技術(shù)審評(píng)視角下的體外診斷試劑設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)

蔡瑤 徐加發(fā)

1 江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心 （江蘇 南京 210002）

2 江蘇碩世生物科技股份有限公司 （江蘇 泰州 225300）

內(nèi)容提要： 概述審評(píng)人員參與注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查的法規(guī)基礎(chǔ)，針對(duì)在體系核查中設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)部分發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，結(jié)合注冊(cè)技術(shù)審評(píng)提出建議。希望從技術(shù)審評(píng)與注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查相結(jié)合的角度為技術(shù)審評(píng)人員進(jìn)一步提高審評(píng)的科學(xué)性提供參考，同時(shí)，對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)一步強(qiáng)化設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程的規(guī)范性，提高設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)水平，以更好地滿足醫(yī)療器械安全和質(zhì)量的要求。

體外診斷試劑全生命周期中，技術(shù)審評(píng)環(huán)節(jié)是產(chǎn)品上市前一個(gè)重要的階段，該階段主要對(duì)擬上市產(chǎn)品的安全性和有效性進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，以確定其在技術(shù)和法規(guī)方面是否符合上市要求。注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查環(huán)節(jié)則從人、機(jī)、料、法、環(huán)等方面重點(diǎn)核查注冊(cè)申請(qǐng)人能否持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的、安全有效的產(chǎn)品，以及是否有能力對(duì)上市后諸如儲(chǔ)存、運(yùn)輸及技術(shù)服務(wù)等方面提供保障并承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。二者相互聯(lián)系，有機(jī)結(jié)合，缺一不可。從某種程度上講，注冊(cè)申請(qǐng)資料是注冊(cè)申請(qǐng)人在質(zhì)量管理體系框架下進(jìn)行的具體活動(dòng)體現(xiàn)之一，是包括質(zhì)量管理體系要求在內(nèi)的，證明產(chǎn)品安全有效的支持性文件。而注冊(cè)申請(qǐng)資料中的絕大多數(shù)內(nèi)容均來(lái)自設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，因此，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)在注冊(cè)申報(bào)資料及質(zhì)量管理體系中的重要性不言而喻。

1.法規(guī)基礎(chǔ)

2015年6月，原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查工作程序（暫行）》[1]。該程序明確了技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)可以參與醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查。

原江蘇省食藥監(jiān)局根據(jù)原國(guó)家食藥監(jiān)總局《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則等4個(gè)指導(dǎo)原則的通知》[2]的要求，于2015年10月20日發(fā)布了《關(guān)于實(shí)施醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則等4個(gè)指導(dǎo)原則有關(guān)事宜的通知》[3]。2018年5月8日，江蘇省食藥監(jiān)局對(duì)醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)許可現(xiàn)場(chǎng)核查有關(guān)程序和要求進(jìn)行了修訂[4]。目前江蘇省食藥監(jiān)局認(rèn)證審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)人員已參與到三類和二類醫(yī)療器械的注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查和生產(chǎn)許可現(xiàn)場(chǎng)檢查中，這對(duì)技術(shù)審評(píng)人員加深對(duì)醫(yī)療器械上市前過(guò)程的理解以及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)把控能力具有重要意義。

2.主要關(guān)注點(diǎn)

在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)范》）《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》及《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》中，有專門章節(jié)對(duì)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)全過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)描述。2019年8月19日，國(guó)家藥監(jiān)局器械審評(píng)中心發(fā)布了器械審評(píng)中心開(kāi)展注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)工作的幾點(diǎn)事項(xiàng)[5]。其中提到設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)程序文件、計(jì)劃書、決定書、圖紙、工藝流程、工藝規(guī)范、設(shè)備人員要求、評(píng)審報(bào)告、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、確認(rèn)報(bào)告等?，F(xiàn)就檢查過(guò)程中針對(duì)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)部分發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，結(jié)合設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程從以下方面進(jìn)行闡述：

2.1 文件要求

體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)控制程序并形成文件即程序文件，這是必要條件。但程序文件包含的內(nèi)容以及是否具有可操作性需要重點(diǎn)關(guān)注。文件制定方面，注冊(cè)申請(qǐng)人只是依據(jù)《規(guī)范》要求簡(jiǎn)單描述了設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程各階段的劃分，但是對(duì)于各階段的接口以及需要配備的資源并沒(méi)有明確，導(dǎo)致整個(gè)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)活動(dòng)不連續(xù)，無(wú)法有效銜接。文件執(zhí)行層面，研發(fā)人員對(duì)程序文件不熟悉，只是片段化地知道自己執(zhí)行的某一環(huán)節(jié)，過(guò)程執(zhí)行中使用的記錄表單未按要求填寫，甚至很多表單成為擺設(shè)，從未在實(shí)際工作中啟用過(guò)，文件未編號(hào)無(wú)可追溯性等。風(fēng)險(xiǎn)管理方面，風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)策劃及分析偏重于產(chǎn)品性能指標(biāo)本身，忽略了產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)（如生產(chǎn)制造、質(zhì)量控制）、操作者/使用者等環(huán)節(jié)，風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告流于形式。另外，對(duì)于已有同類產(chǎn)品大量上市的情況，產(chǎn)品整體的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)未考慮實(shí)際情況，生搬硬套《規(guī)范》要求，文件與實(shí)際執(zhí)行情況偏差較大。

2.2 設(shè)計(jì)輸入

《規(guī)范》中對(duì)設(shè)計(jì)輸入有明確要求，比如產(chǎn)品預(yù)期用途/預(yù)期人群、性能指標(biāo)要求、法律法規(guī)要求、風(fēng)險(xiǎn)管理要求等，還包含標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則的要求。從注冊(cè)申請(qǐng)人角度來(lái)講，設(shè)計(jì)輸入還應(yīng)考慮競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手、操作者/使用對(duì)象、成本控制以及供應(yīng)鏈管理的需求等。其中，法律法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則的要求在設(shè)計(jì)輸入時(shí)必須予以滿足。這里需要重點(diǎn)關(guān)注法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則的全面性以及適用性，必要時(shí)需要參考借鑒國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）、世界衛(wèi)生組織（WHO）、國(guó)際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇（IMDRF）、美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）等組織或機(jī)構(gòu)的相關(guān)指南性文件。設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)人員應(yīng)充分掌握理解這些要求，真正落實(shí)到設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程并在文件設(shè)計(jì)及記錄中形成支持性證據(jù)，而不是對(duì)各部門的文件進(jìn)行簡(jiǎn)單羅列，然后匯總形成一份設(shè)計(jì)輸入清單而已。設(shè)計(jì)輸入涉及面廣，考量因素多，需要多部門參與，統(tǒng)籌安排，共同完成。

2.3 設(shè)計(jì)輸出

YY/T 0287-2016標(biāo)準(zhǔn)中明確：設(shè)計(jì)輸出就是評(píng)價(jià)其是否滿足設(shè)計(jì)輸入的要求[6]。比如產(chǎn)品的主要原材料研究中，最終的設(shè)計(jì)輸出為原材料名稱、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)規(guī)程、制造商等；主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究中，最終的設(shè)計(jì)輸出為產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽、工藝配方、作業(yè)指導(dǎo)書及相應(yīng)的環(huán)境和人員要求等。結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)規(guī)律及技術(shù)審評(píng)要求，在產(chǎn)品的主要原材料研究和生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)資料中，建議保留設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程中有關(guān)成功/失敗的研究資料，以保證設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程的延續(xù)性、真實(shí)性和可追溯性，也為后續(xù)的項(xiàng)目研發(fā)人員提供參考和借鑒。特別地，作為設(shè)計(jì)驗(yàn)證和確認(rèn)的體現(xiàn)，注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告、產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)/試驗(yàn)資料（適用時(shí)）也應(yīng)作為重要的設(shè)計(jì)輸出。

2.4 設(shè)計(jì)驗(yàn)證和確認(rèn)

設(shè)計(jì)驗(yàn)證就是設(shè)計(jì)輸入滿足設(shè)計(jì)輸出的要求，設(shè)計(jì)確認(rèn)即設(shè)計(jì)輸入滿足產(chǎn)品預(yù)期用途的要求。但是有時(shí)僅有設(shè)計(jì)驗(yàn)證還不行，必須要同時(shí)滿足設(shè)計(jì)確認(rèn)的要求。以定量產(chǎn)品的線性范圍為例：在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)輸入擬定產(chǎn)品線性范圍時(shí)，如果僅從技術(shù)實(shí)現(xiàn)角度設(shè)定線性范圍的上限和下限，設(shè)計(jì)輸出（如：注冊(cè)檢驗(yàn)）可以用對(duì)應(yīng)的檢驗(yàn)方法（如用陰性基質(zhì)和標(biāo)準(zhǔn)品配制高濃度樣本）予以驗(yàn)證，來(lái)滿足線性范圍上限和下限的要求，但是在后續(xù)的設(shè)計(jì)確認(rèn)（如：臨床試驗(yàn)）時(shí)，臨床實(shí)際中并無(wú)符合要求的高值臨床樣本，甚至出現(xiàn)臨床高值樣本的濃度與設(shè)計(jì)線性范圍上限相差甚遠(yuǎn)的情況，從而導(dǎo)致無(wú)法對(duì)線性范圍上限附近區(qū)間進(jìn)行確認(rèn)。這也提示設(shè)計(jì)輸入除考慮產(chǎn)品性能指標(biāo)本身外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注臨床適用性。

2.5 設(shè)計(jì)變更

客觀上來(lái)講，幾乎沒(méi)有設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程可以完美地一次性完成。因此設(shè)計(jì)變更在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)是必然事件。設(shè)計(jì)變更過(guò)程要將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于整個(gè)過(guò)程。比如原材料變更要考慮對(duì)產(chǎn)品性能指標(biāo)有無(wú)影響、是否符合法律法規(guī)要求，供應(yīng)商質(zhì)控水平、供貨周期和價(jià)格是否滿足需要等。設(shè)計(jì)變更的實(shí)施應(yīng)評(píng)審并保持相應(yīng)的變更記錄，便于可追溯。必要時(shí)，設(shè)計(jì)變更后實(shí)施的設(shè)計(jì)驗(yàn)證/確認(rèn)應(yīng)作為設(shè)計(jì)變更過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)管理的輸入。

對(duì)于體外診斷試劑而言，原材料尤其是核心原材料質(zhì)量直接決定著產(chǎn)品的質(zhì)量。注冊(cè)申請(qǐng)資料的原材料研究部分實(shí)質(zhì)上就是將設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，詳實(shí)描述原材料研發(fā)過(guò)程并形成確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用于指導(dǎo)前端的采購(gòu)以及后端的生產(chǎn)質(zhì)檢等過(guò)程。對(duì)于存在生物安全性風(fēng)險(xiǎn)的原材料，應(yīng)有相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施并提供相應(yīng)的證明文件。

另外，技術(shù)審評(píng)的發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)中可能涉及諸如性能分析評(píng)估資料的完善、補(bǔ)充檢驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)等重大修改。這種情況下建議注冊(cè)申請(qǐng)人按照質(zhì)量管理體系要求啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理流程，同時(shí)按照設(shè)計(jì)變更流程進(jìn)行變更評(píng)審，將相應(yīng)的內(nèi)容落實(shí)到研發(fā)生產(chǎn)及質(zhì)檢過(guò)程中，并及時(shí)更新設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)資料及醫(yī)療器械主文檔。

2.6 設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換

YY/T 0287-2016標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換提出了明確要求：組織應(yīng)將設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)輸出向制造轉(zhuǎn)換的程序形成文件。這些程序應(yīng)確保設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)的輸出在成為最終生產(chǎn)規(guī)范前經(jīng)驗(yàn)證適合于制造并確保生產(chǎn)能力能滿足產(chǎn)品要求。這里有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：一是適合于制造。即需要通過(guò)設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換來(lái)確認(rèn)研發(fā)設(shè)計(jì)輸出能否用于大規(guī)模的生產(chǎn)制造，這是“量”的要求；二是生產(chǎn)能力滿足需求。即通過(guò)設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換來(lái)驗(yàn)證“人、機(jī)、料、法、環(huán)”五大要素是否具備，確保能持續(xù)穩(wěn)定地制造出合格的產(chǎn)品，這是“質(zhì)”的體現(xiàn)。對(duì)于某些類別的體外診斷試劑如免疫層析類產(chǎn)品，從實(shí)驗(yàn)室的研發(fā)過(guò)程轉(zhuǎn)向大規(guī)模生產(chǎn)，規(guī)模放大的不確定性比較明顯，涉及到的因素很多，比如抗體的批間差、標(biāo)記過(guò)程的不均一性、層析材料的差異、工藝參數(shù)的影響等等。這類產(chǎn)品開(kāi)展設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換活動(dòng)尤為重要。

2.7 設(shè)計(jì)評(píng)審

YY/T 0287-2016標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)評(píng)審的要求提到：應(yīng)根據(jù)所策劃并形成文件的安排，在適宜的階段對(duì)設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)審。產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程本身具有不確定性，是一個(gè)不斷試錯(cuò)的過(guò)程。因此在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)全過(guò)程的不同階段開(kāi)展設(shè)計(jì)評(píng)審十分必要。以原材料體系要求的設(shè)計(jì)評(píng)審為例，對(duì)于免疫學(xué)方法的體外診斷試劑而言，抗原抗體的配對(duì)篩選過(guò)程可能涉及到眾多的“抗體-抗體”“抗原-抗體”配對(duì)情況。通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證適用于產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的原材料，最終的篩選結(jié)果可能僅為其中的一種或者兩種組合。在篩選過(guò)程中很多原材料僅僅使用了一次（以后不會(huì)涉及到），而且這些原材料的來(lái)源有不同的途徑，如供應(yīng)商的贈(zèng)送或試用、單次極少量采購(gòu)等等，這客觀上無(wú)法嚴(yán)格按照質(zhì)量管理體系的要求，對(duì)所有涉及到的所有物料建立采購(gòu)清單、供方評(píng)價(jià)、采購(gòu)合同等完整文件。這種情況下，通過(guò)設(shè)計(jì)評(píng)審后明確只要企業(yè)有采購(gòu)記錄、付款或運(yùn)輸交接記錄、研發(fā)試驗(yàn)結(jié)果等能夠支撐研發(fā)過(guò)程活動(dòng)的真實(shí)性證據(jù)即可。需要強(qiáng)調(diào)的是，此情形只適用于特定的研發(fā)過(guò)程。另一方面從體系角度，經(jīng)過(guò)前期篩選性研究確定了適合產(chǎn)品生產(chǎn)的原材料，應(yīng)按照體系要求建立完整的采購(gòu)溯源鏈。

3.對(duì)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)活動(dòng)的建議

3.1 真實(shí)完整體現(xiàn)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程

設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)活動(dòng)是產(chǎn)品全生命周期的開(kāi)始，對(duì)后續(xù)各環(huán)節(jié)有著重大影響，而且涉及面廣，活動(dòng)過(guò)程多，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不確定性大。注冊(cè)質(zhì)量體系核查的重要關(guān)注點(diǎn)之一即是對(duì)企業(yè)已開(kāi)展活動(dòng)的真實(shí)性進(jìn)行確認(rèn)，從審評(píng)角度就是要求注冊(cè)申請(qǐng)人在注冊(cè)申報(bào)資料中對(duì)聲稱的內(nèi)容提供充分的支持性證據(jù)。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)真實(shí)完整體現(xiàn)整個(gè)研發(fā)活動(dòng)的全過(guò)程，無(wú)論是研發(fā)過(guò)程中成功的還是失敗的，均應(yīng)按照要求真實(shí)保留記錄，以形成完整可溯源的研發(fā)文件體系，這也便于項(xiàng)目后續(xù)開(kāi)發(fā)的有效銜接，避免走彎路，提高研發(fā)效率。

3.2 建立適合自身的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程

設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)活動(dòng)涉及到輸入、輸出、驗(yàn)證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)換、變更和評(píng)審等眾多環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)側(cè)重點(diǎn)和考慮因素又因不同的產(chǎn)品管理類別、方法學(xué)差異、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)形式（如自主研發(fā)、合作開(kāi)發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移）等有所不同。對(duì)于新開(kāi)發(fā)產(chǎn)品建議設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)過(guò)程按照全過(guò)程進(jìn)行，而對(duì)于很多已有成熟產(chǎn)品的優(yōu)化，設(shè)計(jì)變更、設(shè)計(jì)驗(yàn)證及確認(rèn)過(guò)程顯得更為重要。體外診斷試劑還有種較為普遍的情況就是產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，即成熟的、已上市多年的產(chǎn)品從一方轉(zhuǎn)移給另一方，無(wú)任何配方及工藝的變化。這種情況建議更加關(guān)注設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)化和驗(yàn)證過(guò)程。總而言之，無(wú)論哪種情形，應(yīng)該結(jié)合具體產(chǎn)品本身特點(diǎn)來(lái)確定設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程的實(shí)現(xiàn)路徑。