經(jīng)方聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療卵巢癌晚期1例

王文敏，王克窮，趙一帆，楊柳依

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，咸陽(yáng) 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，咸陽(yáng) 712000）

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，是婦科惡性腫瘤的最常見(jiàn)死亡原因[1]。目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是瘤體減滅術(shù)，一線(xiàn)化療方案為紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)[2]。75%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)為晚期，體力狀況（PS）評(píng)分≥3分，不能耐受手術(shù)和化療，靶向藥物治療成為此類(lèi)患者的首要選擇，中醫(yī)藥在改善癥狀、減輕不良反應(yīng)方面有一定的療效，目前尚無(wú)中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥治療卵巢癌晚期的相關(guān)報(bào)道，現(xiàn)就導(dǎo)師王克窮主任醫(yī)師運(yùn)用經(jīng)方聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊治療卵巢癌晚期1例，有效改善癥狀，延長(zhǎng)患者生存期。報(bào)道如下。

1 典型病案

患者女性，55歲，2018年2月27因“腸梗阻”于外院行剖腹探查術(shù)，術(shù)中活檢診斷“卵巢腺癌腹腔轉(zhuǎn)移”，未行特殊治療。3月23日查計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）顯示：卵巢癌雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，腹腔積液。5月10日出現(xiàn)雙下肢水腫，查B超提示：下肢靜脈血栓形成?？诜鼓幬镏委?個(gè)月水腫緩解不明顯，后自行停用。既往高血壓病史5 a，最高血壓180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），口服拜新同控制血壓，21 a前因直腸癌行造瘺術(shù)。

1診：2018年6月19日于本科住院治療。癥見(jiàn)：吸氧狀態(tài)下，胸悶、氣短，端坐呼吸，右側(cè)胸痛，咳嗽、無(wú)痰，消瘦，乏困、無(wú)力，甚不能言語(yǔ)，腹脹、納少，肢冷畏寒，時(shí)時(shí)欲寐，自汗，口干，口淡無(wú)味，雙下肢水腫，小便淋漓不盡，大便稀溏（造瘺袋示），每日5次，眠差。舌尖紅，苔白厚膩，脈微細(xì)。CT顯示：右肺上葉轉(zhuǎn)移，雙側(cè)胸腔積液，以右側(cè)為著伴局限性肺不張；心包及腹盆腔少量積液；腹膜后淋巴結(jié)增大；胸、腹壁及雙側(cè)乳腺水腫。辨證：少陰寒化證，方宗四逆湯原方：黑順片15 g，炙甘草30 g，干姜25 g，中藥6劑，每日1劑，800 mL水煎服，每日3服，熱藥涼服以防陰陽(yáng)隔拒。

2診：2018年6月30日，服上藥11劑后，乏困、無(wú)力，肢冷畏寒，時(shí)時(shí)欲寐較前明顯緩解，雙下肢水腫減輕，仍胸悶、氣短，新出現(xiàn)舌尖疼痛，脈象仍微細(xì)。辨證同前，擬方四逆湯合反交泰丸。前方加黃連3 g，肉桂18 g。同時(shí)口服鹽酸安羅替尼膠囊12 mg，服用2周，停1周。服上方5劑后，舌尖疼痛明顯改善，雙下肢無(wú)水腫，B超未再查見(jiàn)血栓，繼續(xù)守方治療。

3診：2018年7日12日，癥見(jiàn)：胸悶、氣短，巔頂痛，惡心、欲嘔，口淡無(wú)味，舌淡紅，苔白厚，脈微細(xì)。血壓160/100 mmHg，辨證：少陰厥陰合并病。擬方前方合吳茱萸湯：黑順片15 g，炙甘草30 g，干姜30 g，黃連 3 g，肉桂 18 g，制吳茱萸 15 g，人參 15 g，大棗10 g，生姜10 g，中藥3劑，每日1劑。服藥后巔頂疼痛較前緩解。安羅替尼治療1周期后，查乳酸脫氫酶 307 U/L，尿酸 409 μmol/L，血鉀 6.19 mmol/L。考慮腫瘤溶解綜合征，經(jīng)水化、堿化尿液后指標(biāo)下降。

4診：2018年8月6日，癥見(jiàn)：胸悶、氣短，腰背部水腫，仍乏力、納差，便溏較前改善足部皮疹伴瘙癢，舌淡紅，苔薄白，脈微細(xì)。辨證：陽(yáng)虛水飲內(nèi)停證，擬方四逆湯合越婢加半夏湯加味：茯苓15 g，炒白芍 15 g，干姜 15 g，麩炒白術(shù) 10 g，黑順片5 g，生麻黃 30 g，生石膏 40 g，大棗15g，炙甘草10g，清半夏 20g，豬苓 4 g，澤瀉 7 g，桂枝 3 g，人參 10 g，山茱萸10 g，煅磁石 10 g，3 劑，2 000 mL 水煎服至 600 mL，分溫日3服。同時(shí)囑患者外用凡士林，服上藥2 h后，遍身輒輒，微似有汗。服藥3劑后，腰背部水腫明顯消退。服用安羅替尼2周期后CT評(píng)價(jià)疾病穩(wěn)定（SD）。

5診：2018年8月23日，癥見(jiàn)：胸悶、氣短較前改善，食欲較前好轉(zhuǎn)，仍乏力，便溏，肉眼血尿，尿頻、尿急，舌脈同前。尿白細(xì)胞（+），隱血（+++），辨證：陽(yáng)虛不攝血證，擬方四逆湯合交泰丸加澤蘭，以溫陽(yáng)補(bǔ)氣攝血、化瘀止血，具體組成如下：黑順片15 g，炙甘草 30 g，干姜 30 g，肉桂 6 g，澤蘭10 g，黃連1 g，中藥3劑，每日3次。安羅替尼減至10 mg。

6診：2018年10月9日，癥見(jiàn)：食后腹脹顯著，舌脈同前，辨證：脾虛氣滯證，擬方厚樸生姜半夏甘草人參湯：厚樸40 g，生姜40 g，清半夏22 g，炙甘草10 g，人參5 g，中藥3劑，每日1劑，每日3次。服上藥3劑后腹脹明顯改善。服用安羅替尼4周期后CT評(píng)價(jià)SD。另外，2018年10月4日，癥見(jiàn)：頭暈左眼視物有光圈感，請(qǐng)眼科會(huì)診后診斷：雙眼高血壓性視網(wǎng)膜病變。安羅替尼減至8 mmHg。

7診：2018年11月1日，癥見(jiàn)：頭痛、頭暈，余癥同前。血壓180/120 mmHg。辨證：陽(yáng)虛水泛證，擬方四逆湯合苓桂術(shù)甘湯：黑順片15 g，炙甘草30 g，干姜 20 g，黃連 1 g，肉桂 6 g，茯苓 20 g，桂枝 15 g，生白術(shù)10 g，炙甘草10 g，中藥15劑，每日3次。服藥后血壓降至160/100 mmHg。2018年12月1日，測(cè)血壓220/120 mmHg，尿常規(guī)示：隱血(+++)，蛋白尿(+++)，囑患者永久停用安羅替尼。2019年2月4日因心肺功能衰竭死亡。

2 討論

1診：患者精神差，主要以肺部癥狀為主，然總體證候復(fù)雜，虛實(shí)夾雜，舌脈不符?！秱摗?81條：“少陰病，脈微細(xì)，但欲寐也?！敝尾∏蟊?，本于陰陽(yáng)，舍證從脈，辨證屬少陰寒化證，給予四逆湯回陽(yáng)就逆，遵從張仲景“觀(guān)其脈證，知犯何逆”，重視脈證之意。

2診：“大凡陽(yáng)虛陰盛之人，滿(mǎn)身純陰，皆宜扶陽(yáng)，驅(qū)逐陰邪，陽(yáng)旺陰消，邪盡正復(fù)，但初服辛溫，有胸中煩躁者，有昏死一二時(shí)者，有鼻血出者，有滿(mǎn)口起泡者，有喉干喉痛目赤者?！被颊叱霈F(xiàn)舌尖疼痛，此是陽(yáng)藥運(yùn)行，陰邪化去，從上竅而出也。故四逆湯方合反交泰丸，肉桂∶黃連6∶1，大劑量肉桂引火歸原，黃連防止附子、干姜熱藥太過(guò)，寒熱格拒。服用藥11劑后，雙下肢水腫改善，血栓未查見(jiàn)?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》言：“附子味辛，溫，破癥堅(jiān)積聚；血瘕；附子通行十二經(jīng)脈，走而不守破癥積?！被颊咭蜿?yáng)虛致瘀，血不利則為水，當(dāng)以四逆湯溫陽(yáng)活血。

3診：出現(xiàn)巔頂痛，惡心、欲吐，考慮血壓升高所致?！秱摗?09條：“少陰病，吐利，手足逆冷，煩躁欲死者，吳茱萸湯主之?！?78條：“干嘔，吐涎沫，頭痛者，吳茱萸湯主之。”辨證：少陰厥陰合并病，故四逆湯合吳茱萸湯，服藥后巔頂痛緩解，血壓下降。

4診：出現(xiàn)腰背部水腫，患者長(zhǎng)久臥床加之低蛋白血癥，故見(jiàn)上癥。上焦水宜發(fā)汗，《金匱要略》13條：“咳而上氣，此為肺脹，其人，目如脫狀，脈浮大者，越婢加半夏湯主之?！贝藢訇?yáng)虛內(nèi)有水飲所致，擬方四逆湯合越婢加半夏湯加味，麻黃∶石膏3∶4，麻黃、石膏相配伍，辛溫與辛涼合用，麻黃得石膏，宣肺平喘不傷津，石膏得麻黃清肺不涼謁，加人參、山茱萸、煅磁石仿張錫純從龍湯之意，防越婢加半夏湯發(fā)汗太過(guò)，撥動(dòng)腎根。

5診：出現(xiàn)肉眼血尿，考慮為安羅替尼不良反應(yīng)，腫瘤患者多屬高凝狀態(tài)，離經(jīng)之血便是瘀，故以四逆湯合交泰丸溫陽(yáng)補(bǔ)氣攝血，加用澤蘭化瘀止血，其性溫通達(dá)，活血祛瘀行水，具有通經(jīng)散結(jié)而不傷正的特點(diǎn)，經(jīng)服中藥及靶向藥減量后，肉眼血尿逐漸轉(zhuǎn)陰。

6診：現(xiàn)食后腹脹，患者陽(yáng)虛日久，長(zhǎng)期臥床、手術(shù)致腹腔臟器解剖結(jié)構(gòu)紊亂致中焦氣滯，故以厚樸生姜半夏甘草人參湯溫中健脾，行氣消脹。

7診：因高血壓致頭痛、頭暈?！督饏T要略》云：“心下有痰飲，胸脅支滿(mǎn)，目眩，茯苓桂枝白術(shù)甘草湯主之?！避蜍咧闺踔刑邓[淋結(jié)；桂枝主治溫筋通脈，止煩，出汗；白術(shù)消痰水，逐皮間風(fēng)水結(jié)腫。諸藥合用，利水消腫，仿利尿劑降壓之用。

卵巢屬中醫(yī)“胞宮”“女子胞”之腑，卵巢癌屬于中醫(yī)“癥瘕”“腸覃”“積聚”等描述的疾病范疇。虛處受邪是卵巢癌發(fā)生發(fā)展的首要條件，痰濁凝滯，阻滯氣血，瘀血停聚，癌毒侵襲，三者相互作用，發(fā)為卵巢癌。痰濁、血瘀、癌毒是卵巢癌發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的重要因素[3]。本例患者陽(yáng)虛血瘀成毒蘊(yùn)結(jié)于胞宮，病程日久，陽(yáng)虛致水飲內(nèi)停，水瘀互結(jié)。服用四逆湯加味前后5月余，一派陽(yáng)虛較前明顯改善，中藥以扶陽(yáng)、發(fā)汗、利水為基礎(chǔ)，配合靶向藥去邪，攻邪與補(bǔ)陽(yáng)均緩消緩補(bǔ)，正如岳美中所言：“治療急性病有膽有識(shí)，治療慢性病有方有守?！?/p>

鹽酸安羅替尼是一種多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶（RTK） 抑制劑，可抑制 VBGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-Kit、PDGFRβ 的激酶活性[4]，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。已有前期研究顯示鹽酸安羅替尼可顯著抑制卵巢癌SK-OV-3、肺癌Calu-3、肝癌SMMC-7721裸小鼠移植瘤的生長(zhǎng)，并可導(dǎo)致部分腫瘤縮小[5-6]。本例患者因卵巢癌晚期導(dǎo)致胸悶、氣短，嚴(yán)重影響生活，就診時(shí)一般情況差，體力狀況（ECOG）評(píng)分：4分，卡氏（KPS）評(píng)分：40分，經(jīng)口服四逆湯加味等對(duì)癥支持治療后ECOG評(píng)分：3分，KPS評(píng)分：60分；在患者不能耐受化療、放療、拒絕基因檢測(cè)、求生欲望強(qiáng)烈等情況下給予口服鹽酸安羅替尼口服2周，停1周，21 d方案，此種給藥方式簡(jiǎn)便，易操作。服藥期間出現(xiàn)肉眼血尿、高血壓、蛋白尿、手足綜合征不良反應(yīng)，患者有高血壓基礎(chǔ)病，既往血壓最高達(dá)180/100 mmHg，服用安羅替尼期間血壓最高220/120 mmHg，通過(guò)口服中藥、硝苯地平片、依那普利片、靶向藥減量等處理，血壓控制在160～110/100～80 mmHg，肉眼血尿逐漸轉(zhuǎn)陰。服藥4周期后，CT評(píng)價(jià)SD，最終患者因出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，永久停藥，共服藥14盒。停藥后疾病進(jìn)展致心肺功能衰竭，2019年2月4日死亡。總生存期7個(gè)月，綜上所述，經(jīng)方聯(lián)合安羅替尼有效改善患者癥狀，延長(zhǎng)其生存期。