延長放置宮腔球囊支架預(yù)防中重度宮腔粘連術(shù)后復(fù)粘的臨床初探

曹楊，鄧姍，陳蓉，田秦杰，孫愛軍

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

宮腔粘連(Intrauterine adhesions，IUA)通常是由各種原因的刮宮術(shù)對子宮內(nèi)膜的不可逆損傷而造成的，是造成日后生育困難的重要獨(dú)立因素，而且治療效果較差。宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)是在直視下有針對性地分離或切除宮腔粘連，使患者宮腔及宮頸管恢復(fù)正常形態(tài)及容積，并恢復(fù)頸管、宮腔及卵管間的正常聯(lián)通，從而達(dá)到恢復(fù)正常月經(jīng)、改善妊娠及分娩結(jié)局的目的[1]。該方法目前已成為治療宮腔粘連的標(biāo)準(zhǔn)方法。但由于未能使用統(tǒng)一的宮腔粘連評分標(biāo)準(zhǔn)，各研究的療效難以評估。另一方面，越是嚴(yán)重的宮腔粘連，術(shù)后的復(fù)粘率越高，雖然已有包括固體屏障、生物膠類材料、干細(xì)胞治療等多種方法用于臨床研究，目前尚無明確有效的方法能改善患者的生殖預(yù)后。

宮腔支撐球囊通過物理屏障效應(yīng)阻隔創(chuàng)面之間的相互貼附，同時(shí)可以引流宮腔內(nèi)出血、炎性滲出液，減少感染機(jī)會，進(jìn)而降低再粘連形成率。通常球囊留置時(shí)間5～7 d。然而文獻(xiàn)指出，宮腔粘連分離術(shù)后67%患者內(nèi)膜1月內(nèi)恢復(fù)，另有29%在2月內(nèi)恢復(fù)，還有4%在3月內(nèi)恢復(fù)[2-5]。子宮內(nèi)膜恢復(fù)時(shí)間與粘連范圍及程度相關(guān)，如粘連范圍小于1平方厘米，內(nèi)膜1個(gè)月內(nèi)完全恢復(fù)生長；而對于廣泛的纖維性或肌性粘連，內(nèi)膜恢復(fù)開始于2個(gè)月內(nèi)[6]。另外，子宮內(nèi)膜恢復(fù)情況還與宮腔粘連分離術(shù)后是否有新發(fā)粘連形成相關(guān)，對于沒有新發(fā)粘連形成的病例，患者內(nèi)膜均于1個(gè)月內(nèi)恢復(fù)；而對于有新發(fā)粘連形成的病例，約56%的患者內(nèi)膜于1月內(nèi)恢復(fù)[5]。且子宮內(nèi)膜損傷后，纖維化過程的發(fā)生存在遲滯期，即通常在內(nèi)膜損傷4～5 d后，才出現(xiàn)明顯的纖維增殖導(dǎo)致粘連帶抗張強(qiáng)度增加[7]。所以本研究采用延長放置宮腔COOK球囊支架1個(gè)月的方法，觀察和評估其預(yù)防術(shù)后短期復(fù)粘的效果及其對患者生殖預(yù)后的影響。

資料和方法

一、研究對象

本研究回顧分析了2016年1月至2017年7月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科婦科內(nèi)分泌專業(yè)組收治的38例因中、重度宮腔粘連行宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)患者的臨床資料。所有患者均在術(shù)后宮腔內(nèi)放置COOK球囊支架預(yù)防宮腔粘連復(fù)發(fā)，術(shù)后1個(gè)月左右行宮腔鏡二探手術(shù)、同時(shí)取出COOK球囊支架。

二、研究方法

1.宮腔粘連評分標(biāo)準(zhǔn)：采用美國生育學(xué)會宮腔粘連評分(American Fertility Society，AFS)及歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會宮腔粘連分級(European Society for Gynaecological Endoscopy，ESGE)標(biāo)準(zhǔn)。AFS評分標(biāo)準(zhǔn)中，5～8分為中度粘連，9～12分為重度粘連；ESGE分級中，將Ⅱ、Ⅲ級病變分為中度粘連，Ⅳ、Ⅴ級病變分為重度粘連。

2.手術(shù)方式：宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)常規(guī)擴(kuò)張宮頸口至10號，以5%甘露醇液作為膨?qū)m液，宮腔鏡(Karl Storz，德國)設(shè)定膨?qū)m壓力為100～120 mmHg，流速不超過200 ml/min。單極功率50 Hz，置鏡后用針狀電極劃開宮頸及宮腔粘連，環(huán)狀電極切除多余的瘢痕組織，酌情送病理檢查，必要時(shí)分期手術(shù)。

3.防粘連處理：術(shù)畢前宮腔內(nèi)放置COOK球囊支架(Cook，美國)，注液5 ml，1 d后放出球囊內(nèi)液體，支架延長留置；于術(shù)后第一次月經(jīng)干凈后3～7 d內(nèi)行宮腔鏡二探，同時(shí)取出COOK球囊支架并留取宮腔拭子。宮腔鏡檢查如發(fā)現(xiàn)粘連未完全切除或再次粘連，則治療同第一次手術(shù)。

4.術(shù)后處理：術(shù)后口服戊酸雌二醇2～3 mg，2次/d×28 d，后7 d加服地屈孕酮10 mg，2次/d。2例合并子宮腺肌癥患者術(shù)后予促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)治療。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料

本研究共納入38例患者。患者年齡24～41歲，平均33歲。

就診原因：月經(jīng)過少或繼發(fā)閉經(jīng)和/或不孕，其中經(jīng)量≤1/2平時(shí)量者23例(60.5%)；月經(jīng)點(diǎn)滴狀7例(18.4%)；繼發(fā)閉經(jīng)3例(7.9%)，其中2例患者因?qū)m腔殘留再次清宮后出現(xiàn)閉經(jīng)，另1例有5次宮腔操作史；5例(13.2%)不孕患者，無月經(jīng)量改變的主訴，因不孕癥行宮腹腔鏡檢查術(shù)中診斷宮腔粘連并行手術(shù)治療。

38例患者中僅2例無宮腔操作史，但既往均有結(jié)核病史；36例有宮腔操作史，包括診刮、各種流產(chǎn)、引產(chǎn)、分娩后清宮術(shù)、宮腔鏡手術(shù)。其中宮腔操作1次者13例，占34.2%；2次者11例，占28.9%；≥3次者12例，占31.6%，最多者達(dá)6次。

二、初次手術(shù)情況

初次手術(shù)時(shí)38例患者均為中、重度宮腔粘連，美國生育學(xué)會宮腔粘連評分(AFS)5～12分，歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會宮腔粘連分級(ESGE)Ⅱ～Va級，無Vb級患者。宮腔粘連情況分級見表1。

表1 初次手術(shù)時(shí)38例患者宮腔粘連情況分級[n(%)]

三、患者月經(jīng)表現(xiàn)與宮腔粘連程度之間的關(guān)系

AFS評分與月經(jīng)情況相關(guān)(P=0.004)，而ESGE評分與月經(jīng)情況無明顯相關(guān)性(P=0.921)。但剔除AFS評分系統(tǒng)中月經(jīng)評分后，剩余兩項(xiàng)評分亦與月經(jīng)情況無明顯相關(guān)性(P=0.637)(表2)。

表2 月經(jīng)表現(xiàn)與宮腔粘連程度的相關(guān)性[M(P25，P75)]

四、二探手術(shù)情況

38例患者均返院復(fù)查宮腔鏡(檢查/再次治療)，共行宮腔鏡手術(shù)76例次，無術(shù)中出血、宮頸裂傷、腸管損傷及空氣栓塞等并發(fā)癥發(fā)生。初次手術(shù)/二探宮腔情況對比見表3。根據(jù)AFS評分，97.4%(37/38)病例宮腔粘連程度減輕，73.7%(28/38)達(dá)無粘連/輕度粘連；根據(jù)ESGE分級，89.5%(34/38)病例宮腔粘連程度減輕，78.9%(30/38)達(dá)無粘連/輕度粘連。AFS評分重度粘連病例，二探術(shù)中仍有57.1%為中重度粘連；ESGE分級重度粘連病例，二探術(shù)中有40%為中重度粘連。可見對于重度宮腔粘連，宮腔粘連分離手術(shù)效果仍不理想。

31例患者二探術(shù)中僅行檢查鏡，其中1例二探術(shù)中評分8/Ⅳ，該病例雖雙側(cè)輸卵管開口不可見、宮角形態(tài)欠佳，但宮腔未見新生粘連帶，宮腔容積估計(jì)接近5 ml，未進(jìn)一步治療；其余病例最高評分5/I。7例(18.4%)于二探術(shù)中再次治療(表4)。

五、延長放置宮腔球囊支架的安全性

在充分告知和給予護(hù)理指導(dǎo)后，患者均可以良好地耐受球囊支架，沒有患者因異常子宮出血、腹痛或異物感提前取出球囊；無球囊自行脫落病例。放置COOK球囊支架患者宮腔感染發(fā)生率7.6%(3/38)(表5)；另有一例無發(fā)熱、腹痛，陰拭子培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)白色念珠菌。所有病例發(fā)現(xiàn)癥狀后立即取出宮腔支架。

表3 初次手術(shù)/二探宮腔情況對比[n(%)]

表4 二探術(shù)中再次宮腔鏡治療病例

表5 中重度宮腔粘連術(shù)后延長放置宮腔球囊支架的感染病例情況

六、月經(jīng)改善情況

以初次手術(shù)時(shí)間計(jì)，至2018年2月25日，38例患者隨訪7～25月，平均17.5月。在33例原本有月經(jīng)減少或閉經(jīng)的患者中，10例(30.3%)月經(jīng)恢復(fù)正常，17例(51.5%)月經(jīng)改善，6例(19.2%)月經(jīng)量較術(shù)前無明顯改善(6/33)；總有效率81.8%。5例原本月經(jīng)正常的不孕患者，術(shù)后月經(jīng)亦無明顯變化。

七、生殖預(yù)后

38例患者中7例直接行IVF-ET；18例自然試孕，平均試孕8月(2～15月)，其中5例自然妊娠，自然妊娠率27.8%(5/18)，3例因試孕不成功行IVF-ET；13例暫無生育要求未試孕(其中重度粘連者6例)。10例IVF-ET患者中6例妊娠。總的術(shù)后妊娠率為44.0%(11/25)，活產(chǎn)率8.0%(2/25)，流產(chǎn)3例，6例目前仍處于妊娠狀態(tài)(圖1)。

圖1 38例患者生育結(jié)局

所有妊娠病例初次手術(shù)時(shí)AFS評分與ESGE分級均為中度，2例于二探術(shù)中仍為中度粘連并再次手術(shù)治療(表6)。

表6 11例臨床妊娠患者

討 論

本研究中將COOK球囊支架延長留置一個(gè)月，二探術(shù)中約90%的患者宮腔粘連程度減輕，超過70%的患者達(dá)無粘連/輕度粘連，僅3例發(fā)生可控的感染，不影響二探效果，初步結(jié)論是延長放置COOK球囊支架對于預(yù)防宮腔粘連術(shù)后早期復(fù)粘效果滿意。經(jīng)量改善的總有效率為81.8%，總的妊娠率44.0%，由于隨診時(shí)間較短，活產(chǎn)率僅為8.0%。

宮腔粘連分離術(shù)后復(fù)粘的預(yù)防是宮腔粘連治療的一個(gè)重點(diǎn)及難點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，宮腔粘連分離術(shù)后再粘連率在輕、中度宮腔粘連為30%，重度粘連則高達(dá)62.5%，妊娠率僅22.5%～33.3%[8]。宮腔粘連分離術(shù)后宮腔再粘連的預(yù)防措施種類較多，包括固體屏障(宮內(nèi)節(jié)育器、Foley尿管、球囊支架、羊膜)、生物膠類材料、干細(xì)胞治療、雌激素治療、改善子宮內(nèi)膜血流的治療、抗生素治療等。固體屏障及生物膠類材料的使用可降低宮腔粘連分離術(shù)后復(fù)粘的發(fā)生率，而其對于患者生殖預(yù)后的影響仍無定論(推薦等級A)；雌激素治療亦可降低復(fù)粘的發(fā)生率(推薦等級B)[1]。Bosteels等[9]回顧分析了包含1 273例患者的16項(xiàng)關(guān)于宮腔鏡手術(shù)后宮腔粘連預(yù)防措施的隨機(jī)對照臨床研究，然而由于證據(jù)質(zhì)量低，無法確定各種防粘連措施對于改善患者生殖預(yù)后的有效性。對于中、重度宮腔粘連分離手術(shù)后建議酌情選擇聯(lián)合預(yù)防措施(推薦等級C)[8]。

宮腔支撐球囊通過屏障效應(yīng)阻隔創(chuàng)面之間的相互貼附，能夠降低宮腔粘連分離手術(shù)后再粘連的形成(推薦等級B)。推薦放置宮腔支撐球囊預(yù)防再粘連形成的方法是，通常球囊內(nèi)注液或注氣量≤5 ml，留置時(shí)間5～7 d(推薦等級C)。研究發(fā)現(xiàn)，宮腔粘連分離術(shù)后使用宮腔支撐球囊可使月經(jīng)改善率達(dá)到81.4%～95.0%[8]。本研究采用的COOK球囊支架是適合宮腔形態(tài)的三角形球囊，能夠更好的支撐手術(shù)分離的宮腔側(cè)壁和宮角部，24小時(shí)內(nèi)通過壓迫創(chuàng)面止血起到重要的預(yù)防粘連作用，而后期延長放置可達(dá)到持續(xù)阻隔宮壁內(nèi)聚和彼此貼附的作用。通過聯(lián)合使用延長放置COOK球囊支架及雌激素治療的方法，81.6%(31/38例)的中、重度宮腔粘連患者通過單次手術(shù)即可維持滿意的宮腔形態(tài)重塑效果，其中5例在術(shù)后自然妊娠；而7例(18.4%)于二探術(shù)中再次治療的患者，2例通過IVF-ET妊娠，但均于中孕期流產(chǎn)。提示滿意的宮腔粘連分離術(shù)后，延長放置 COOK球囊支架可有效防止術(shù)后短期內(nèi)的復(fù)粘，絕大多數(shù)患者無需二次手術(shù)，后期可改為門診取球囊支架和門診宮腔鏡檢查。少數(shù)需要二次手術(shù)的患者，其生殖預(yù)后可能更不樂觀。

對于重度宮腔粘連患者，宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)效果仍欠佳，無論是由于手術(shù)本身操作困難、導(dǎo)致無法充分分離所有粘連；粘連分離后大面積內(nèi)膜缺損；或是普遍的術(shù)后復(fù)粘現(xiàn)象。在我們的研究中，AFS評分重度粘連病例，二探術(shù)中仍有57.1%為中重度粘連；ESGE分級重度粘連病例，二探術(shù)中有40%為中重度粘連；相較于文獻(xiàn)重度粘連復(fù)粘率62.5%是較低的，說明延長放置宮腔球囊支架可有效鞏固和維持宮腔粘連手術(shù)對宮腔重建的效果。后續(xù)無妊娠病例一方面可能與內(nèi)膜再生的效果未能提高有關(guān)；另一方面對于這類患者，術(shù)后應(yīng)考慮更為積極的實(shí)施輔助生育，而在我們的研究中，只有3例患者于生殖中心就診，其中1例行移植。

我們的經(jīng)驗(yàn)表明，延長放置宮腔球囊支架并不延長住院時(shí)間，在充分告知和給予護(hù)理指導(dǎo)后，患者可以良好地耐受支架。一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究對比了宮腔鏡手術(shù)后，宮腔內(nèi)留置COOK球囊支架30 d患者與對照組患者(不放置球囊支架)手術(shù)前、后宮腔內(nèi)細(xì)菌定植率，發(fā)現(xiàn)對照組細(xì)菌定植率(分別為13%和33%)與球囊支架組(分別為10%和30%)無顯著差異，提示球囊支架延長留置30 d并不顯著增加細(xì)菌定植率[10]。朱蕾蕾等[11]報(bào)道，134例中、重度宮腔粘連患者術(shù)后宮腔放置COOK球囊支架，并平宮頸外口剪短球囊的導(dǎo)管端，術(shù)后給予激素補(bǔ)充序貫治療3個(gè)月經(jīng)周期，3次撤退性出血后3～7 d宮腔鏡下取出球囊支架，患者生殖道感染發(fā)生率0.75%，累積妊娠率為60.5%，累積活產(chǎn)率為20.9%。研究結(jié)果也支持COOK球囊支架延長留置(1周～3月)并不顯著增加患者臨床感染率。本研究中3例(7.6%)患者于留置COOK球囊支架期間出現(xiàn)發(fā)熱或下腹痛及血象升高，盡快取出球囊支架后抗生素治療，癥狀改善快，不影響二次探查。另一方面，后期可嘗試于宮頸外口水平剪短球囊導(dǎo)管端以期減少感染并發(fā)癥的發(fā)生。

關(guān)于宮腔粘連的分級評分，目前尚無任何一種分級評分標(biāo)準(zhǔn)得到國際范圍內(nèi)的普遍采納，反映出每種評分標(biāo)準(zhǔn)均存在自身缺陷[8，12]。AFS和ESGE評分量表相對經(jīng)典，較多被使用，但也各有特點(diǎn)。AFS評分系統(tǒng)中關(guān)注月經(jīng)量的差異和宮腔粘連的范圍和性質(zhì)，去除月經(jīng)評分后，粘連的范圍和性質(zhì)評分并不跟月經(jīng)量減少的癥狀呈正相關(guān)。而與之相應(yīng)的，ESGE評分強(qiáng)調(diào)粘連部位，宮角是否粘連、卵管開口是否可見，但缺乏對宮腔粘連范圍的具體評估。ESGE評分與月經(jīng)情況也無明顯正相關(guān)，提示患者的月經(jīng)情況并不能充分反映其宮腔粘連的嚴(yán)重程度和生殖預(yù)后。參考既往已經(jīng)提出的多種宮腔粘連分級評分標(biāo)準(zhǔn)，我們的體會是結(jié)合兩種評分系統(tǒng)，兼顧粘連性質(zhì)、范圍、部位以及內(nèi)膜厚度的評分系統(tǒng)應(yīng)該更能反映生殖預(yù)后[3，6，8，12，13-17]。

本研究的局限性在于單中心回顧性研究，且僅限于中、重度宮腔粘連的描述性研究，病例數(shù)也較少，但通過細(xì)致的分析，仍有一定的經(jīng)驗(yàn)和體會值得分享。總而言之，延長放置宮腔球囊支架可有效鞏固和維持宮腔粘連手術(shù)對宮腔重建的效果，出現(xiàn)的個(gè)例感染并發(fā)癥均不嚴(yán)重而可控，絕大多數(shù)患者在距離前次手術(shù)一個(gè)月左右的二探術(shù)中無需重復(fù)治療，月經(jīng)改善和術(shù)后妊娠率均比較可觀，但活產(chǎn)率仍不理想，可能與內(nèi)膜再生的效果未能提高有關(guān)[13]。日后我們將進(jìn)一步探索如何在重塑宮腔的基礎(chǔ)上，改善子宮內(nèi)膜的再生。