藥學(xué)服務(wù)在心房顫動(dòng)患者芐丙酮香豆素抗凝治療中的作用

高艷麗 張寶奇 姚宗芹

(臨沂市中心醫(yī)院 1臨床藥學(xué)科，山東 臨沂 276400；2手術(shù)部；3心血管內(nèi)科)

心房顫動(dòng)是臨床常見(jiàn)的一種心律失常，最嚴(yán)重的是栓塞性疾病，常表現(xiàn)為腦卒中，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降〔1〕。根據(jù)2014年美國(guó)協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心律學(xué)會(huì)(AHA/ACC/HRS)心房顫動(dòng)治療指南，芐丙酮香豆素(華法林鈉)是抗凝治療的首選藥物〔2〕。然而，目前華法林鈉在心房顫動(dòng)的治療中并沒(méi)有得到廣泛合理的臨床應(yīng)用，受到諸多因素限制，如出血、服藥時(shí)間、病程、腦血管疾病、性別等因素造成的患者服藥信念較低，頻繁的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)監(jiān)測(cè)造成患者依從性差，患者無(wú)法保證穩(wěn)定的維生素K攝入，造成INR波動(dòng)；合并使用存在藥物相互作用的藥物〔3，4〕；醫(yī)生擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)增加、醫(yī)患糾紛增加、患者滿意度下降等因素〔5〕，其根本原因在于患者和醫(yī)生對(duì)于華法林鈉的認(rèn)識(shí)不足。本研究旨在探討臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)在心房顫動(dòng)患者華法林鈉抗凝治療中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 2016年1月至2017年1月選取臨沂市沂水中心醫(yī)院心血管內(nèi)科心房顫動(dòng)患者180例。其中男90例，女90例；年齡60～80歲，平均67.9歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組各90例。兩組性別(男/女：45/45 vs 46/44例)、年齡〔(67.2±11.6) vs (68.6±6.4)歲、文化程度(高中/初中：46/44 vs 47/43例)、合并疾病(32 vs 32例)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)〕。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)、心電圖及臨床確診的非瓣膜病性心房顫動(dòng)者；(2)持續(xù)性心房顫動(dòng)者；(3)永久性心房顫動(dòng)者；(4)CHA2DS2-VASC評(píng)分≥2分；(5)自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血傾向(血小板減少)者；(2)嚴(yán)重肝功能不全及肝硬化；(3)未經(jīng)治療不能控制的高壓者；(4)最近有顱內(nèi)出血者；(5)有跌倒傾向者；(6)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或眼部手術(shù)者；(7)嚴(yán)重消化性潰瘍患者；(8)憩室病或腫瘤者；(9)感染性心內(nèi)膜炎者；(10)陣發(fā)性房顫者；(11)風(fēng)濕性心臟病、瓣膜病性心房顫動(dòng)患者；(12)癡呆、精神病、酗酒及其他無(wú)法滿意的依從劑量指示及無(wú)法安全進(jìn)行抗凝治療者。

1.2治療方法 兩組治療前均未使用華法林鈉，對(duì)照組給予常規(guī)的臨床治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，有臨床藥師參與，對(duì)患者及醫(yī)師進(jìn)行有關(guān)華法林鈉抗凝的知識(shí)宣傳、健康教育及藥物咨詢等藥學(xué)服務(wù)。定期開(kāi)展培訓(xùn)講座，內(nèi)容包括華法林鈉應(yīng)用的必要性、INR監(jiān)測(cè)、華法林起效時(shí)間、劑量調(diào)整、與合并用藥的相互作用、食物對(duì)華法林的影響；隨時(shí)解答醫(yī)師和患者提出的與藥物相關(guān)的問(wèn)題；制作華法林鈉相關(guān)知識(shí)的宣傳單頁(yè)，發(fā)放給醫(yī)師和患者。

1.3檢測(cè)指標(biāo) 分別記錄兩組住院期間(療程2 w)華法林鈉使用率、INR達(dá)標(biāo)時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。并于患者出院后1、2、3、4、5個(gè)月門(mén)診復(fù)查INR數(shù)值，使用自制調(diào)查表對(duì)患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況、合并用藥情況、飲食控制情況進(jìn)行隨訪。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。

2 結(jié) 果

2.1兩組華法林鈉使用率和INR 2 w達(dá)標(biāo)率比較 研究組華法林鈉使用率、INR 2 w達(dá)標(biāo)率〔78例(86.7%)、32例(35.6%)〕明顯高于對(duì)照組〔56例(62.2%)、12例(13.3%)，χ2=28.470、30.228，均P<0.01〕。

2.2兩組復(fù)診時(shí)INR比較 兩組1～5個(gè)月復(fù)診時(shí)INR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，研究組INR平均值較平穩(wěn)，對(duì)照組波動(dòng)較大，見(jiàn)表1。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組出血不良反應(yīng)發(fā)生率及栓塞性疾病發(fā)生率〔1例(1.11%)、0例〕明顯少于對(duì)照組 〔4例(4.44%)、5例(5.56%)，χ2=77.689、76.052，均P<0.05〕。研究組1例鼻出血，經(jīng)及時(shí)局部處理，很快止血；對(duì)照組1例腦出血，1例消化道出血，2例牙齦出血；5例栓塞中有3例腦卒中、2例肺栓塞。

表1 兩組1～5個(gè)月復(fù)診時(shí)INR比較

3 討 論

華法林鈉為外消旋化合物，其兩個(gè)對(duì)映體均由細(xì)胞色素P450(CYP)酶代謝，活性較好的S-華法林鈉主要由CYP2C9代謝，而活性較差的R-華法林鈉由CYP3A4和CYP1A2代謝〔5，6〕。因此，經(jīng)CYP2C9代謝的藥物，肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑均會(huì)對(duì)華法林的抗凝作用起到一定影響。高度可能增強(qiáng)華法林鈉抗凝作用的藥物有：環(huán)丙沙星、復(fù)方新諾明、紅霉素、氟康唑、異煙肼、伏立康唑、胺碘酮、地爾硫卓、非諾貝特、普羅帕酮、保泰松、舍曲林、甲氰咪胍、奧美拉唑、龜苓膏、合成代謝類(lèi)固醇等；高度可能抑制華法林鈉抗凝作用的藥物有：灰黃霉素、利巴韋林、利福平、消膽胺、美沙拉嗪〔5，7,8〕。還有些食物對(duì)華法林鈉的抗凝效果也有極大影響，高度可能增強(qiáng)華法林鈉抗凝作用的食物有酒精、魚(yú)油、芒果；高度可能抑制華法林鈉抗凝作用的食物有含大量維生素K的綠葉蔬菜，菠菜、油菜、甘藍(lán)等〔5，7,8〕?；颊叩倪z傳性變型，尤其是CYP2C9、VKORC1的變異對(duì)華法林鈉藥理作用的發(fā)揮也有一定影響〔9～11〕。降低腦卒中的發(fā)生率，同時(shí)減少出血不良反應(yīng)的發(fā)生，是心房顫動(dòng)患者抗凝治療的理想目標(biāo)。臨床藥師對(duì)患者、家屬、醫(yī)生進(jìn)行華法林鈉的相關(guān)知識(shí)進(jìn)行培訓(xùn)，讓其了解華法林鈉的藥理作用、不良反應(yīng)、藥物之間相互作用、食物對(duì)華法林鈉抗凝作用的影響，并制作成紙質(zhì)材料，讓患者留存，以便需要時(shí)查閱。

在患者住院期間協(xié)助醫(yī)生為患者制定個(gè)體化治療方案，從小劑量開(kāi)始，1～3 mg每日口服，根據(jù)患者的個(gè)體情況選擇起始劑量。建議加強(qiáng)INR的監(jiān)測(cè)，從用藥后3 d開(kāi)始監(jiān)測(cè)，之后每2 d監(jiān)測(cè)INR，直至達(dá)2.0～3.0并維持2 d，之后根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性，數(shù)天至1 w監(jiān)測(cè)1次，出院后每個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。治療過(guò)程中若連續(xù)監(jiān)測(cè)INR超過(guò)目標(biāo)范圍，劑量按照5%～20%調(diào)整，調(diào)整后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)INR。

治療過(guò)程中臨床藥師關(guān)注患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，對(duì)照組對(duì)INR的監(jiān)測(cè)頻率不適宜，醫(yī)師按照一直以來(lái)的習(xí)慣用藥后1 w才開(kāi)始監(jiān)測(cè)，未達(dá)到目標(biāo)值時(shí)頻率太少，3 d監(jiān)測(cè)1次，不能很好地掌握INR的變化情況；患者不了解食物對(duì)華法林鈉抗凝作用的影響，飲食結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，不知道合并用藥與華法林的相互作用，造成INR值波動(dòng)很大，容易造成出血。另外，消化道出血的患者本身有慢性胃炎，住院期間加用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行保護(hù)，但患者出院后質(zhì)子泵抑制劑服完，未及時(shí)續(xù)藥，未禁酒，于飲酒后發(fā)生消化道出血。

本文結(jié)果提示，心房顫動(dòng)患者不用華法林鈉抗凝治療的后果非常嚴(yán)重，充分證明心房顫動(dòng)患者栓塞性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)性和應(yīng)用華法林鈉抗凝治療的必要性，與多個(gè)研究結(jié)果一致〔12～14〕。

綜上，臨床藥師在心房顫動(dòng)患者華法林鈉抗凝治療中發(fā)揮重要作用，通過(guò)細(xì)致的指導(dǎo)、宣教，醫(yī)師及患者對(duì)華法林鈉的相關(guān)知識(shí)增加，提高患者的依從性，促進(jìn)了華法林鈉的合理應(yīng)用，減少心房顫動(dòng)患者腦卒中等栓塞性疾病的發(fā)生，且使患者INR保持相對(duì)穩(wěn)定，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，提高心房顫動(dòng)患者的治療水平。