezolizumab/卡鉑/白蛋白結合性紫三醇治療組（atezo/cb/nab-pac）在晚期或轉移性實體瘤當中的安全性和初步療效。結果顯示，3組常見的治療相關3、4 級AE與化療方案相似，主要有中性粒細胞減少和貧血。中位緩解持續(xù)時間（median duration of response,mDOR）分別為18.9、16.1 和13.2 個月。而早期研究證明，紫三醇與卡鉑聯(lián)合方案的mDOR 只有4 個月[21]。此外，3組0RR 分別為36%、68%和46%，mPFS 分別為7.1 個月（95% CL：4.2，8.3）、8.4 個月（95% CI：4.7，11）和5.7 個月（95%：4.4，14.8）。Atezolizumab/ 卡鉑/白蛋白結合性紫三醇和Atezolizumab/卡鉑/培美曲塞組的mOS 分別為18.9 和17.0 個月，這與單獨化療方案相比有所延長；這項研究結果提示，Atezolizumab與化療聯(lián)合治療方案顯示較好的療效和耐受性[20]。進一步評估Atezolizumab 聯(lián)合鉑類二聯(lián)化療方案的Ⅲ期臨床試驗也正在進行。其中一項隨機、開放性Ⅲ期臨床實驗（IMpower132,GO29438/NCT02657434），主要比較Atezolizumab（每3 周靜脈注射1 200 mg）/卡鉑或順鉑/培美曲塞的組合和卡鉑或順鉑/培美曲塞組合在化療初治的IV 期非鱗狀NSCLC 治療中作用，該研究正積極招募患者。另一項隨機性Ⅲ期臨床實驗（IMpower130,GO29437/NCT02367781）也在進行當中，主要評估卡鉑/紫三醇聯(lián)合Atezolizumab 療法在Ⅳ期非鱗狀NSCLC 中的作用。該研究主要終點為PFS，次要終點為ORR、OS 和DOR 等。此外，一項開放性Ⅲ期臨床實驗（IMpower 131,GO29437/NCT02367794）將要比較atezo/cb/pac組合或atezo/cb/nab-pac組合與cb/pac 方案在化療初治Ⅳ期鱗狀NSCLC 治療中的作用。

一項多中心、開放性Ⅱ期臨床實驗（NCT02250326）將會評估蛋白結合性紫三醇單獨或聯(lián)合阿扎胞苷（CC-486）或Durvalumab 在 晚 期NSCLC 二 線 或 三線治療中的安全性和有效性。蛋白結合型紫三醇與Durvalumab 聯(lián)合治療組受試者將在第1 天和第8 天靜脈注射100 mg/m2蛋白結合型紫三醇，并在每21 天治療周期的第15 天靜脈注射1 125 mg durvalumab。

3 PD-L1 抑制劑聯(lián)合血管內皮生長因子抑制劑在NSCLC 治療中的作用

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）及其受體（vascular endothelial growth factor receptors,VEGFR）是一種特異性極強的促血管生成因子，VEGF 的上調可促進NSCLC 等所有腫瘤的生長[2]。Bevacizumab（Avastin）是VEGF 抑制劑之一，其與標準化學療法聯(lián)合治療方案被FDA 批準用于晚期非鱗狀NSCLC[2]。晚期NSCLC 中，VEGF 通過抑制淋巴細胞黏附在血管壁從而參與腫瘤免疫逃逸。近期研究顯示，免疫檢查點抑制劑通過激活Th1 細胞，從而使腫瘤細胞血管正常化[22]。因此將VEGF 抑制劑與PD-L1 抑制劑結合可能增強抗腫瘤免疫應答，且促進T 細胞浸潤于腫瘤組織中。這也為免疫治療和抗血管生成聯(lián)合療法的應用提供了理論基礎。SOCINSKI 等[23]發(fā)表的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示（IMpower15,GO29436/NCT02366143）， 將Atezolizumab與Bevacizumab 和化療方案相結合，無論PD-L1 表達和EGFR 或ALK基因突變與否，可延長Ⅳ期晚期非鱗狀NSCLC 患者PFS 和OS。該研究將參與者分為Atezolizumab/卡鉑/紫三醇（ACP）組、Bevacizumab/卡鉑/紫三醇（BCP）組以及Atezolizumab/BCP（ABCP）組。ACP組的mPFS 高于BCP組。且與BCP組相比較，ABCP組mOS 延長[=0.78，（95% CI：0.64，0.96），P=0.020][23]。

一項非隨機化的I 期臨床實驗（NCT02572687）正在積極招募參與者，該研究主要評估Ramucirumab和Durvalumab 聯(lián)合療法在NSCLC 等轉移性胃腸道和胸腔惡性腫瘤患者的安全性。研究的首要終點是劑量相關性AE。次要終點包括ORR、疾病控制率、DOR、PFS、OS 和藥代動力學。

4 PD-L1 抑制劑聯(lián)合分子靶向藥物在NSCLC 治療中的作用

NSCLC 中最常見的驅動致癌基因包括EGFR、KRAS和ALK。盡管這些基因的靶向抑制劑是目前腫瘤治療的主要方法，但效果短暫，且易引起耐藥。相反，免疫抑制劑通過增強抗腫瘤免疫應答起效，這些抗腫瘤效應雖然起效慢，但是起到長久作用。且PD-L1 表達與EGFR、KRAS和ALK等驅動致癌基因突變密切相關[18]。因此靶向藥物與PD-L1 抑制劑聯(lián)合方案可成為治療具有基因突變NSCLC 的一種有效的手段。

4.1 PD-L1 抑制劑聯(lián)合EGFR 酪氨酸激酶抑 制劑

NSCLC 中，EGFR突變可促進PD-L1 的表達，進一步導致腫瘤免疫逃逸。這也提示，PD-L1與EGRF酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）聯(lián)合應用可改善NSCLC 的治療效果[18]。目前廣泛應用于晚期NSCLC 一線治療中的EGFR TKIs 有厄洛替尼、吉非替尼及阿法替尼等。盡管這些藥物在治療初期有顯著的臨床效應，但是隨著治療周期及疾病進展，患者對這些藥物產(chǎn)生耐藥性[2]。值得注意的是，回顧性研究結果對PD-L1 表達和EGFR突變之間的相關性存在爭議。ZHANG 等[24]提出在外科手術切除的肺腺癌中，PD-L1 和EGFR 表達，無相關性。且一項Meta 分析提到，N ⅣOLUMAB、PEMBROLIZUMAB和ATEZOLIZUMAB 等免疫抑制劑作為二線治療，并不能改善EGFR 突變晚期NSCLC 患者的OS[25]。與這些結果相反，INCECCO 等[26]發(fā)現(xiàn)，NSCLC 患者以EGFR TKIs 治療時，與PD-L1 陰性腫瘤相比，PD-L1陽性可改善緩解率及疾病進展時間。

EGFR TKIs與PD-L1 抑制劑聯(lián)合療法在NSCLC中的作用已在早期臨床實驗當中得到驗證。GIBBONS等[27]劑量遞增實驗結果顯示，10 mg/kg Durvalumab 聯(lián)合250 mg 吉非替尼在TKI 初治EGFR突變NSCLC 患者中顯示良好的耐受性。該研究將參與者分為兩組，第1組同時接受Durvalumab 和吉非替尼的治療，而第2組為預先治療組，在聯(lián)合治療前4 周接受吉非替尼單獨治療。兩組ORR 相似，分別為77.8%和80.0%。此外，兩組出現(xiàn)治療相關3、4 級AE，其發(fā)生率分別為40%和70%，且第2組有4 例患者因這些AE 而終止治療（NCT02088112）。TATTON[28]是一項多種性Ib 期臨床實驗，主要評估激酶抑制劑（Osimertinib）聯(lián)合Durvalumab 在EGFR TKI 預先治療和EGFR TKI 初治NSCLC 治療中的安全性、耐受性及療效。EGFR TKI 預先治療患者ORR 為21%～67%，且EGFR T790M 突變患者顯示最高的反應。然而研究因3、4 級治療相關發(fā)生率高（38%）而被停止（NCT02143466）。

4.2 PD-L1 抑制劑聯(lián)合ALK TIKs 在NSCLC 治療中的作用

NSCLC 患者中，4%～7%患者出現(xiàn)ALK基因重排，而ALK TKI 對ALK突變腫瘤有著較好的敏感性，起效快但短暫，且容易產(chǎn)生耐藥性。第1 代ALK TKI克唑替尼（Crizotinib）治療的腫瘤在ALK區(qū)域（L1196M,G1269A）產(chǎn)生新的突變并產(chǎn)生耐藥。而第二代ALK抑制劑色瑞替尼（Ceritinib）和艾樂替尼（Alectinib）能克服多種耐藥突變[2]。

前期研究表明，ALK 受體信號途徑與PD-L1 表達有著密切關系[18]。KOH 等[29]研究證明，ALK基因突變后可通過HIF-1α 和/或STAT3 信號通路促進肺癌腫瘤細胞表達PD-L1。此外，ALK 突變的肺癌患者以克唑替尼治療時，與PD-L1 陰性腫瘤相比，PD-L1 陽性腫瘤PFS 和OS 較短。這也向ALK TKIs聯(lián)合PD-L1 抗體療法應用于ALK 突變肺癌提供新的思路。

ALK TKIs與PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療的一系列研究正在進行中。Javelin lung 101（NCT02584634）是一項開放性1b/2 期臨床研究，主要評價Avelumab 和克唑替尼或Lorlatinib（ALK-ROS1 雙重抑制劑）聯(lián)合方案在NSCLC 治療中的安全性、有效性、藥代動力學及藥效學?；颊邔⒏鶕?jù)AKL 突變狀態(tài)分為兩組：ALK 陰性患者將接受Avelumab 聯(lián)合克唑替尼；ALK陽性患者將接受Avelumab 聯(lián)合Lorlatinib 治療。此外，一項第1 階段臨床實驗將會評估Atezolizumab 聯(lián)合厄洛替尼或艾樂替尼在ALK 或EGFR 突變的晚期NSCLC 治療中的安全性、耐受性和藥代動力學（NCT02013219）。這些臨床實驗均在招募患者，且在臨床實踐中評價這一聯(lián)合療法對NSCLC 的治療具有很大的意義。

盡管有越來越多的證據(jù)支持免疫療法聯(lián)合靶向治療可應用于多種腫瘤中，但如何將療效提高到最大限度并且將嚴重AE 發(fā)生率降低到最低是未來要解決的重要問題之一。在這一過程中，筆者首先要了解這些靶向治療對機體免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境的影響；此外這種聯(lián)合療法臨床實驗終點應集中在DOR，而不是ORR。因為最初的高緩解率可能是由靶向抑制劑療效引起，同時在PD-L1 抑制劑聯(lián)合靶向治療時應注意是否會加重肺和肝毒性。最后，未來免疫療法聯(lián)合靶向治療的臨床實驗中，一定要通過開發(fā)適當?shù)纳飿酥疚飦砀玫倪x擇患者且優(yōu)化給藥方案，以提高有效性和安全性。

5 PD-L1 抑制劑聯(lián)合放射治療在NSCLC治療中的作用

放射治療（Radiotherapy,RT）廣泛應用于NSCLC 的治療中，其不僅直接通過對腫瘤細胞的毒性而控制腫瘤疾病的進展，能通過影響腫瘤免疫微環(huán)境而促進抗腫瘤效應。放射物可以通過釋放腫瘤衍生抗原和促炎性細胞因子，將受輻射的腫瘤轉化為原位疫苗。進一步使DC、Te 及巨噬細胞聚集在腫瘤免疫微環(huán)境中，進而誘導免疫細胞的抗腫瘤應答[30]。DENG等[31]研究顯示，RT 治療后，腫瘤微環(huán)境的PD-L1 的表達有所提高。SHARAB 等[32]研究結果顯示，PD-L1抑制劑治療的黑色素瘤和乳腺癌中，RT 治療可增加CD8+記憶性T 細胞。盡管這種協(xié)同作用的確切機制尚未確定，但近期研究顯示，常規(guī)RT 治療可能通過PI3K/AKT 和STAT3 信號途徑上調PD-L1 表達[33]。這些研究結果也為抗PD-L1 抗體與RT 聯(lián)合療法提供線索。NCT02992912、NCT02400814、NCT02888743 及 NCT02525757 等多項RT 和PD-L1 抑制劑聯(lián)合療法的臨床試驗正在進行當中。此外，最近發(fā)布的一項Ⅲ臨床實驗（NCT02125461）研究結果表明，在接受過放化療的局部晚期NSCLC 患者中，Durvalumab 可改善PFS 和OS[6]。

RT 和PD-L1 抑制劑聯(lián)合療法在腫瘤治療中具有良好的前景，然而在設計這些組合試驗時需考慮以下幾種問題：首先，并不是所有的輻射引起腫瘤變化及其微環(huán)境都會刺激抗腫瘤免疫應答；其次，在聯(lián)合RT 和PD-L1 抑制劑時，可能會引起致命的炎癥性并發(fā)癥，尤其是在胸部放療時引起肺炎。因此，除對這種聯(lián)合療法的安全性和有效性評估之外，還需要開發(fā)預測性生物標志物來幫助確定患者是否適合使用這一聯(lián)合療法。此外，一項I 期臨床實驗（NCT02869685）主要評估不同RT 方案中PD-L1 的變化。該研究尚未開始招募，但是結果將會極大地幫助我們更好的選擇這一聯(lián)合療法應用于腫瘤治療。

6 總結與展望

NSCLC 的治療已經(jīng)從非特異性的細胞毒性化學療法發(fā)展到導致癌基因突變特異性靶向療法和免疫療法。隨著持續(xù)緩解和較低的毒性作用，免疫療法在NSCLC 治療中起著至關重要的作用。然而這種持久的緩解只在一小部分患者身上得到證實，且這些免疫療法的耐藥性確切機制還未確定。為克服這些局限性，許多臨床實驗正在研究PD-L1 抑制劑和化療，靶向療法以及RT 聯(lián)合治療在肺癌中的作用。

盡管將免疫療法和非免疫腫瘤藥物相結合在理論上得到支持，但是這一聯(lián)合療法的確切的后果仍存在爭議。大多數(shù)評估這一聯(lián)合療法的臨床實驗結果只顯示緩解率適當?shù)奶岣?，而長期的生存結果尚未研究。目前為止，免疫療法和化療相結合具有較好的優(yōu)勢。且早期研究結果顯示，與標準化療相比，在使用抗PD-L1 治療后，可以提高疾病緩解率。值得注意的是，F(xiàn)DA 批準Pembrolizumab（PD-1 抑制劑）聯(lián)合含鉑類的雙藥療法應用于轉移性NSCLC 的一線治療中。相反，在其他聯(lián)合治療實驗中，最大阻礙就是嚴重毒副作用增加的風險。盡管其他臨床實驗尚未取得最終結果，但是激酶抑制劑（Osimertinib）和Durvalumab聯(lián)合應用增加間質性肺疾病的風險，進一步導致實驗終止。且這些毒性作用往往威脅到生命，因此這些毒性作用需要盡早的發(fā)現(xiàn)和及時的治療[28]。

此外，筆者迫切需要開發(fā)新的生物標志物并驗證目前現(xiàn)有的生物標志物，以促進患者正確的選擇和指導治療策略。PD-L1 表達水平是PD-L1 單藥治療NSCLC 的預后指標，但其作為生物標記物在聯(lián)合治療中的應用仍存在爭議。KARASAKI 等[34]對腫瘤免疫相關基因的表達進行評估，構建由8 個軸組成的免疫圖來反映腫瘤免疫循環(huán)的7 個步驟，以便觀察抗腫瘤免疫應答狀態(tài)。其提出通過這一免疫圖可更好地了解每個患者體內腫瘤微環(huán)境，也可觀察到腫瘤免疫周期中受損的步驟，并有助于建立NSCLC 個體化免疫治療。未來的研究還應集中于提高對免疫治療應答和耐藥機制的了解，以助于提高這些免疫抑制劑在腫瘤治療中的療效。

綜上所述，PD-L1 抑制劑、非免疫靶向抑制劑、化療及RT 聯(lián)合治療在NSCLC 治療中顯示良好的前景。筆者最終的目的將是設計一種治療策略，以獲得長期的臨床治療效果并減少毒性作用。除本文總結的臨床實驗外，許多臨床實驗也在評估PD-L1 抑制劑和非免疫治療作為序貫療法在早期和晚期肺癌患者中應用。基因突變和腫瘤的不同階段是設計抗PD-L1與非免疫療法聯(lián)合治療的臨床研究中一項重要的考慮因素。對于疾病快速進展和已知驅動基因突變的晚期患者，靶向治療具有快速清除腫瘤的優(yōu)點。而PD-L1 抗體可作為后續(xù)治療或維持治療，提高患者的抗腫瘤免疫能力。相反，對于高表達PD-L1、進展緩慢且未存在靶向基因突變的患者，一線PD-L1 抗體單藥治療可實現(xiàn)持久的抗腫瘤效應。此外，化療與免疫治療聯(lián)合療法可應用于這些患者一線治療中[2]。雖然抗PD-L1聯(lián)合其他非免疫療法在NSCLC 治療中的作用受到廣泛的關注，但是藥物的適當?shù)膭┝?、給藥順序及時間仍待研究。為實現(xiàn)這一目標，重要的是認識到腫瘤免疫應答的不同階段，這些階段中免疫治療與非免疫治療聯(lián)合可能起到協(xié)同作用。同時，認識到這種聯(lián)合療法導致的宿主免疫抑制以及毒性加重的具體情況也非常重要。