L型鈣離子通道的生物學(xué)特性及其在聽(tīng)覺(jué)功能中的作用*

祁繁 陳金 褚漢啟

電壓門(mén)控性鈣離子通道(voltage-gatedcalciumchannel,VGCC)是鈣內(nèi)流的主要途徑，依據(jù)電生理和藥理學(xué)特性可以分為L(zhǎng)、N、P/Q、R和T五型，能被二氫吡啶類(lèi)(dihydropyridines,DHPs)拮抗的VGCC通道屬于L-型鈣離子通道(L-type Ca2+channels,LTCCs)。作為鈣離子通道中的重要一員，LTCCs廣泛存在于各種興奮細(xì)胞及許多非興奮細(xì)胞中,介導(dǎo)的細(xì)胞功能包括興奮-收縮耦聯(lián)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等，在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的發(fā)育、內(nèi)耳鈣離子穩(wěn)態(tài)以及聽(tīng)覺(jué)功能的正常發(fā)揮中起重要作用。本文對(duì)L型鈣離子通道的生物學(xué)特性及其在聽(tīng)覺(jué)功能中的作用進(jìn)行綜述。

1 LTCCs的分子結(jié)構(gòu)

LTCCs是由α1、α2、δ、β、γ五個(gè)亞單位構(gòu)成的高分子跨膜蛋白復(fù)合體，并且有多個(gè)編碼基因。α1亞單位是鈣離子通道的主要功能亞基，包含有感受膜電位變化的電壓感受器、決定通透離子種類(lèi)的選擇性濾器和各種已知的被第二信使、藥物和毒素作用的結(jié)合位點(diǎn)等。α2、δ、β、γ為輔助亞基。目前已證明α1亞單位有4個(gè)亞型，即α1S(CaV1.1)、α1C(CaV1.2)、α1D(CaV1.3)、α1F(CaV1.4)[1]。α1由4個(gè)同源性跨膜結(jié)構(gòu)域(序列Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)組成，其N(xiāo)末端與C末端均在胞漿內(nèi)，每個(gè)結(jié)構(gòu)域中含有6個(gè)跨膜α螺旋肽段(S1～S6)及其間的連接肽鏈, S1～S3和S5～S6肽段為高度疏水性的螺旋片段，S4肽段為親水性，含有排列規(guī)則、帶正電荷的賴(lài)氨酸和精氨酸殘基，具有電壓感受器的作用，膜電位的變化可以引起氨基酸殘基相應(yīng)位置的改變，繼而引起孔道構(gòu)象發(fā)生相應(yīng)變化，導(dǎo)致通道開(kāi)放或關(guān)閉。S5～S6間肽鏈有一部分折入膜內(nèi)，形成電壓門(mén)控離子選擇性濾孔，稱(chēng)為孔道區(qū)(P區(qū))，該區(qū)表現(xiàn)為強(qiáng)烈保守性，是通道的核心部分，起電壓感受器作用[2]。

α2和δ亞單位分子量約170 kD，是由一個(gè)基因(7q21-q22)編碼的,轉(zhuǎn)錄翻譯后因蛋白水解而裂解成α2和δ兩個(gè)片段。δ亞單位與α1相連，通過(guò)二硫鍵將α2蛋白錨定在胞膜上。β亞單位是一種位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的非糖多肽,存在多個(gè)磷酸化位點(diǎn)可被多種蛋白激酶磷酸化。β亞單位也由多基因編碼,分子量約55～72 kD,至今已發(fā)現(xiàn)有四種β亞單位異構(gòu)體β1、β2、β3、β4，每個(gè)亞型有多個(gè)剪接變異體，他們位于細(xì)胞膜的內(nèi)側(cè)，都是疏水、非糖基化的蛋白。β亞單位主要是與α1亞單位的AID結(jié)構(gòu)連接，在α1亞基裝配及表達(dá)中起著重要的作用。β亞基還存在多處蛋白激酶的磷酸化位點(diǎn)，參與通道磷酸化過(guò)程的調(diào)節(jié)，可加速鈣離子通道激活及改變其藥理性質(zhì)。γ亞單位之前被認(rèn)為是由單一基因編碼的整合膜蛋白,且只存在于骨骼肌中，目前已發(fā)現(xiàn)有8種編碼基因γ1～γ8，存在4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)，位于細(xì)胞內(nèi)的N端和C末端，2個(gè)潛在的胞外N-糖基化位點(diǎn)。

2 LTCCs的組織表達(dá)及生理功能

LTCCs分布廣泛，主要表達(dá)于各種可興奮細(xì)胞，如骨骼肌、心肌、神經(jīng)元細(xì)胞等。不僅參與骨骼肌、心肌、平滑肌的興奮-收縮耦聯(lián)，而且介導(dǎo)調(diào)控內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞釋放激素及神經(jīng)遞質(zhì)，并與基因表達(dá)有關(guān)[3]。LTCCs四種亞型的分布具有組織特異性[4]。

CaV1.1鈣離子通道是最早被鑒定出的電壓門(mén)控性鈣離子通道，主要在骨骼肌中表達(dá)[5]，是肌肉興奮-收縮耦聯(lián)過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白。骨骼肌細(xì)胞在興奮性信號(hào)作用下會(huì)導(dǎo)致膜電位的變化，CaV1.1鈣離子通道在感受膜電位變化后與肌質(zhì)網(wǎng)膜上的RyR1蛋白發(fā)生相互作用，導(dǎo)致RyR1將肌質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子快速大量釋放到肌細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而引起骨骼肌收縮。編碼CaV1.1鈣離子通道的基因突變可引起低鉀性周期性麻痹、惡性高熱、先天性肌病。CaV1.1鈣離子通道的α1亞基負(fù)責(zé)運(yùn)輸鈣離子，其他亞基不參與鈣離子運(yùn)輸，但對(duì)通道的電壓感受、電生理特征以及細(xì)胞定位等有重要的調(diào)控作用。最近的研究揭示了真核生物電壓門(mén)控鈣離子通道復(fù)合物CaV1.1鈣離子通道的三維結(jié)構(gòu)，他們探索了新的蛋白提純方法，最終獲得了性質(zhì)良好的蛋白樣品，利用單顆粒冷凍電鏡方法，重構(gòu)出了分辨率為4.2埃的兔源CaV1.1鈣離子通道蛋白復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，首次展示了CaV1.1鈣離子通道蛋白各個(gè)亞基的相互作用面和亞基內(nèi)部結(jié)構(gòu)域的分布情況，揭示了各個(gè)輔助亞基(α2、δ、β、γ)調(diào)控離子通道亞基(α1)的分子機(jī)理，為理解其功能及與疾病的相關(guān)機(jī)制提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[6]。

CaV1.2鈣離子通道主要分布于心血管系統(tǒng)中[7]。細(xì)胞膜去極化后，鈣離子通過(guò)CaV1.2鈣離子通道快速內(nèi)流繼而引發(fā)一系列的生理過(guò)程，如平滑肌興奮-收縮耦聯(lián)，神經(jīng)遞質(zhì)分泌釋放和基因表達(dá)等[3]。在心肌細(xì)胞中，CaV1.2鈣離子通道介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流觸發(fā)肌漿網(wǎng)鈣釋放通道ryanodine受體(RYR)開(kāi)放，肌漿網(wǎng)儲(chǔ)存的鈣離子大量釋放，這種級(jí)聯(lián)效應(yīng)稱(chēng)為“鈣離子誘導(dǎo)的鈣離子釋放”(Ca-induced Ca2+release,CICR),在心肌的興奮-收縮耦聯(lián)中起著關(guān)鍵性作用[8]。CaV1.2鈣離子通道在動(dòng)脈血管平滑肌收縮功能方面也起著非常重要的作用，在生理?xiàng)l件下，CaV1.2鈣離子通道通過(guò)興奮-收縮耦聯(lián)機(jī)制引起細(xì)胞收縮，條件性敲除平滑肌CaV1.2α1C亞基的小鼠(smooth muscle α1C-subunit calcium channel knockout,SMACKO)不僅顯現(xiàn)出膀胱功能異常和蠕動(dòng)功能缺失，而且還出現(xiàn)平滑肌功能障礙和血壓調(diào)節(jié)紊亂。既往研究發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)的血管平滑肌細(xì)胞膜上，CaV1.2鈣離子通道表達(dá)量明顯升高，從而導(dǎo)致細(xì)胞鈣離子內(nèi)流增加，血管順應(yīng)性降低[9]。

CaV1.3鈣離子通道主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，基因定位在3P14.3,其代表著神經(jīng)內(nèi)分泌特異的L型鈣通道,參與鈣穩(wěn)態(tài)、激素分泌、基因表達(dá)和突觸可塑性等多種功能的調(diào)控，并在神經(jīng)元的存活和死亡中有重要作用。最近研究表明，CaV1.3鈣離子通道參與調(diào)控背側(cè)海馬新生神經(jīng)元形成以及海馬依賴(lài)性學(xué)習(xí)和記憶功能[10]。Wang等[11]在對(duì)帕金森綜合征發(fā)病機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)， 經(jīng)1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)處理過(guò)的小鼠，CaV1.2鈣離子通道和CaV1.3鈣離子通道均上調(diào)，提示L型鈣離子通道的上調(diào)可能直接導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的離子內(nèi)流增加，從而導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)的退化。除了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，CaV1.3鈣離子通道在內(nèi)耳和心肌組織中也有表達(dá)。CaV1.3鈣離子通道是內(nèi)耳主要的鈣通道，控制耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞鈣離子內(nèi)流和內(nèi)耳傳入神經(jīng)突觸的遞質(zhì)釋放，與聽(tīng)覺(jué)信號(hào)的產(chǎn)生密切相關(guān)。前期的研究發(fā)現(xiàn)，CaVl.3鈣離子通道在內(nèi)耳中主要表達(dá)于耳蝸毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、螺旋韌帶、血管紋邊緣細(xì)胞等[12，13]。在編碼CaV1.3鈣離子通道的基因敲除小鼠，其顯著的表型不僅有聽(tīng)力缺失,而且有明顯的竇性心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯[14]。近年來(lái)分別在大鼠、小鼠和人的心肌組織中證實(shí)了CaV1.3鈣離子通道RNA的存在，但集中表達(dá)于傳導(dǎo)組織(竇房結(jié)、房室結(jié))及心房[15]。與CaV1.2鈣離子通道相比，CaV1.3鈣離子通道被激活的膜電位更偏向于超極化方向(約有10 mV的偏移)。這種特性允許CaV1.3鈣離子通道參與心肌起搏組織的舒張期去極化。Toyoda等[16]的研究也證實(shí)，CaV1.3鈣離子通道在構(gòu)成竇房結(jié)DHP敏感型鈉離子電流中占有重要地位。

CaV1.4鈣離子通道最先被報(bào)道特異性表達(dá)于視網(wǎng)膜[17]。CaV1.4鈣離子通道在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞和雙極細(xì)胞突觸傳遞過(guò)程中至關(guān)重要，眾多研究發(fā)現(xiàn)在X連鎖缺陷的先天性靜止性夜盲患者身上存在編碼CaV1.4鈣離子通道的基因突變，而敲除了編碼CaV1.4鈣離子通道基因的小鼠也表現(xiàn)出2型先天性靜止性夜盲和3型X連鎖錐桿營(yíng)養(yǎng)不良。最近Doering等[18]利用美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了表達(dá)序列標(biāo)簽(expressed sequence tags,ESTs)分析，發(fā)現(xiàn)除了視網(wǎng)膜外，CaV1.4鈣離子通道蛋白的mRNA還表達(dá)于很多其他組織中，如眼睛、心臟、骨骼肌、胸腺、顱神經(jīng)、淋巴細(xì)胞、內(nèi)分泌組織等，這些研究發(fā)現(xiàn)表明CaV1.4鈣離子通道不僅在光感受細(xì)胞中扮演了重要的角色，還可能在機(jī)體其他部位發(fā)揮重要的生理功能。

3 L型鈣離子通道在聽(tīng)覺(jué)功能中的作用

聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)分為外周和中樞兩部分，外耳、中耳、內(nèi)耳和蝸神經(jīng)為外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)，聽(tīng)神經(jīng)以上的所有聽(tīng)覺(jué)結(jié)構(gòu)為中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)，耳蝸核、上橄欖核、下丘、內(nèi)側(cè)膝狀體和聽(tīng)皮層是主要的上行聽(tīng)覺(jué)通路。聽(tīng)覺(jué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及耳蝸內(nèi)離子濃度和蝸內(nèi)電勢(shì)自穩(wěn)態(tài)的維持、內(nèi)外毛細(xì)胞電興奮的維持、機(jī)械-電能轉(zhuǎn)換、信號(hào)識(shí)別、調(diào)制和轉(zhuǎn)導(dǎo)、聽(tīng)覺(jué)信息的初步編碼和向中樞的傳遞等，L型鈣離子通道在正常聽(tīng)覺(jué)生理中具有重要作用[19]。研究表明在聽(tīng)覺(jué)通路中發(fā)揮作用的L型鈣離子通道主要是CaV1.2鈣離子通道和CaV1.3鈣離子通道，對(duì)耳蝸的發(fā)育、內(nèi)淋巴電位(EP)的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)、內(nèi)耳鈣離子穩(wěn)態(tài)以及聽(tīng)覺(jué)功能的正常發(fā)揮至關(guān)重要，而CaV1.1鈣離子通道和CaV1.4鈣離子通道在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中無(wú)明顯表達(dá)，其作用尚不明確[20]。

3.1L型鈣通道在外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中的功能 在外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中，CaV1.2鈣離子通道主要表達(dá)于外毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)元和腦干橄欖耳蝸傳出神經(jīng)突觸，其在周?chē)?tīng)覺(jué)系統(tǒng)聽(tīng)覺(jué)信號(hào)的調(diào)控中也扮演了至關(guān)重要的角色。CaV1.3鈣離子通道敲除的小鼠耳蝸毛細(xì)胞鈣流減少90%,提示內(nèi)毛細(xì)胞上可能還表達(dá)其他類(lèi)型的鈣通道，如CaV1.2鈣離子通道,這與電生理學(xué)的研究一致[21]。Lv等[22]研究發(fā)現(xiàn)在耳蝸螺旋神經(jīng)元有CaV1.2鈣離子通道表達(dá)，他們進(jìn)一步運(yùn)用shRNA基因敲降技術(shù)特異性降低耳蝸螺旋神經(jīng)元CaV1.2鈣離子通道的表達(dá)，證實(shí)CaV1.2鈣離子通道的表達(dá)對(duì)螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生存很重要。選擇性敲除螺旋神經(jīng)元上的CaV1.2鈣離子通道可以降低噪聲性聾的易感性[23]，這可能與CaV1.2鈣離子通道通過(guò)對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子( brain derived neurotrophic factor ，BDNF)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控參與調(diào)節(jié)突觸功能有關(guān)。此外Liang等[24]發(fā)現(xiàn)在耳蝸I型螺旋韌帶成纖維細(xì)胞中也有CaV1.2鈣離子通道表達(dá)，通過(guò)對(duì)胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)控影響鈣離子依賴(lài)性鉀通道的活性。由于CaV1.2鈣離子通道敲除對(duì)新生小鼠有致死性的危害，故其在聽(tīng)覺(jué)通路中發(fā)揮的確切作用尚未證實(shí)。

CaV1.3鈣離子通道主要分布于耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)、螺旋韌帶、血管紋[13]。毛細(xì)胞中的L型鈣通道主要是CaV1.3鈣離子通道，位于突觸前膜，控制內(nèi)毛細(xì)胞鈣離子內(nèi)流和內(nèi)耳傳入突觸的遞質(zhì)釋放，其與聽(tīng)覺(jué)信號(hào)的產(chǎn)生密切相關(guān)。CaV1.3鈣離子通道基因敲除小鼠毛細(xì)胞的突觸、突觸后以及螺旋神經(jīng)節(jié)均出現(xiàn)中到重度的損傷,以致外周以及中樞聽(tīng)覺(jué)功能不同程度的損傷[25],并最終導(dǎo)致毛細(xì)胞退變、小鼠表現(xiàn)出耳聾。血管紋上CaV1.3鈣離子通道對(duì)于內(nèi)淋巴電位(EP)的形成和維持也不可或缺。Chen等[26，27]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CaV1.3鈣離子通道蛋白的表達(dá)有一定的組織特異性和年齡相關(guān)性，無(wú)論是轉(zhuǎn)錄水平還是翻譯水平，CaV1.3鈣離子通道均隨著鼠齡的增長(zhǎng)而逐漸減弱，年齡相關(guān)性聽(tīng)力下降可能與CaV1.3離子通道蛋白表達(dá)下調(diào)有關(guān)。此外研究還發(fā)現(xiàn)外毛細(xì)胞底側(cè)膜上的L型鈣離子通道開(kāi)放引發(fā)鈣離子內(nèi)流，可能參與毛細(xì)胞的機(jī)械-電-機(jī)械換能和耳蝸調(diào)諧的過(guò)程[28]。

3.2L型鈣通道在聽(tīng)覺(jué)中樞中的功能 近些年來(lái)隨著研究的逐漸深入，有越來(lái)越多的證據(jù)提示L型鈣離子通道除了在耳蝸中發(fā)揮了必不可少的作用外，還參與了中樞聽(tīng)覺(jué)通路的結(jié)構(gòu)和功能。觸覺(jué)小體終端的聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)纖維末梢與前腹側(cè)耳蝸神經(jīng)核的毛細(xì)胞相連，研究發(fā)現(xiàn)觸覺(jué)小體終端有超過(guò)6 000個(gè)電壓門(mén)控性鈣離子通道的表達(dá)，在動(dòng)作電位期間有一半處于開(kāi)放狀態(tài)[29]。 Koyano等[30]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)L型鈣通道可能參與了鳥(niǎo)類(lèi)前庭神經(jīng)外側(cè)核的耳蝸神經(jīng)編碼瞬時(shí)聲音信息的過(guò)程。負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)電壓門(mén)控性鈣通道的表達(dá)和功能的α2δ3mRNA，主要在螺旋神經(jīng)元和聽(tīng)性腦干神經(jīng)中表達(dá)，其編碼的蛋白在聽(tīng)性反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用，Pirone等[31]據(jù)此在α2δ3(-/-)小鼠中發(fā)現(xiàn)突觸前膜鈣離子通道減少，且與耳蝸神經(jīng)核細(xì)胞相連的聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)纖維也變小，進(jìn)一步提示鈣離子通道可能參與了聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路對(duì)聲音的處理過(guò)程。Liu等[32]也發(fā)現(xiàn)，水楊酸可以降低聽(tīng)皮層錐體神經(jīng)元的鈉離子、鉀離子和鈣離子流，這表明水楊酸可以通過(guò)影響聽(tīng)皮層離子通道，一方面提高神經(jīng)元的興奮性，另一方面增加興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減少抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而導(dǎo)致耳鳴。

CaV1.2鈣離子通道不僅在耳蝸中參與了聽(tīng)覺(jué)的產(chǎn)生，在中樞聽(tīng)覺(jué)信號(hào)的傳導(dǎo)中也至關(guān)重要。在新生小鼠皮層中，CaV1.2的表達(dá)量很低，隨著年齡增長(zhǎng)而呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)，在生后第8天達(dá)到高峰，第21天開(kāi)始下降，特異性敲除胎鼠聽(tīng)性腦干的CaV1.2鈣離子通道后，聽(tīng)性核團(tuán)的體積和數(shù)量顯著減少，這表明CaV1.2鈣離子通道在中樞聽(tīng)覺(jué)通路的發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮作用，但與CaV1.3鈣離子通道敲除模型相比，外側(cè)上橄欖核的激活和神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞功能似乎并未受到影響[33]。謝鼎華等[34]發(fā)現(xiàn)慶大霉素通過(guò)抑制內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸傳出神經(jīng)而改變耳蝸機(jī)械特性和聽(tīng)覺(jué)傳入活動(dòng)，推測(cè)可能與阻滯外毛細(xì)胞鈣離子通道有關(guān)；王楓等[35]研究進(jìn)一步證實(shí)慶大霉素耳毒性使CaV1.2鈣離子通道表達(dá)顯著減少，影響鈣離子運(yùn)行及聽(tīng)覺(jué)產(chǎn)生。

CaV1.3鈣離子通道在中樞的發(fā)育過(guò)程中扮演了關(guān)鍵的角色，尤其是對(duì)聽(tīng)覺(jué)中樞系統(tǒng)的正常發(fā)育至關(guān)重要。和CaV1.2 鈣離子通道敲除鼠一樣，CaV1.3鈣離子通道缺失的小鼠除了表現(xiàn)出耳聾外，其聽(tīng)性腦干尤其是外上側(cè)橄欖核的結(jié)構(gòu)也發(fā)生了相關(guān)性改變[36]，說(shuō)明CaV1.3鈣離子通道和CaV1.2鈣離子通道不僅參與了耳蝸鈣離子流和遞質(zhì)釋放，對(duì)聽(tīng)覺(jué)中樞的結(jié)構(gòu)和功能正常發(fā)育也至關(guān)重要。此外研究還發(fā)現(xiàn)敲除CaV1.3鈣離子通道后，低閾值鉀通道阻斷劑敏感性電流 (α-dendrotoxin-sensitive LTK currents ,IDTX)減少，影響了突觸信號(hào)的傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)中樞功能異常[37]。

4 問(wèn)題與展望

綜上所述，L型鈣離子通道在聽(tīng)覺(jué)中樞、傳導(dǎo)通路以及內(nèi)耳中的表達(dá)水平可能與聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的發(fā)育以及聽(tīng)覺(jué)功能的形成密切相關(guān)。雖然前期的研究取得了一定進(jìn)展，但對(duì)于L型鈣離子通道在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中的各個(gè)區(qū)域的定位以及在內(nèi)耳生理作用機(jī)制中的確切功能還有待更深入的研究，例如：聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路中的鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)；內(nèi)耳鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)及循環(huán)；內(nèi)耳鈣離子通道的差異性表達(dá)與鈣離子穩(wěn)態(tài)間的聯(lián)系；LTCCs缺失導(dǎo)致耳聾的發(fā)生機(jī)制等等都需要進(jìn)一步的研究闡明，這些都將為后期的藥物及基因治療耳聾提供理論依據(jù)。