肺癌術(shù)后肺纖維化急性加重的診療進(jìn)展

周方，盧喜科，張遜，王崢，李月川

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種以限制性通氣障礙和氣體交換障礙為特點(diǎn)的疾病，其病因尚未明確，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難伴有干咳，通常疾病進(jìn)展緩慢，呈慢性、漸進(jìn)性肺功能減低，可與結(jié)締組織病相關(guān)聯(lián)［1-2］，但在某些患者可表現(xiàn)為突然加重，且預(yù)后差。此疾病常可合并原發(fā)性肺癌，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，IPF患者約有7%～14%發(fā)生肺癌［3］，明顯高于一般人群。對(duì)于IPF合并肺癌的患者，特發(fā)性肺纖維化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AEIPF）是術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，因該類患者術(shù)前肺功能差，對(duì)手術(shù)耐受性差，術(shù)后易出現(xiàn)AEIPF，患者可在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)呼吸衰竭導(dǎo)致死亡。目前，關(guān)于AEIPF的病因、危險(xiǎn)因素、預(yù)測(cè)指標(biāo)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療方案選擇和預(yù)后也存在一定程度的差異。本文將結(jié)合文獻(xiàn)，對(duì)上述幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 AEIPF概述

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) AEIPF由日本學(xué)者于1984年首先報(bào)道，該病的特點(diǎn)為在原有的IPF的基礎(chǔ)上，迅速發(fā)生的彌漫性肺泡損害，常常發(fā)生在IPF的后期。因?yàn)锳EIPF起病隱匿，發(fā)展迅速，早期診斷成為難點(diǎn)之一。2016年，Collard等［4］修訂了新的AEIPF診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有IPF病史或目前影像、臨床和（或）組織學(xué)符合IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）在1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難急性加重或進(jìn)展。（3）胸部高分辨CT顯示雙肺網(wǎng)格狀陰影或蜂窩影，符合普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）的影像學(xué)表現(xiàn)，并在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的磨玻璃影和（或）實(shí)變影。（4）除外心力衰竭、體液潴留等導(dǎo)致病情惡化的因素。如缺少胸部高分辨CT影像資料，不滿足上述全部4條標(biāo)準(zhǔn)，而臨床表現(xiàn)滿足其余3條診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，定義為疑似AEIPF。

1.2 病因?qū)W 盡管AEIPF可發(fā)生于接受肺切除術(shù)或活檢的患者，但其病因尚未完全明確。AEIPF可發(fā)生于IPF起病后的任何時(shí)間，多見于男性患者，而AEIPF的發(fā)生與患者年齡、吸煙史無(wú)明確關(guān)聯(lián)［5］，也與患者術(shù)前的肺功能水平無(wú)關(guān)。

1.3 病理學(xué) AEIPF是在IPF基礎(chǔ)上的急性肺組織損傷，在光鏡下表現(xiàn)為嚴(yán)重的炎癥浸潤(rùn)，這種浸潤(rùn)的程度可與緩慢進(jìn)展的IPF相鑒別［6］。除炎性改變外，AEIPF還可表現(xiàn)為肺泡出血、成纖維病灶和局部透明膜，尤其對(duì)于非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）患者來(lái)說(shuō)還有預(yù)測(cè)急性加重的意義［7］。Min等［8］通過(guò)檢測(cè)IPF患者血漿微小RNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-25-3p和let-7d-5p可能作為預(yù)測(cè)AEIPF的生物標(biāo)志物。

1.4 發(fā)生率和病死率 根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后AEIPF的發(fā)生率有較大的差異［9-11］，其發(fā)生率為0～20.8%，病死率為37.5%～100%。一項(xiàng)多中心的隊(duì)列研究納入了1 763例接受肺切除手術(shù)且術(shù)前合并IPF的患者，有9.3%的患者術(shù)后發(fā)生了AEIPF，而病死率達(dá)43.9%［11］。Shintani等［9］報(bào)道了40例術(shù)前合并IPF的肺癌患者，有6例術(shù)后發(fā)生了AEIPF，發(fā)生率為15%，其中5例死于呼吸衰竭，術(shù)后平均死亡時(shí)間為47 d。

1.5 危險(xiǎn)因素 對(duì)于肺切除術(shù)后發(fā)生AEIPF的高風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)前應(yīng)采取積極的管理措施進(jìn)行預(yù)防。有文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前一氧化碳彌散功能減低、肺活量減低以及乳酸脫氫酶（LDH）水平升高是患者術(shù)后發(fā)生AEIPF的高危因素［12-13］。此外，循環(huán)T細(xì)胞、纖維細(xì)胞以及人黏蛋白/黏液素5B（MUC5B）水平的測(cè)定成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，對(duì)于IPF進(jìn)展評(píng)價(jià)也有預(yù)測(cè)意義［14-15］。Sato等［16］設(shè)計(jì)了一項(xiàng)預(yù)測(cè)肺癌患者術(shù)后AEIPF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)，但尚不成熟，未廣泛應(yīng)用于臨床。

2 降低術(shù)后AEIPF發(fā)生率的策略

2.1 手術(shù)前評(píng)估 術(shù)前評(píng)估有助于預(yù)測(cè)合并IPF或慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者行肺切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)前肺功能的測(cè)定是一種重要的方法，第一秒用力呼氣量（FEV1）和一氧化碳彌散能力（DLCO）這兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)尤為重要，DLCO可能有助于預(yù)測(cè)術(shù)后AEIPF的發(fā)生。而FEV1和DLCO的術(shù)后預(yù)測(cè)值也具有較大的預(yù)測(cè)價(jià)值，F(xiàn)EV1和DLCO的術(shù)后預(yù)測(cè)值均超過(guò)60%，則肺切除術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的發(fā)生率低，且術(shù)前無(wú)需其余肺功能評(píng)估；FEV1和DLCO的術(shù)后預(yù)測(cè)值介于30%～60%，術(shù)前需進(jìn)一步做登樓試驗(yàn)或步行試驗(yàn)，登樓高度大于22 m或行走距離超過(guò)400 m，行肺切除術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低；FEV1和DLCO的術(shù)后預(yù)測(cè)值低于30%或登樓試驗(yàn)、步行試驗(yàn)不達(dá)標(biāo)，需要進(jìn)行峰值耗氧量（VO2max）測(cè)定，VO2max低于10 mL·kg-1·min-1或低于預(yù)計(jì)的35%，提示肺切除手術(shù)后心肺并發(fā)癥發(fā)生率及病死率高，這時(shí)需考慮亞肺葉切除術(shù)或非手術(shù)治療［17］。

2.2 術(shù)中及術(shù)后管理 肺癌患者手術(shù)后發(fā)生AEIPF可能受多方面因素的影響，如手術(shù)切除范圍、淋巴結(jié)清掃、正壓通氣、單肺通氣、吸入高濃度氧氣、容量負(fù)荷過(guò)重、失血、輸血和手術(shù)時(shí)間等。

2.2.1 手術(shù)方式的選擇 盡管胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)方式促進(jìn)了患者術(shù)后恢復(fù)，但對(duì)于能否降低肺切除術(shù)后AEIPF的發(fā)生率方面并沒(méi)有定論。單肺通氣技術(shù)在胸腔鏡手術(shù)中的廣泛應(yīng)用增加了術(shù)后急性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。Sato等［16］認(rèn)為，手術(shù)切除范圍超過(guò)亞肺葉切除是術(shù)后發(fā)生AEIPF的危險(xiǎn)因素，而肺葉切除與亞肺葉切除術(shù)后發(fā)生AEIPF的預(yù)后是否有差異尚不明確。Yano等［18］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于存在AEIPF的高?；颊?，尤其是血清中涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）水平明顯增高的患者，可考慮減少肺切除范圍來(lái)預(yù)防AEIPF。在臨床工作中，部分肺癌手術(shù)患者術(shù)前可能合并一些潛在的難以發(fā)現(xiàn)的疾病，往往可能被臨床醫(yī)生忽略，因此選擇擴(kuò)大肺切除范圍時(shí)應(yīng)尤為慎重。

2.2.2 淋巴結(jié)清掃 淋巴結(jié)清掃直接帶來(lái)的問(wèn)題是增加組織損傷、影響支氣管淋巴液回流、直接損傷迷走神經(jīng)，從而可增加術(shù)后AEIPF的發(fā)生率。肺癌手術(shù)患者擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍與術(shù)后AEIPF明顯相關(guān)［18］。因此建議對(duì)于AEIPF高?；颊咝g(shù)前行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）檢查和超聲支氣管鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)（EBUS-TBNA），從而確定是否需要行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)。如果縱隔淋巴結(jié)明確轉(zhuǎn)移，外科醫(yī)生需再次評(píng)價(jià)手術(shù)指征，特別要在術(shù)后AEIPF的發(fā)生與肺癌的預(yù)后情況之間進(jìn)行權(quán)衡。

2.2.3 機(jī)械通氣的管理 一項(xiàng)來(lái)自日本學(xué)者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，肺癌術(shù)后AEIPF中僅有25.2%的患者發(fā)生于手術(shù)對(duì)側(cè)肺，而60.6%的患者發(fā)生于雙肺，提示機(jī)械通氣時(shí)高濃度氧、氣道壓力損傷、通氣容量損傷在術(shù)后AEIPF的發(fā)生中扮演了重要的角色［11］。氧合可能削弱局部組織中缺氧驅(qū)動(dòng)的抗炎機(jī)制，從而加重肺損傷。因此術(shù)中建議采用最低的必需氧濃度給氧，同時(shí)輔以間斷的雙肺通氣。與此同時(shí)，術(shù)中氣道壓和通氣容量過(guò)高，同樣會(huì)增加肺損傷，因此有學(xué)者建議術(shù)中單肺通氣時(shí)氣道壓力盡可能保持在一個(gè)相對(duì)低的水平［19］。

2.2.4 液體的管理 術(shù)中輸液過(guò)多可能導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生，這是急性肺損傷的危險(xiǎn)因素。Mizuno等［20］推薦，肺切除手術(shù)中適宜的輸液量為7～8 mL·kg-1·h-1。

2.2.5 術(shù)后的管理 術(shù)后吸氧是低氧患者常用的治療措施，但并沒(méi)有足夠的證據(jù)表明存在慢性低氧的IPF患者能從吸氧治療過(guò)程中獲益。因此，除非影響到患者術(shù)后恢復(fù)，氧療并非必需措施［21］。呼吸系統(tǒng)感染同術(shù)后AEIPF之間的關(guān)系目前尚無(wú)定論，許多情況下細(xì)菌感染與AEIPF不易鑒別，因此臨床應(yīng)用抗生素的現(xiàn)象較為普遍。降鈣素原對(duì)感染的鑒別診斷和抗生素的使用有一定的指導(dǎo)價(jià)值。同時(shí)，積極治療胃食管反流病可減少酸性物質(zhì)對(duì)肺的損傷。如前所述，過(guò)量的輸液可導(dǎo)致急性肺損傷，術(shù)后也應(yīng)控制不必要的輸液，只要能維持血壓、保證尿量達(dá)到0.5 mL·kg-1·h-1以上即可。此外，輸血亦有加重肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后患者應(yīng)盡量避免或減少輸血。Oyama等［22］推薦，對(duì)于術(shù)后發(fā)生AEIPF的高?；颊?，在肺切除術(shù)后第4、7、14天常規(guī)復(fù)查胸部CT可早期發(fā)現(xiàn)AEIPF，而早期治療可降低AEIPF患者的病死率。目前，尚無(wú)有效藥物能夠降低患者術(shù)后AEIPF的發(fā)生率。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道激素、吡非尼酮、尼達(dá)尼布、抗凝劑等藥物可降低術(shù)后AEIPF的發(fā)生率，但都缺乏多中心、隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)；N-乙酰半胱氨酸是一種具有黏液溶解和抗氧化作用的藥物，其修復(fù)氧化/抗氧化平衡、預(yù)防纖維增生前氧化損傷的作用正處于研究中，有希望成為一種潛在的治療IPF的藥物［23］。

3 術(shù)后AEIPF的治療

肺切除術(shù)后患者發(fā)生AEIPF往往危及生命，而目前又缺乏有效的治療手段。臨床醫(yī)生遇到術(shù)后AEIPF常使用廣譜抗生素和大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，但大多數(shù)情況是部分有效或暫時(shí)有效［24］。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于合并急性呼吸衰竭的AEIPF患者施行呼氣末正壓通氣和俯臥位機(jī)械通氣治療是有益的，并有學(xué)者推薦給予無(wú)創(chuàng)通氣治療［25］。還有學(xué)者應(yīng)用血液灌流的方法治療AEIPF患者并取得成功，但入組樣本量太小，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)［26］。此外，體外膜肺氧合和肺移植也可作為治療的選擇之一［27］。

4 小結(jié)

AEIPF是接受肺切除術(shù)的肺癌患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，甚至常常危及患者生命。該并發(fā)癥病因尚未明確，因此目前臨床缺乏有效的預(yù)防和治療措施。肺癌術(shù)后發(fā)生AEIPF的病因、危險(xiǎn)因素、預(yù)后指標(biāo)、有效治療方案等尚無(wú)明確定論，仍需進(jìn)行一系列大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。