米諾環(huán)素聯(lián)合丁香油治療急性可復(fù)性牙髓炎的療效及對(duì)HIF-1α、Bcl-2表達(dá)的影響

岳琳 王晗溪 楊占寶

(1承德市中心醫(yī)院口腔科，河北 承德 067000；2河北醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院；3承德市口腔醫(yī)院老年病科)

急性可復(fù)性牙髓炎主要臨床癥狀為對(duì)溫度刺激的一過性敏感，可產(chǎn)生劇烈疼痛，咀嚼功能障礙，甚至進(jìn)展成牙髓壞疽，對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響〔1〕，治療主要以鎮(zhèn)痛、消炎、抗感染等為主。米諾環(huán)素作為廣譜抗菌的四環(huán)素類抗生素，具有較強(qiáng)的抑菌活性，有助于緩解急性疼痛〔2〕；丁香油是牙科中常用的一種鎮(zhèn)痛制劑，其成分包括石竹烯、丁香酚，生理活性廣泛，具有令人滿意的鎮(zhèn)痛、抗炎效果〔3〕。有報(bào)道指出，在急性可復(fù)性牙髓炎中，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α、B淋巴細(xì)胞瘤(Bcl)-2表達(dá)發(fā)揮重要作用，對(duì)其檢測(cè)有助于了解牙髓組織損傷程度〔4，5〕。本研究探討在急性可復(fù)性牙髓炎患者中米諾環(huán)素聯(lián)合丁香油的治療優(yōu)勢(shì)，并觀察其對(duì)HIF-1α、Bcl-2的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年3月至2017年3月承德市中心醫(yī)院接診的92例急性可復(fù)性牙髓炎患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性可復(fù)性牙髓炎診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，并經(jīng)X線片檢查得以確診，臨床癥狀表現(xiàn)為一過性冷熱激發(fā)痛，無自發(fā)痛，在牙髓電壓力檢測(cè)下反應(yīng)值降低，冷側(cè)牙表面有明顯敏感表現(xiàn)；②對(duì)此研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾病、肝腎心功能障礙、造血系統(tǒng)異常等患者；②對(duì)研究藥物過敏；③妊娠期、哺乳期。以隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，各46例。觀察組男25例，女21例；年齡40～61〔平均(48.75±4.15)〕歲；病程6～68〔平均(37.84±7.52)〕h。對(duì)照組男27例，女19例；年齡40～60〔平均(48.49±4.29)〕歲；病程8～70〔平均(38.02±7.35)〕h。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 在清理干凈牙齒與牙齦后，對(duì)照組于患齒根管內(nèi)涂抹適量的米諾環(huán)素軟膏(規(guī)格0.5 g/支，廠家：Sunstar INC Japan，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100244)進(jìn)行治療；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丁香油水門汀(規(guī)格20 ml/瓶，廠家：上海醫(yī)療器械股份有限公司齒科材料廠，國(guó)藥準(zhǔn)字2014第3630253號(hào))治療，用棉簽蘸取適量丁香油于根管口。均1 w換藥1次，連續(xù)治療4 w。

1.3觀察指標(biāo) ①疼痛評(píng)分：以視覺模擬評(píng)分法(VAS)〔7〕評(píng)價(jià)治療前后患者疼痛情況，分值1～10分，得分越高，表示疼痛感越強(qiáng)烈；②牙髓活力測(cè)試：使用冷診法和熱診法進(jìn)行檢測(cè)，冷診法使用小冰棒，熱診法使用熱牙膠，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：Ⅰ級(jí)表示正常，被測(cè)試牙反應(yīng)和對(duì)照牙相同；Ⅱ級(jí)表示敏感，被測(cè)試牙有強(qiáng)烈反應(yīng)，在刺激去除后仍有一段時(shí)間疼痛；Ⅲ級(jí)表示遲緩性痛：在刺激去除后被測(cè)試牙隔段時(shí)間才出現(xiàn)疼痛，且疼痛持續(xù)；Ⅳ級(jí)表示遲鈍，相同的冷熱刺激所產(chǎn)生的反應(yīng)比對(duì)照牙輕微；Ⅴ級(jí)表示無反應(yīng)，被測(cè)試牙不產(chǎn)生任何反應(yīng)；③HIF-1α、Bcl-2陽(yáng)性率：提取治療前后患者牙髓組織，并浸泡于4%pH7.4 PBS所制成的甲醛固定劑中，脫水包埋后，制作成厚度5 μm的切片，使用德國(guó)寶靈曼公司 SP 免疫組化試劑盒進(jìn)行染色，在高倍視野(×400)下，若細(xì)胞胞質(zhì)核周和間質(zhì)內(nèi)存在清晰棕色顆粒狀則判定為陽(yáng)性；④記錄治療過程中不良反應(yīng)。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《牙體牙髓病學(xué)》〔8〕，治愈：牙髓疼痛感消失，可正常咀嚼，牙髓活力試驗(yàn)檢查結(jié)果正常；有效：牙髓疼痛感得以緩解，咀嚼功能部分改善；無效：壓痛疼痛感和咀嚼功能均無明顯改善，甚至加重。以治愈+顯效為總有效率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

2.2兩組VAS評(píng)分比較 治療前，兩組VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組VAS評(píng)分較治療前均顯著降低(P<0.05)，觀察組VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=46〕

表2 兩組VAS評(píng)分比較

與治療前比較：1)P<0.05；表5同

2.3兩組牙髓活力比較 治療前，兩組冷診法、熱診法測(cè)試結(jié)果差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組冷診法、熱診法測(cè)試結(jié)果均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表3，表4。

表3 兩組冷診法測(cè)試結(jié)果比較〔n(%),n=46〕

表4 兩組熱診法測(cè)試結(jié)果比較〔n(%),n=46〕

2.4兩組牙髓組織中HIF-1α、Bcl-2陽(yáng)性率比較 治療前，兩組牙髓組織中HIF-1α、Bcl-2陽(yáng)性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組HIF-1α、Bcl-2陽(yáng)性率較治療前均顯著降低(P<0.05)，觀察組HIF-1α、Bcl-2陽(yáng)性率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

2.5兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組3例胃腸道不適、2例惡心嘔吐，觀察組1例胃腸道不適、1例惡心嘔吐，均于停藥后得以緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.87%、4.35%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.392，P=0.238 1)。

表5 兩組牙髓組織中HIF-1α、Bcl-2陽(yáng)性率比較〔n(%),n=46〕

3 討 論

急性可復(fù)性牙髓炎具有起病急、疼痛感強(qiáng)等特點(diǎn)，患者通常難以忍受，在發(fā)病早期，疼痛時(shí)間較短，之后隨著疾病不斷進(jìn)展，病程時(shí)間的延長(zhǎng)，疼痛強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間也隨之延長(zhǎng)，疼痛間隔時(shí)間縮短，在后期還可轉(zhuǎn)變成不可復(fù)性牙髓炎。而牙髓充血、擴(kuò)張是該病的主要病理改變，此改變可增加牙髓壓力，造成大量炎癥細(xì)胞釋放，血管擴(kuò)張血流阻力出現(xiàn)降低，形成組織水腫，而機(jī)體為了能令充血狀態(tài)降低，炎癥介質(zhì)會(huì)蓄積于毛細(xì)血管中，造成牙髓組織壞死，引發(fā)疼痛〔9，10〕。對(duì)于該病的治療，西醫(yī)中主要遵循消炎、止痛、抗感染等，米諾環(huán)素作為廣譜抗生素，敏感性、親和性均較高，且半衰期長(zhǎng)。有研究稱，米諾環(huán)素可清除和殺滅從牙周感染滲透而來的病原菌，達(dá)到緩解疼痛的目的，控制牙髓炎的進(jìn)展，且無免疫原性，不會(huì)刺激根尖組織，可有效減少診間疼痛〔11〕。Dalla Costa等〔12〕報(bào)道顯示，和甲醛甲酚液相比，米諾環(huán)素軟膏緩解疼痛作用更佳。

而在中醫(yī)中，該病屬于壓痛范疇，發(fā)病主要是由于過量食用刺激、辛辣類食物，不注意口腔衛(wèi)生，胃腑熱量聚集并延伸至口腔，郁結(jié)成腐，對(duì)牙體造成侵襲而發(fā)病〔13〕。丁香油是緩解牙髓炎疼痛中常用制劑，主要提取于桃金娘植物丁香干燥花蕾中，生理活性廣泛，其中所含的丁香酚具有解熱抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞真菌等作用，且天然無殘留、安全性高，此外，還可促進(jìn)透皮吸收，提高聯(lián)合使用活性成分〔14〕。Nentwig等〔15〕研究指出，丁香油對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等均具有抑制作用，抗菌消炎效果滿意。姜進(jìn)斌〔16〕報(bào)道顯示，將丁香油作為暫時(shí)固定劑可令牙體預(yù)備時(shí)所產(chǎn)生的牙釉質(zhì)損傷所致的疼痛感降低，具有安撫牙髓作用，且還可促使肉芽組織生長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示，米諾環(huán)素聯(lián)合丁香油治療發(fā)揮協(xié)同機(jī)制，鎮(zhèn)痛效果更明顯，利于牙髓活力的恢復(fù)，且用藥安全性高。

HIF-1α在缺氧條件下時(shí)，可廣泛存在于機(jī)體組織中，缺氧可誘發(fā)炎癥，而炎癥又可加劇缺氧。R?mer等〔17〕研究顯示，在生理狀態(tài)下，牙髓組織中的血流速度相似于腦血流，而牙髓主要由堅(jiān)硬的牙體硬組織包繞并經(jīng)過細(xì)小的根尖孔和外界相互連接，當(dāng)牙髓內(nèi)發(fā)生炎癥，則可增加牙髓內(nèi)壓力，令牙髓組織處于缺氧、缺血狀態(tài)，增加HIF-1α的表達(dá)。高銘武等〔18〕證實(shí)，在健康牙髓組織中無HIF-1α的表達(dá)，而在急性牙髓炎患者中可呈強(qiáng)陽(yáng)性，和炎癥反應(yīng)程度存在密切關(guān)系。Bcl-2最早是在人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種凋亡調(diào)控癌基因，對(duì)細(xì)胞凋亡具有抑制作用，在牙齒發(fā)育過程中也有所參與，Sueyama等〔19〕研究稱，在牙髓炎發(fā)生早期，若Bcl-2出現(xiàn)高表達(dá)，則難以令細(xì)胞凋亡及時(shí)走向壞死，而其壞死的分解產(chǎn)物或發(fā)生趨化因子可加重組織損傷，令牙髓炎難以控制，最終導(dǎo)致牙髓壞死。且有研究認(rèn)為，積極控制牙髓炎患者Bcl-2的表達(dá)，可促使炎癥細(xì)胞凋亡，對(duì)緩解病情具有積極意義〔20〕。本研究結(jié)果顯示，由于米諾環(huán)素、丁香油均具有抗炎作用，有助于緩解牙髓組織缺血、缺氧狀態(tài)，促使炎癥細(xì)胞凋亡，這也可能是聯(lián)合用藥臨床療效更顯著的內(nèi)在機(jī)制之一。

綜上所述，在急性可復(fù)性牙髓炎患者中使用米諾環(huán)素聯(lián)合丁香油效果顯著，可明顯緩解疼痛癥狀，改善牙髓活力，并降低牙髓組織中HIF-1α、Bcl-2的表達(dá)，且用藥安全性高。