餐前不同時間間隔注射預(yù)混人胰島素對2型糖尿病患者血糖水平影響的多中心開放性對照研究

吳玉文

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2019.22.012

[摘要] 目的 探討不同時間注射精蛋白重組人胰島素注射液（預(yù)混M30）對2型糖尿病患者血糖控制、低血糖發(fā)生率的影響。 方法 對2017年1—12月入組的 1 437例 2 型糖尿病患者以自身為對照，第1天餐前30 min注射預(yù)混人胰島素，第2天餐前 15 min注射預(yù)混人胰島素，第3天餐前 5 min注射預(yù)混人胰島素。比較患者3 d血糖控制情況和低血糖發(fā)生率。 結(jié)果 不同注射時間血糖控制、低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 預(yù)混人胰島素對注射時間要求不嚴(yán)，餐前30 min內(nèi)不同時間注射效果一致，有助于提高患者的依從性。

[關(guān)鍵詞] 預(yù)混人胰島素;不同注射時間;2型糖尿病

[中圖分類號] R587 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1672-4062（2019）11（b）-0012-03

A Multi-center Open-label Study on the Effect of Premixed Human Insulin on Blood Glucose Levels in Patients with Type 2 Diabetes at Different Time Intervals Before Meals

WU Yu-wen

Central South Hospital， Wuhan University， Wuhan， Hubei Province， 430071 China

[Abstract] Objective To investigate the effects of injection of protamine recombinant human insulin injection （premixed M30） at different time on blood glucose control and hypoglycemia in type 2 diabetic patients. Methods A total of 1 437 patients with type 2 diabetes from January to December 2017 were pre-mixed with insulin for 30 min before the first day， premixed with human insulin for 15 min before the second day， and premixed for 5 min before the third day of human insulin. The patient's three-day blood glucose control and hypoglycemia rate were compared. Results There was no statistically significant difference in the incidence of blood glucose control and hypoglycemia between different injection times （P>0.05）. Conclusion Premixed human insulin is not strict in the injection time， and the injection effect is consistent at different times within 30 minutes before the meal， which helps to improve patient compliance.

[Key words] Premixed human insulin; Different injection time; Type 2 diabetes

精蛋白重組人胰島素注射液是2型糖尿病患者胰島素補充的重要方式之一，常見使用方式為餐前 30 min 皮下注射，現(xiàn)實生活中患者往往注射時間不固定。該研究以2017年1—12月入組的1 437例患者為例，通過比較不同時間注射精蛋白重組人胰島素注射液對2型糖尿病患者的血糖控制和低血糖發(fā)生率的影響 ， 為臨床選擇精蛋白重組人胰島素注射液的最佳注射時間提供循證依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 ?對象與方法

1.1 ?研究對象

在全國9省44家醫(yī)院開展多中心、開放性研究，按照方案標(biāo)準(zhǔn)入組2型糖尿病患者。對入組患者采集年齡、性別和血糖基線資料進行采集。納入標(biāo)準(zhǔn)：①住院 2 型糖尿病患者;②年齡 18～70 歲;③18≤BMI<35 kg/m2;④已用預(yù)混胰島素 30R 單藥或聯(lián)合治療，聯(lián)合用藥包括二甲雙胍、糖苷酶抑制劑;⑤3 d內(nèi)未調(diào)整胰島素及其他降糖藥的情況下空腹血糖 6～10 mmol/L，餐后2 h血糖8～12 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①I 型糖尿病; ②特殊類型糖尿病;③近半年發(fā)生過酮癥酸中毒或高滲綜合征者;④合并其他內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)和精神心理疾病者;⑤心功能 2 級或 2 級以上;⑥呼吸衰竭;③嚴(yán)重肝損害;⑧妊娠婦女;⑨使用糖皮質(zhì)激素或其他影響血糖的藥物。中止標(biāo)準(zhǔn)：①撤回知情同意書;②嚴(yán)重違反方案;③停止研究治療;④研究者認為由于安全性原因（如不良事件）而需要受試者停止治療。

1.2 ?方法

采用波蘭Biton公司生產(chǎn)的精蛋白生物合成人胰島素注射液（重合林M30），使用總量：0.3 U/（kg·d），腹部皮下注射。第1天餐前 30 ?min注射重和林 M30，第2天餐前 15 ?min注射重和林 M30，第3天餐前 5 min鐘注射重和林 M30。

1.3 ?評價指標(biāo)

血糖控制情況及低血糖發(fā)生率。采集上肢指端末梢血，應(yīng)用羅氏（ROCHE）血糖儀測定血糖值，檢測的指標(biāo)包括空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPBG）。并實時監(jiān)測低血糖情況，癥狀表現(xiàn)為頭暈、顫抖、乏力、心慌、饑餓等。根據(jù)血糖結(jié)果將血糖控制終點分為4個等級，分別是血糖未控制、血糖達標(biāo)、輕微低血糖、嚴(yán)重低血糖。血糖未控制標(biāo)準(zhǔn)：FPG ≥ 10 mmol/L，2 hPBG ≥12 mmol/L;血糖達標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：4.6 mmol/L

1.4 ?統(tǒng)計方法

對該次研究的實驗數(shù)據(jù)采用 SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用構(gòu)成比或率表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?病例基線資料

共1 437例，其中男 852 例，女 585例，平均年齡為（57.30±10.11）歲。平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為（8.78±1.27）%;空腹血糖（FPG）為（7.38±0.95）mmol/L;餐后2 h血糖為（10.11±2.12）mmol/L。

2.2 ?不同注射時間血糖水平比較

患者自身配伍比較，3種注射時間的早餐注射前、早餐后2 h、中餐前、中餐后2 h、晚餐注射前、晚餐后2 h以及睡前等7個時間點的血糖水平均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 ?血糖控制結(jié)局及低血糖不良事件發(fā)生率

餐前30 min注射、餐前15 min注射、餐前5 min注射的血糖達標(biāo)率分別55.95%（804例）、55.60%（799例）、57.06%（820例）;血糖未達標(biāo)率（除外低血糖發(fā)生率）分別為33.82%（486例）、34.45%（495例）、32.50%（467例）;嚴(yán)重低血糖發(fā)生率分別為0.21%（3例）、0.21%（3例）、0.14%（2例）;輕微低血糖發(fā)生率分別為10.02%（144例）、9.50%（140例）、10.30%（148例）;3種注射時間的血糖控制結(jié)局差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

綜上，注射時間的不同對血糖水平及低血糖發(fā)生率的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可以認為注射時間的調(diào)整不會對重合林M30的療效和安全性造成影響。

3 ?討論

2型糖尿病是以長期高血糖為主要特征的代謝性綜合性疾病，同時也是我國目前發(fā)生和發(fā)展迅速、危害很深的代謝性疾病[1]。目前，我國為糖尿病大國，其發(fā)病率隨年齡增加顯著升高，防控形勢已經(jīng)不容樂觀。隨著長期高糖狀態(tài)或血糖得不到良好控制，糖尿病慢性并發(fā)癥如糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等逐漸顯現(xiàn)，影響著患者的生活質(zhì)量與壽命[2]。另外，中國2型糖尿病患者具有自身的特點，包括更高的2型糖尿病遺傳易感性、以β細胞功能受損為主、胰島素早相分泌缺失顯著，臨床上表現(xiàn)為餐后血糖升高明顯、胰島素起始治療較晚和血糖控制差等。這些特點決定了對中國2型糖尿病患者的胰島素治療，更需要強調(diào)早期起始、注重改善β細胞功能，尤其是早相分泌功能;在控制空腹血糖的同時，更加注重對餐后血糖的控制，維持血糖穩(wěn)定達標(biāo)，改善遠期轉(zhuǎn)歸。對于高遺傳易感性，無法人為改變，但對于胰島β細胞功能受損，可以通過盡早起始胰島素替代治療來改善。因此，控制血糖等代謝指標(biāo)在正常范圍內(nèi)，可有效延緩或避免相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，且利于對胰島 β 細胞功能的保護[3-4]，改善患者生活質(zhì)量。在臨床中，如何選擇一種有效、安全的血糖控制方案，是 2 型糖尿病治療上的首要問題。2 型糖尿病患者特別是血糖較高者，首選皮下注射胰島素，從而快速將血糖控制在理想范圍內(nèi)，可以讓自身胰島 β細胞有效休息，是保護胰島β細胞，減輕高糖毒性的最有方案[5-6]。

胰島素分為基礎(chǔ)胰島素、餐時胰島素、預(yù)混胰島素及胰島素類似物。其中，預(yù)混胰島素同時含有基礎(chǔ)和餐時胰島素成分，在保證了療效和安全性的基礎(chǔ)上，還兼顧了使用的便利性，如注射時間靈活、注射次數(shù)少、方案調(diào)整簡易等，為我國目前處方量最高的胰島素種類，在我國2型糖尿病治療中占十分重要[7]。重和林 M30 為一種雙向人胰島素預(yù)混劑， 30%為可溶性人胰島素，70%為中性魚精蛋白胰島素，其基本結(jié)構(gòu)為六聚體，在體內(nèi)需要分解為二聚體或單體才能被人體吸收，因此其起效時間較長，每日早晚餐前各注射一次就能有效控制三餐后的血糖，且不易出現(xiàn)低血糖，保持血糖24 h內(nèi)相對穩(wěn)定，進一步改善機體對胰島素的敏感性，使胰島素用量降低，減少各種并發(fā)癥[8-9]。以往各種胰島素的注射時間都控制在餐前30 min左右，固定的作息往往降低用藥依從性，在一定程度上影響血糖控制及病情轉(zhuǎn)歸[10-11]。該研究顯示，將重和林的注射時間從常規(guī)餐前30 min調(diào)整為餐前15 min或餐前5 min，患者的空腹血糖、餐后血糖、血糖達標(biāo)率以及低血糖時間發(fā)生率均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），即調(diào)整餐前注射時間并不會對其療效和安全性帶來影響，可大大提高患者的使用依從性和治療安全性。

綜上所述，采取重合林M30治療 2 型糖尿病是一種安全有效的治療方式，并且在治療過程中糖尿病患者依從性很好，值得在2型糖尿病臨床治療中廣泛推廣。

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（收稿日期：2019-08-21）