維多珠單抗治療炎癥性腸病的機(jī)制與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

王慧琴，梁趙良，劉耿烽，呂曉丹，詹靈凌，呂小平△

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一類多種病因引起的，異常免疫介導(dǎo)的腸道慢性、復(fù)發(fā)性炎癥，有終身復(fù)發(fā)傾向，因而對患者生活質(zhì)量造成相當(dāng)大的影響。潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD）是其主要疾病類型。遺傳易感性、環(huán)境因素、腸道微生態(tài)改變及腸道免疫功能改變在IBD的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，但目前IBD的具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚。各種免疫炎癥細(xì)胞浸潤是IBD患者腸道炎癥的重要特征，而大多數(shù)傳統(tǒng)IBD治療藥物如氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及包括抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）制劑在內(nèi)生物制劑的主要靶細(xì)胞即為這些免疫炎癥細(xì)胞。但仍有部分中重度IBD患者因?qū)ι鲜鏊幬餆o應(yīng)答、失應(yīng)答或在用藥過程當(dāng)中出現(xiàn)不良反應(yīng)而不得不停藥。因此，亟待尋求能夠針對這類患者的新型治療藥物和方法。近年來，抗黏附分子治療在IBD領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，維多珠單抗（Vedolizumab）成為其中一種新的治療選擇［1］。本文就維多珠單抗在IBD治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 維多珠單抗簡介

維多珠單抗是由2條kappa亞類的輕鏈和2條由2個(gè)二硫鍵連接的重鏈組成的具有免疫球蛋白典型Y型結(jié)構(gòu)的單克隆抗體，其分子質(zhì)量約為147 ku。美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2014年5月20日批準(zhǔn)武田（Takeda）制藥公司的維多珠單抗粉針劑上市，用于治療中重度UC和CD患者［2］，其適用范圍為對抗TNF拮抗劑或免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)答不充分、無應(yīng)答或不耐受的IBD患者，或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素應(yīng)答不充分、不耐受或依賴的IBD患者；給藥方式是在第0、2和6周及之后每8周予300 mg靜脈輸注（Intravenous infusion，IV）［3］。

2 維多珠單抗治療IBD的作用機(jī)制

血液循環(huán)中的T細(xì)胞需通過細(xì)胞表面的α4β7整合素蛋白與胃腸道內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1）結(jié)合，才能遷移到腸黏膜層中。為抑制IBD患者體內(nèi)的炎性單核細(xì)胞遷移到炎癥腸黏膜組織，整合素拮抗劑（那他珠單抗、維多珠單抗等）應(yīng)運(yùn)而生［4］。作為腸道選擇性的α4β7整合素拮抗劑，維多珠單抗通過選擇性阻斷α4β7整合素與其天然配體MAdCAM-1間的相互作用，抑制T淋巴細(xì)胞進(jìn)入腸道固有層和腸道相關(guān)淋巴組織（GALT），減輕腸道炎癥，而不損害全身免疫應(yīng)答反應(yīng)。

整合素是一種介導(dǎo)細(xì)胞間和細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互作用的細(xì)胞表面黏附分子，是由α和β兩個(gè)亞基組成的跨膜蛋白受體，α和β兩個(gè)亞基以異源二聚體的形式結(jié)合成多種具有不同功能的整合素受體［2，4］。參與淋巴細(xì)胞遷移的整合素包括α2β2、α4β1及α4β7。α4β7整合素又是T、B淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的胃腸道炎癥關(guān)鍵介質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞表面的趨化因子通過結(jié)合淋巴細(xì)胞上的G蛋白耦聯(lián)受體而激活整合素，整合素又與內(nèi)皮細(xì)胞上稱為地址素的特定配體相結(jié)合，通過構(gòu)象改變和信號傳導(dǎo)而激活其自身黏附功能。其中α4β1整合素與血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）結(jié)合，α4β7整合素與MAdCAM-1結(jié)合。MAdCAM-1通常與腸道相關(guān)淋巴組織相關(guān)，正常組織中淋巴細(xì)胞的歸巢和炎癥組織部位對淋巴細(xì)胞的招募在一定程度上受趨化因子、促炎細(xì)胞因子和介質(zhì)以及各種黏附蛋白和分子的選擇性表達(dá)控制。小鼠MAdCAM-1在腸道固有層、腸系膜淋巴結(jié)及哺乳期乳腺中選擇性表達(dá)，人們推測，在小鼠MAdCAM-1與其配體α4β7整合素相互作用的過程中，參與黏膜免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞會被選擇性地招募到有炎癥的腸道部位，與小鼠一樣，人MAdCAM-1同樣選擇性地表達(dá)于腸道和腸道相關(guān)淋巴組織中的內(nèi)皮細(xì)胞高內(nèi)皮微靜脈上［2，5-6］。正是由于這種分布的特異性，黏附分子被認(rèn)為不僅能促進(jìn)淋巴細(xì)胞遷移，而且有助于淋巴細(xì)胞的組織特異性運(yùn)輸。與那他珠單抗不同，維多珠單抗主要通過特異性阻斷定位于胃腸道和膽道系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞中α4β7整合素與MAdCAM-1的結(jié)合，抑制T細(xì)胞向腸道黏膜遷移和聚集，而不作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)［7-8］。

3 維多珠單抗治療IBD的臨床療效及安全性

3.1 臨床療效 一項(xiàng)前瞻性真實(shí)世界臨床研究已證實(shí)維多珠單抗用于誘導(dǎo)和維持治療IBD的有效性［9］。該研究共納入136例患者，男61例（45%），CD患者94例（71%），UC患者42例（29%）；第14周，CD和UC患者臨床緩解率分別為38%、51%，無激素緩解率分別為22%和34%；至第52周，CD和UC患者臨床緩解率分別為51%、45%，無激素緩解率分別為31%和35%；評估CD和UC患者黏膜愈合率分別為30%、52%。

Ⅰ期臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（GEMINI 1）旨在評估維多珠單抗對活動性UC患者的療效，誘導(dǎo)治療期間，374例患者（隊(duì)列1）被隨機(jī)分配在第0周和第2周時(shí)分別接受維多珠單抗或安慰劑治療，另外521例患者（隊(duì)列2）在第0周和第2周分別接受維多珠單抗開放標(biāo)簽治療；至治療第6周時(shí)評估患者疾病狀態(tài)，結(jié)果顯示，在隊(duì)列1中維多珠單抗治療組臨床應(yīng)答率、臨床緩解率、黏膜愈合率分別為47.1%、16.9%和40.9%，安慰劑組分別為25.5%、5.4%和24.8%；隊(duì)列2中分別為44.3%、19.2%和36.7%。之后將上述2個(gè)隊(duì)列對維多珠單抗治療有應(yīng)答的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，繼續(xù)接受維多單抗治療（每隔8周或4周用藥）或轉(zhuǎn)換為安慰劑治療直至第52周，結(jié)果顯示，維多珠單抗治療組臨床緩解率分別為41.8%（每8周）、44.8%（每4周），安慰劑組為15.9%；52周無激素緩解率維多珠單抗組分別為31.4%（每8周）、45.2%（每4周），安慰劑組為13.9%；52周黏膜愈合率維多珠單抗組分別為51.6%（每8周）、56.0%（每4周），安慰劑組為19.8%。研究表明維多珠單抗對UC的誘導(dǎo)和維持治療效果優(yōu)于安慰劑［10］。近期的臨床研究也觀察到維多珠單抗對UC有較好的治療效果［11-12］。

Ⅱ期臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（GEMINI 2）旨在評估維多珠單抗對活動性成人CD患者的療效，誘導(dǎo)治療期間，368例患者（隊(duì)列1）被隨機(jī)分配在第0周和第2周時(shí)分別接受維多珠單抗或安慰劑治療，另外747例患者（隊(duì)列2）在第0周和第2周接受維多珠單抗開放標(biāo)簽治療；在第6周時(shí)評估所有患者的疾病狀態(tài)，結(jié)果顯示，在隊(duì)列1中維多珠單抗治療組臨床緩解率為14.5%，安慰劑組為6.8%，維多珠單抗治療組高于安慰劑組（P=0.02）；但維多珠單抗治療組與安慰劑組CDAI-100反應(yīng)（CDAI評分較基線期下降≥100分）率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（34.1%vs.25.7%，P=0.23）；隊(duì)列2中患者6周臨床緩解率為17.7%，CDAI-100反應(yīng)率為34.4%。在維持治療期，將上述2個(gè)隊(duì)列中對維多珠單抗誘導(dǎo)治療有反應(yīng)的461例患者重新進(jìn)行隨機(jī)分組，繼續(xù)接受維多珠單抗治療（每隔8周或4周用藥）或轉(zhuǎn)換為安慰劑治療直至第52周，結(jié)果顯示，維多珠單抗治療組52周臨床緩解率分別為39.0%（每8周）和36.4%（每4周），安慰劑組為21.6%，維多珠單抗治療組（每8周和每4周）均高于安慰劑組；52周CDAI-100反應(yīng)率分別為維多珠單抗組43.5%（每8周）和45.5%（每4周），安慰劑組為30.1%；52周無激素緩解率分別為維多珠單抗組31.7%（每8周）和28.8%（每4周），安慰劑組為15.9%。研究表明無論是誘導(dǎo)期還是維持治療期，維多珠單抗的臨床緩解率均較安慰劑組高，但在6周誘導(dǎo)治療期，維多珠單抗組和安慰劑組的CDAI-100反應(yīng)率相當(dāng)［13］。

一項(xiàng)采用維多珠單抗治療重度兒童和青少年IBD患者的回顧性研究，納入12例患者（7例女性，7例CD，5例UC），年齡8～17歲（中位年齡15歲），這些患者在使用維多珠單抗治療前都曾有過抗TNF制劑治療失敗史，結(jié)果顯示，在第14周，1例CD患者和4例UC患者獲得臨床緩解，提示維多珠單抗治療兒童及青少年UC患者比治療該類CD患者更有效［14］。

Sands等［15］在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中評估維多珠單抗用于誘導(dǎo)治療成人中重度CD患者（先前用TNF拮抗劑治療失?。┑挠行?，在第6周，維多珠單抗治療組和安慰劑組的臨床緩解率分別為15.2%和12.1%，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.433）；CDAI-100反應(yīng)率分別為39.2%和22.3%，維多珠單抗治療組高于安慰劑組（P=0.001）；在第10周，維多珠單抗治療組和安慰組臨床緩解率分別為26.6%和12.1%（P=0.001），CDAI-100反應(yīng)率分別為46.8%和24.8%（P＜0.000 1），維多珠單抗治療組均高于安慰劑組。結(jié)果表明，對于先前用TNF拮抗劑治療失敗的CD患者，給予維多珠單抗誘導(dǎo)治療6周得到的臨床緩解療效并不優(yōu)于安慰劑；在持續(xù)誘導(dǎo)治療10周時(shí)，維多珠單抗的治療效果要優(yōu)于安慰劑；無論是在第6周還是第10周，維多珠單抗治療組的CDAI-100反應(yīng)率都高于安慰劑組。

Amiot等［16］在一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究中，評估之前用抗TNF藥物治療失敗的IBD患者在給予維多珠單抗治療后的療效，在誘導(dǎo)治療14周時(shí)，CD和UC組的臨床緩解率分別為36%和39%，其中無激素緩解率分別為31%和36%。此外，在第14周的臨床應(yīng)答率分別為64%和57%，其中無激素應(yīng)答率為51%和50%。因此，在之前用抗TNF藥物治療失敗的IBD患者中，約1/3的患者在維多珠單抗誘導(dǎo)治療14周能獲得無激素臨床緩解。

Kopylov等［17］則評估了之前未經(jīng)過抗TNF藥物治療的活動性IBD患者使用維多珠單抗治療的有效性，該項(xiàng)歐洲多中心回顧性隊(duì)列研究的主要療效評估終點(diǎn)是患者在治療第14周的臨床應(yīng)答情況，對于用藥超過14周仍繼續(xù)使用維多珠單抗治療的患者，則根據(jù)其最后1次可獲得的隨訪數(shù)據(jù)資料進(jìn)行維持治療期的療效分析。在第14周，50例CD患者中獲得臨床應(yīng)答反應(yīng)者、臨床緩解者、無激素緩解者分別占84%（42例）、64%（32例）、52%（26例）。70%（35/50）的CD患者獲得維持治療期數(shù)據(jù)，末次隨訪（中位隨訪時(shí)間44周）時(shí)，35例CD患者中維持治療應(yīng)答反應(yīng)者、臨床緩解者、無激素緩解者分別占77.1%（27例）、68.6%（24例）、60%（21例）。在第14周，134例UC患者中獲得臨床應(yīng)答反應(yīng)者、臨床緩解者、無激素緩解者分別占79.1%（106例）、39.6%（53例）、36.6%（49例）。76.9%（103例）的UC患者獲得維持治療期數(shù)據(jù)，末次隨訪（中位隨訪時(shí)間42.5周）時(shí)，103例UC患者中維持臨床應(yīng)答反應(yīng)者、臨床緩解者、無激素緩解者分別占76.7%（79例）、67.0%（69例）、59.2%（61/103）。該研究表明維多珠單抗在之前未使用過抗TNF藥物的IBD患者中同樣有效，其療效與抗TNF制劑相當(dāng)，且有效性高于之前用抗TNF藥物治療失敗的患者。這與之前的關(guān)鍵性GEMINI系列臨床研究結(jié)果相似［18-19］。

有研究表明獲得黏膜愈合能夠縮短IBD疾病病程［20-21］。Noman等［22］在長期應(yīng)用維多珠單抗治療的UC和CD患者中觀察到了長期的內(nèi)鏡下和組織學(xué)愈合。Arijs等［23］研究發(fā)現(xiàn)，使用維多珠單抗治療得到內(nèi)鏡下黏膜愈合的UC患者中，有相當(dāng)一部分患者能夠獲得組織學(xué)愈合，并在第52周時(shí)獲得最佳效果，且其結(jié)腸表達(dá)的許多免疫相關(guān)基因的功能也獲得部分修復(fù)。Christensen等［9］對66例患者（22例UC、44例CD）在基線期和誘導(dǎo)治療后的平均第6個(gè)月（5～8個(gè)月）時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡和組織學(xué)評估，結(jié)果顯示，44例CD患者中，43例在基線期有黏膜活動性炎癥，其中有40%的患者獲得了內(nèi)鏡改善，30%獲得黏膜愈合；37例在基線期和隨訪期有組織學(xué)活動性炎癥，其中有57%的患者獲得組織學(xué)改善，22%獲得組織學(xué)緩解；22例UC患者中，21例UC患者梅奧（Mayo）內(nèi)鏡評分＞0分，其中18例有內(nèi)鏡下活動性炎癥，57%的患者得到內(nèi)鏡改善，52%得到黏膜愈合；19例患者在基線期和隨訪期有活動性組織學(xué)炎癥，69%的患者得到組織學(xué)改善，53%得到組織學(xué)緩解。研究指出應(yīng)用維多珠單抗治療的IBD患者，其黏膜愈合情況與抗體的波谷水平相關(guān)，通過監(jiān)測使用該藥物早期患者的血藥濃度水平，可能會及時(shí)發(fā)現(xiàn)需要強(qiáng)化給藥的時(shí)機(jī)［24］，并更好地預(yù)測患者的預(yù)后［25］。

Dulai等［26］研究納入了366例活動性CD患者，給予維多珠單抗治療并隨訪26周。研究者在Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上開發(fā)及驗(yàn)證了一個(gè)維多珠單抗治療活動性CD患者的臨床療效預(yù)測模型。結(jié)果顯示，該模型預(yù)測CD患者26周臨床緩解、無激素緩解、黏膜愈合以及臨床緩解加黏膜愈合、無激素緩解加黏膜愈合的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.67、0.66、0.72以及0.73、0.75；以13分為閾值評估維多珠單抗治療有效的可能性，共分低（＜13分）、中（＞13，≤19分）、高（＞19分）3個(gè)等級，當(dāng)CD患者評分＜13分時(shí)，表明維多珠單抗療效較差，＞19分時(shí)療效最好。該模型預(yù)測維多珠單抗治療26周臨床緩解、無激素緩解、黏膜愈合以及臨床緩解加黏膜愈合、無激素緩解加黏膜愈合的敏感度分別為92%、94%、98%以及100%、100%。提示該模型能準(zhǔn)確預(yù)測維多珠單抗治療后CD患者的臨床緩解、無激素緩解、黏膜愈合和深度緩解情況，具有良好的預(yù)測有效性和準(zhǔn)確性，有助于臨床醫(yī)生和患者選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)使用維多珠單抗治療。運(yùn)用該預(yù)測模型發(fā)現(xiàn)，使用維多珠單抗治療CD的理想時(shí)機(jī)是在抗TNF藥物之前，或者疾病早期相關(guān)并發(fā)癥（如瘺管、腸道手術(shù)）出現(xiàn)之前。

3.2 安全性 既往研究顯示維多珠單抗用于治療IBD 具有良好的安全性［9，17，27］。GEMINI系列第Ⅰ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，維多珠單抗治療組與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，而在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，維多珠單抗治療組較安慰劑組高，3項(xiàng)研究報(bào)道的不良事件包括鼻咽炎、頭痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽、支氣管炎、腹痛、關(guān)節(jié)痛、四肢疼痛和乏力等［10，13，15］。來自5項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的安全性合并數(shù)據(jù)顯示，維多珠單抗與嚴(yán)重不良反應(yīng)事件（RR：1.21；95%CI：1.00～1.46）、嚴(yán)重感染（RR：1.17；95%CI：0.51～2.69），以及包括進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）、死亡、腫瘤在內(nèi)的其他不良事件的發(fā)生無明顯相關(guān)性［28］。

維多珠單抗治療期間的機(jī)會性感染風(fēng)險(xiǎn)較低［29］，僅不到1%的患者因?yàn)閲?yán)重感染停用維多珠單抗治療［27］。UC患者對維多珠單抗治療耐受性良好，嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重感染發(fā)生比例為4%～6%［11］。Amiot等［16］研究顯示維多珠單抗治療的不良事件發(fā)生率為31.6%，其中嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為8.2%，被迫停藥的發(fā)生率為5.1%，常見的不良反應(yīng)是頭痛和感覺異常；感染事件發(fā)生率為12.6%，主要包括鼻咽炎、上呼吸道感染（Upper respiratory tract infections，URTI）以及包含艱難梭菌感染在內(nèi)的胃腸道感染。

呼吸道感染是維多珠單抗治療過程中的常見感染之一。Feagan等［30］合并分析了2項(xiàng)維多珠單抗的Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（GEMINI 1/2）和1項(xiàng)長期安全性研究近6 500例患者在隨訪年限內(nèi)的研究數(shù)據(jù)，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估患者上呼吸道感染和下呼吸道感染的發(fā)生率［暴露調(diào)整發(fā)病率每100個(gè)患者隨訪年：即（發(fā)生暴露事件的患者人數(shù)/隨訪年限內(nèi)患者總暴露時(shí)間）×100）］，并根據(jù)變量進(jìn)行校正，研究共分析了1 731例IBD患者數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，與接受安慰劑治療的患者相比，接受維多珠單抗治療的患者上呼吸道感染的發(fā)生率與安慰劑治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（38.7vs.33.0每100個(gè)患者隨訪年，HR=1.12，95%CI：0.83～1.51；P=0.463）；維多珠單抗治療組患者下呼吸道感染（包括肺炎）的發(fā)生率與安慰劑組也相似（7.7vs.8.5每100個(gè)患者隨訪年，HR=0.85，95%CI：0.48～1.52；P=0.585）；結(jié)果表明，與安慰劑組相比，使用維多珠單抗治療不會增加IBD患者呼吸道感染的發(fā)生率。

PML是那他珠單抗治療IBD過程中的一個(gè)潛在安全隱患，那他珠單抗對T淋巴細(xì)胞的系統(tǒng)性抑制作用會導(dǎo)致機(jī)體免疫監(jiān)測功能下降，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受過John Cunningham（JC）病毒感染的患者而言，使用那他珠單抗治療會使?jié)摲谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的JC病毒再度活化，增加患PML的風(fēng)險(xiǎn)［31］。由于維多珠單抗具有腸道選擇性，目前尚少見研究報(bào)道發(fā)生PML的病例［32］。總之，維多珠單抗治療IBD的安全性、耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，因而能為臨床醫(yī)生和患者提供一個(gè)新的治療選擇。

4 小結(jié)與展望

生物制劑失效是目前臨床實(shí)踐中遇到的一個(gè)重要問題。有研究報(bào)道使用抗TNF藥物的CD患者中，近40%的患者會發(fā)生藥物失效（無應(yīng)答）［33］。造成抗TNF藥物失效的最常見原因是藥物濃度過低和（或）出現(xiàn)免疫原性（即產(chǎn)生耐藥抗體）。盡管維多珠單抗是全人源化單克隆抗體，但患者在使用過程中也可能對藥物產(chǎn)生免疫原性，或者由于患者機(jī)體藥物清除能力變化，導(dǎo)致藥物濃度低于治療濃度，影響藥物的持續(xù)療效，因此，臨床醫(yī)生需要通過對治療藥物進(jìn)行監(jiān)測來確定維多珠單抗能夠維持長期藥物應(yīng)答的最佳濃度［34］，及時(shí)進(jìn)行治療方案調(diào)整。起效較慢可能是維多珠單抗的一個(gè)潛在的弱點(diǎn)，而且對于抗TNF藥物治療失敗的患者而言，似乎療效有所降低，但這是所有生物制劑都存在的趨勢［17］。

作為一種相對較新的藥物，維多珠單抗目前主要用于抗TNF生物制劑失效的IBD患者。其在IBD治療方面顯示出了相對優(yōu)良的安全性和療效。未來仍然需要開展更多關(guān)于α4β7整合素及相關(guān)藥物治療IBD的基礎(chǔ)及臨床研究，評估該類藥物在不同患者間的成本效益，以便更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，為臨床醫(yī)生和患者提供新的治療選擇。