替格瑞洛與氯吡格雷在非氯吡格雷抵抗PCI患者術(shù)后的應(yīng)用效果

馬威 黃琨 孫淑嫻 張宇 賈風(fēng)順 鄭川燕 王兆祥 李昌義 亢小麗 吳崢 紀(jì)征

(唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)科，河北 唐山 063000)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是搶救急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的重要手段。PCI支架植入后血栓的二級預(yù)防對于減少心血管不良事件的發(fā)生至關(guān)重要。血小板P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是目前PCI支架植入術(shù)后抗血小板治療的基石〔1〕，但4.2%～31.0%的患者因氯吡格雷代謝酶 CYP2C19 基因表達(dá)缺失而造成氯吡格雷抵抗〔2〕，因此常規(guī)雙抗治療的效果差異較大。替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，可直接作用于P2Y12受體，無須經(jīng)肝臟代謝激活，不受肝CYP2C19基因多態(tài)性的影響；對PCI術(shù)后氯吡格雷低反應(yīng)性患者換用替格瑞洛能有效降低PCI術(shù)后血小板聚集率〔3,4〕，減少支架內(nèi)血栓發(fā)生〔5〕。既往研究多關(guān)注于圍術(shù)期采用替格瑞洛與氯吡格雷抗血小板效果的對比，或?qū)β冗粮窭椎头磻?yīng)者換用替格瑞洛的效果研究，對非氯吡格雷抵抗患者術(shù)后長期采用兩種藥物抗血小板效果的比較少見。本文擬探討非氯吡格雷抵抗者PCI術(shù)后長期口服替格瑞洛或氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的效果。

1 資料與方法

1.2臨床資料 入選2015年1月至2016年4月唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)科收治的142例符合上述標(biāo)準(zhǔn)的PCI患者為研究對象，根據(jù)電腦產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字分為替格瑞洛組(72例)、氯吡格雷組(70例)，兩組術(shù)后半年內(nèi)分別失訪6例、5例，因服藥依從性差分別剔除6例、4例，兩組實(shí)際納入分析60例、61例。替格瑞洛組男26例、女34例，年齡53～73歲；單支冠脈病變21例，雙支及以上病變39例，支架植入1～4枚；氯吡格雷組男29例、女32例，年齡55～74歲；單支病變26例，雙支及以上病變35例，植入支架1～4枚。兩組臨床特征及并發(fā)癥比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況及PCI術(shù)后基礎(chǔ)信息比較〔n(%)〕

LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；PLT：血小板；Hb：血紅蛋白；BMI：體重指數(shù)

1.3PCI術(shù)后抗血小板方案 本研究方案獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2015年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》〔1〕中術(shù)后二級預(yù)防與康復(fù)建議設(shè)計(jì)抗血小板方案。

替格瑞洛組：予替格瑞洛+阿司匹林方案。替格瑞洛(90 mg/片，阿斯利康制藥有限公司，注冊證號H20130058)每日2次，每次90 mg；阿司匹林腸溶片(100 mg/片，拜耳制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字20080078)每日1次，每次100 mg；同時(shí)給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及β受體阻滯劑，積極進(jìn)行控壓、調(diào)脂(調(diào)脂藥物選擇氟伐他汀或普伐他汀)、降糖等對癥治療。氯吡格雷組：予氯吡格雷+阿司匹林方案。氯吡格雷(75 mg/片，賽諾菲制藥有限公司，注冊證號H20080268)每日1次，每次75 mg；阿司匹林及其他用藥方案同替格瑞洛組。

1.4觀察與評價(jià)指標(biāo) ①出院前及術(shù)后半年采用血栓彈力圖測定ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率(PIR)，同時(shí)采外周靜脈血，采用Rosand RH2000型血液流變儀測定全血高切黏度(BV高切)、低切黏度(BV低切)、血漿黏度(PV)，采用Beckman全自動(dòng)生化分析儀(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn))測定基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、D-二聚體(D-dimer)、瘦素(LEP)水平。②不良反應(yīng)及主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率。記錄隨訪期間出血、支架內(nèi)狹窄、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、死亡等發(fā)生率。出血及嚴(yán)重程度按照出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)2011年制定的《心血管臨床試驗(yàn)出血定義標(biāo)準(zhǔn)化專家共識》〔6〕判定，根據(jù)出血嚴(yán)重程度分0～5型；術(shù)后急性非致命性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、惡性心律失常、再次冠脈靶血管血運(yùn)重建及各種原因引起的死亡定義為MACE〔7〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)或四格表數(shù)據(jù)比較的fisher精確概率法。

2 結(jié) 果

2.1兩組PIR與血液流變學(xué)指標(biāo)比較 兩組術(shù)后半年ADP誘導(dǎo)的PIR較出院前升高，BV高切、BV低切、PV等血液流變學(xué)指標(biāo)均較出院前下降；替格瑞洛組上述指標(biāo)下降絕對數(shù)值顯著高于氯吡格雷組(P<0.001)。見表2。

表2 兩組手術(shù)前、后PRI、血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.2血栓標(biāo)志物水平比較 兩組術(shù)后半年，MMP-9、D-dimer、LEP等血栓標(biāo)志物均較出院前下降，替格瑞洛組上述指標(biāo)下降絕對數(shù)值顯著高于氯吡格雷組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組手術(shù)前、后血栓標(biāo)志物比較

2.3并發(fā)癥與MACE發(fā)生率比較 替格瑞洛組、氯吡格雷組隨訪半年后分別失訪3例、2例，故并發(fā)癥分析兩組分別納入57例、59例。替格瑞洛組術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生出血事件8例，其中1例為顱內(nèi)出血(3c型)、3例為消化道出血(3b、3a、2型各1例)、3例為鼻出血或黏膜出血(2型)、1例為血尿(2型)；輕度呼吸困難9例；MACE 3例(5.3%)，無死亡病例。氯吡格雷組術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生出血事件6例，1例為顱內(nèi)出血(3c型)，2例為消化道出血(3a型)；輕度呼吸困難2例；MACE 10例(16.9%)，死亡者系術(shù)后再發(fā)心肌梗死引發(fā)左心衰病例。兩組術(shù)后1年內(nèi)出血發(fā)生率(14.0% vs 10.2%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.408，P=0.523)，替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組(χ2=5.193,P=0.023)，而氯吡格雷組術(shù)后 MACE發(fā)生率顯著高于替格瑞洛組(16.9 % vs 5.3%；χ2=3.979,P=0.046)。見表4。

表4 兩組術(shù)后1年MACE發(fā)生率比較〔n(%)〕

3 討 論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血管內(nèi)皮受損引起的血小板黏附與聚集是造成STEMI的重要原因，血小板高反應(yīng)性(HPR)是 PCI 術(shù)后發(fā)生缺血事件的獨(dú)立高危因素〔8〕，若PCI術(shù)后抗血小板治療力度不足或方案不善，部分患者仍會(huì)出現(xiàn)支架內(nèi)血栓、再發(fā)心肌梗死等不良心血管事件，故抗血小板凝集在PCI術(shù)后不良心血管事件二級預(yù)防中的地位至關(guān)重要〔8〕。

口服阿司匹林和氯吡格雷的雙抗方案是PCI術(shù)后抗血小板治療中最常用的方案，曾被譽(yù)為是抗栓治療的基石。其中，氯吡格雷是一種非競爭性ADP拮抗劑，能抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的結(jié)合，抑制血小板聚集，并阻斷ADP釋放后引起的血小板活化擴(kuò)增。PCI術(shù)后加服氯吡格雷能降低血管炎性反應(yīng)與血栓風(fēng)險(xiǎn)〔9〕；但氯吡格雷是一種前體藥物，需經(jīng)肝細(xì)胞色素酶P450 代謝方可發(fā)揮抑制血小板的效應(yīng)，而P450酶的 CYP2C19 基因多態(tài)性影響抗栓作用的發(fā)揮〔10〕。替格瑞洛一種強(qiáng)效的可逆性ADP P2Y12 受體拮抗劑，通過抑制P2Y12受體直接發(fā)揮抗血小板作用，同時(shí)可抑制紅細(xì)胞上平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體-1對腺苷的再攝取，進(jìn)一步抑制血小板聚集、活化〔11〕；該藥為非前體藥物，不需肝臟代謝即可發(fā)揮抗血小板作用，故不受 CYP2C19 基因多態(tài)性影響。近年來，很多研究報(bào)道氯吡格雷抵抗患者PCI圍術(shù)期換服替格瑞洛獲益明顯，歐洲心臟病學(xué)會(huì)2012年《ST段抬高心肌梗死患者管理指南》亦推薦STEMI患者服用替格瑞洛優(yōu)先于氯吡格雷〔12〕，但既往研究多集中于替格瑞洛對氯吡格雷替代療效的觀察，對非氯吡格雷抵抗患者PCI術(shù)后應(yīng)用兩種藥物抗血小板治療的遠(yuǎn)期療效報(bào)道甚少。

血小板的反應(yīng)性與血液流變學(xué)指標(biāo)是反映血栓形成危險(xiǎn)程度的主要指標(biāo)，血栓彈力圖是測定血小板反應(yīng)性的較為理想的手段〔13〕。本研究替格瑞洛組服藥半年后血液流動(dòng)性較氯吡格雷組提高、黏滯程度下降，而血小板的聚集性下降。MMP-9 為特異降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶，病理狀態(tài)下，MMP-9可加速粥樣斑塊破裂、加大血管的通透性、促進(jìn)炎癥細(xì)胞滲出，是預(yù)測冠心病患者未來心血管事件的重要指標(biāo)〔14〕。D-dimer是交聯(lián)纖維蛋白被纖溶酶降解后的最終產(chǎn)物，在急性心肌缺血事件中，D-dimer升高比肌鈣蛋白升高要早，是血栓性疾病早期預(yù)測及心梗預(yù)后的重要指標(biāo)〔15〕。LEP是含146個(gè)氨基酸的單鏈蛋白質(zhì)，可以促進(jìn)血管炎性反應(yīng)、血小板聚集、加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，高LEP水平是血栓患者的高危因素〔16〕。本研究說明替格瑞洛組術(shù)后半年的血栓風(fēng)險(xiǎn)較氯吡格雷組下降更為明顯。國外對ONSET/OFFSET與RESPOND 兩個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果的聯(lián)合分析表明，PCI圍術(shù)期替格瑞洛組給藥后2 h～2 w血小板HPR(0%～8%)顯著低于氯吡格雷組(21%～81%)，說明替格瑞洛較氯吡格雷能更好地抑制血小板聚集〔17〕，本研究結(jié)果與之類似。此外國內(nèi)報(bào)道，PCI術(shù)后給予替格瑞洛對凝血功能與冠脈微循環(huán)功能的改善效果〔18〕及對炎性因子的抑制作用〔19〕均優(yōu)于氯吡格雷，并可縮短QT間期，減少心律失常的發(fā)生〔20〕。

出血事件是PCI術(shù)后抗血小板治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)，替格瑞洛對血小板的抑制作用更強(qiáng)，但其否會(huì)增加出血狀況尚未形成明確結(jié)論〔21〕。國外GABG術(shù)前給予阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛或氯吡格雷抗血小板，結(jié)果顯示替格瑞洛組術(shù)后主要出血事件發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(12.9 % vs 17.6%；調(diào)整OR=0.72，95%CI0.56～0.92)〔22〕，但也有報(bào)道，CABG術(shù)前分別給予替格瑞洛或氯吡格雷抗血小板治療，二者術(shù)后出血事件發(fā)生率相似(14.5% vs 13.8%)〔23〕。筆者傾向于PCI術(shù)后服用替格瑞洛并不明顯增加出血事件的結(jié)論。盡管替格瑞洛組服藥后血小板的聚集性與血液黏滯性較氯吡格雷組顯著下降，但由于替格瑞洛對ADP受體P2Y12的抑制作用是可逆的，筆者分析可能這在一定程度上降低了出血風(fēng)險(xiǎn)〔10〕。MACE是反映PCI術(shù)后預(yù)后的綜合性指標(biāo)，PLATO 研究表明，急性冠脈綜合征(ACS)患者服用替格瑞洛較氯吡格雷隨訪期間復(fù)合心腦血管事件(心源性死亡、心肌梗死、腦卒中)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降(RR=0.86,95%CI0.79～0.93,P=0.003)〔24〕，但隨后FDA也報(bào)道了PLATO研究的多重缺陷，即上述結(jié)果可能受到病例選擇偏倚、地域差異、標(biāo)化不合理、臨床事件隱瞞不報(bào)、未使用盲法等多因素的影響，并建議臨床醫(yī)生謹(jǐn)慎對待替格瑞洛的療效〔25〕。Velders等〔26〕報(bào)道：PCI術(shù)后進(jìn)行阿司匹林+替格瑞洛較阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治療心源性死亡率(7.9% vs 8.6%,HR=0.91,95%CI0.75～1.12,P=0.38)、大出血發(fā)生率(6.7% vs 6.8%,HR0.97,95%CI0.77～1.22,P=0.79)相當(dāng)。本研究中，PCI術(shù)后筆者通過隨機(jī)對照并1年隨訪，服用替格瑞洛MACE的發(fā)生率顯著低于氯吡格雷，認(rèn)為前者在降低MACE發(fā)生率方面具有優(yōu)勢。此外，替格瑞洛作為腺苷三磷酸類似物有支氣管刺激作用〔27〕，并能抑制紅細(xì)胞對腺苷的再攝取〔28，29〕，繼而導(dǎo)致呼吸困難。本研究中特格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組，故臨床用藥中需警惕。本研究對上述呼吸困難者加服氨茶堿緩釋膠囊，平喘效果明顯，未出現(xiàn)呼吸困難加重病例。

通過上述隊(duì)列研究，筆者認(rèn)為：對非氯吡格雷抵抗者，替格瑞洛、氯吡格雷分別聯(lián)合阿司匹林均是PCI術(shù)后抗血小板治療的有效方案，前者能在不明顯增加出血事件前提下，進(jìn)一步降低血小板功能狀態(tài)與血液黏滯度，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)，并表現(xiàn)出減少M(fèi)ACE的趨勢；用藥中要警惕呼吸困難的發(fā)生。