對再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品審評的淺顯思考

田佳鑫

1 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

2 北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院 （北京 100083）

內(nèi)容提要： 再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的研發(fā)和申報數(shù)量日益增多，越來越多國家/地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)面臨該類產(chǎn)品的監(jiān)管領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。文章從審評角度談對再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的幾點思考，希望為相關(guān)從業(yè)人員提供參考和借鑒。

從國際和國內(nèi)情況來看，隨著科技的進步，再生醫(yī)學(xué)發(fā)展迅速，相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)和申報數(shù)量日益增多。2018年，再生醫(yī)學(xué)與組織工程等新興醫(yī)療產(chǎn)品正式列入國家藥品監(jiān)督管理局的職能范圍。由于再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品具有多樣性和復(fù)雜性等特點，其制造和產(chǎn)品特征通常極為復(fù)雜，在擁有廣闊前景的同時，也讓越來越多國家/地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)認識到在再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管領(lǐng)域上，面臨著諸多挑戰(zhàn)[1,2]。以下從審評角度，談對再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的幾點淺顯思考。

1.加強監(jiān)管機構(gòu)與科研、臨床等機構(gòu)的協(xié)作

目前，我國在再生醫(yī)學(xué)的多個研究領(lǐng)域已走在世界前列。我國對再生醫(yī)學(xué)研究和轉(zhuǎn)化的投入非常重視。國務(wù)院印發(fā)的《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》[3]中明確提出，發(fā)展組學(xué)技術(shù)、干細胞與再生醫(yī)學(xué)、新型疫苗、生物治療等醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，加強慢病防控、精準醫(yī)學(xué)、智慧醫(yī)療等關(guān)鍵技術(shù)突破，重點部署創(chuàng)新藥物開發(fā)、醫(yī)療器械國產(chǎn)化、中醫(yī)藥現(xiàn)代化等任務(wù)，顯著增強重大疾病防治和健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的科技支撐能力?？萍疾恐攸c專項中，“生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代”“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”就位列其中，《“十三五”醫(yī)療器械科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》[4]通知中在重點任務(wù)的前沿和顛覆性技術(shù)部分，明確指出重點加強組織修復(fù)和再生、人工器官、神經(jīng)工程等方面的基礎(chǔ)研究，在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，以“組織替代、功能修復(fù)、生物調(diào)控”為方向，圍繞組織器官修復(fù)、功能替代、降解調(diào)控等難點問題，重點開展生物材料的細胞組織相互作用機制、不同尺度特別是納米尺度與不同物理因子的生物學(xué)效應(yīng)等基礎(chǔ)研究，加快發(fā)展生物醫(yī)用材料表面改性、生物醫(yī)用材料基因組、植入材料及組織工程支架的個性化3D打印等新技術(shù)，促進組織工程與再生醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用。

再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品廣泛采用新技術(shù)、新材料，如何充分地評價產(chǎn)品的安全有效性存在眾多疑難，也成為影響再生醫(yī)學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化的瓶頸。2016年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局赴國家人體組織功能重建工程技術(shù)研究中心調(diào)研，指出，對于符合創(chuàng)新或優(yōu)先審批條件的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品可以通過的綠色審批通道加快上市，并提出要求，希望通過共同努力讓中國的創(chuàng)新成果首先在中國轉(zhuǎn)化，在中國誕生更多“全球新”。2018年，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家藥監(jiān)局”）領(lǐng)導(dǎo)出席全國再生醫(yī)學(xué)材料大會時進一步表示，國家藥監(jiān)局將持續(xù)加強政策支持力度，不斷開發(fā)新的監(jiān)管工具和監(jiān)管方法，推動優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品開發(fā)上市。

針對再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的特殊性，監(jiān)管機構(gòu)可多部門協(xié)作，并依托我國科研、臨床等機構(gòu)在再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的力量和優(yōu)勢，建立從研發(fā)、生產(chǎn)、注冊審評和上市監(jiān)管等各個階段的溝通交流渠道，共同探討，合力促進我國再生醫(yī)學(xué)研究成果的轉(zhuǎn)化，充分把控這類產(chǎn)品的安全有效性。

2.需加強監(jiān)管機構(gòu)內(nèi)部各部門的協(xié)作

再生醫(yī)學(xué)是研究促進組織再生或自我修復(fù)的學(xué)科，再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品涉及跨多個學(xué)科的融合科學(xué)。在技術(shù)審評中，現(xiàn)有審評人員的專業(yè)均難以涵蓋該產(chǎn)品涉及的所有專業(yè)領(lǐng)域。2018年，再生醫(yī)學(xué)與組織工程等新興醫(yī)療產(chǎn)品正式列入國家藥監(jiān)局的職能范圍，在注冊申報時作為特殊的組合產(chǎn)品，分別由藥品審評中心和醫(yī)療器械技術(shù)審評中心承擔該類產(chǎn)品涉及藥品部分和涉及醫(yī)療器械部分的審評工作。

在以往的工作中，國家藥監(jiān)部門多個部門協(xié)作，調(diào)研了藥品和醫(yī)療器械在各個監(jiān)管環(huán)節(jié)的差異，制定了《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審批工作程序》，明確了藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評審批的流程和協(xié)作模式，加強了藥品審評中心和醫(yī)療器械技術(shù)審評中心在組合產(chǎn)品審評中的協(xié)作；啟動了組合產(chǎn)品有關(guān)管理政策研究課題，充分調(diào)研組合產(chǎn)品在生產(chǎn)、檢測、注冊、流通、使用等各環(huán)節(jié)存在的問題和企業(yè)、檢驗部門、審評部門、監(jiān)管部門執(zhí)行《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》（2009年第16號）過程中遇到的問題，為結(jié)合新法規(guī)和組合產(chǎn)品發(fā)展形勢，修訂組合產(chǎn)品相關(guān)管理政策提出了建議。

在后續(xù)工作中，監(jiān)管機構(gòu)可進一步規(guī)劃如何有效利用技術(shù)審評部門現(xiàn)有的審評資源，加強和完善審評中心之間相關(guān)專業(yè)審評人員的協(xié)作機制，建立審評部門與技術(shù)支撐部門的協(xié)作機制，構(gòu)建科學(xué)的組合產(chǎn)品評價體系，以更好地評價再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的安全有效性。

3.需加快相關(guān)文件、標準、指導(dǎo)原則和審評要求定制

產(chǎn)品相關(guān)文件、標準、注冊技術(shù)指導(dǎo)原則對于相應(yīng)產(chǎn)品的注冊申報和監(jiān)管，具有重要的指導(dǎo)意義。早在2007年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局就發(fā)布了《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品研究及申報相關(guān)要求》[5]，闡明了組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的定義和研究、申報資料要求。近年來，國家藥監(jiān)局陸續(xù)出臺了多項與再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品相關(guān)的文件、標準和指導(dǎo)原則等，如國家衛(wèi)生和計劃生育委員會和國家藥監(jiān)局聯(lián)合《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》等；國家藥監(jiān)局組織制定了《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品》系列標準（YY/T 0606）、《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品》系列標準（YY/T1616、YY/T1435、YY/T1445、YY/T1453、YY/T1455、YY/T1561、YY/T 1570～1571、YY/T1574～1578等）等相關(guān)標準；《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》《生物組織提取制品和真核細胞表達制品的病毒安全性評價技術(shù)審評一般原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。

但值得關(guān)注的是，由于再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品（特別是創(chuàng)新型產(chǎn)品）尚缺乏成熟的數(shù)據(jù)和監(jiān)管經(jīng)驗，因此制定和完善相應(yīng)產(chǎn)品的標準、指導(dǎo)原則具有難度。建議在加快該類產(chǎn)品相關(guān)標準、指導(dǎo)原則制定的同時，對于出臺相關(guān)標準、指導(dǎo)原則時機尚不成熟的產(chǎn)品和常見的共性問題，可通過技術(shù)審評要求、審評論壇、共性問題問答等方式予以指導(dǎo)。

4.結(jié)語

將再生醫(yī)學(xué)具有前景的研究成果轉(zhuǎn)化為醫(yī)療產(chǎn)品，這在產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床前研究、臨床試驗、上市監(jiān)管等諸多環(huán)節(jié)都存在困難因素，其管理勢必更具挑戰(zhàn)性。但保障產(chǎn)品的安全性和有效性是監(jiān)管機構(gòu)的責任和義務(wù)，監(jiān)管機構(gòu)對于該類產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術(shù)審評要求也在不斷完善中。