兩種不同陰道給藥黃體支持方案用于激素替代FET周期的臨床結(jié)局比較

張少娣，李秋圓，張翠蓮

(河南省人民醫(yī)院生殖中心，鄭州 450003)

凍融胚胎移植(FET)是IVF-ET技術(shù)的重要組成部分，它可以提高累積妊娠率，減少患者的花費(fèi)和痛苦，降低卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生等。激素替代治療(HRT)準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜具有方案簡(jiǎn)單、適應(yīng)癥廣泛、方便醫(yī)患時(shí)間安排等優(yōu)點(diǎn)。但是在HRT周期中，患者沒(méi)有自身黃體生成，因此黃體支持是維持妊娠的關(guān)鍵。目前對(duì)于HRT-FET黃體支持的藥物種類(lèi)、給藥方式、藥物劑量等觀點(diǎn)不一，且大多數(shù)研究是關(guān)于不同給藥方式(肌肉注射黃體酮與陰道給藥或者口服給藥)的療效比較。而對(duì)于陰道給予不同黃體酮藥物療效觀察的文獻(xiàn)相對(duì)較少，尤其在HRT-FET周期中[1-5]。常用陰道給藥的黃體支持藥物有兩種，即黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同)和黃體酮軟膠囊(安琪坦)。本文回顧性分析了2011年1月至2017年12月在我院生殖中心接受HRT-FET、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的5 011個(gè)周期，比較并分析了黃體酮陰道緩釋凝膠聯(lián)合地屈孕酮片和黃體酮軟膠囊聯(lián)合地屈孕酮片2種不同陰道給藥黃體支持方案對(duì)HRT-FET周期妊娠結(jié)局的影響，報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

回顧性分析2011年1月至2017年12月在我院生殖醫(yī)學(xué)中心行HRT-FET患者的臨床資料，共5 011個(gè)周期。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～40歲；孕酮轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm；移植2枚D3胚胎，至少有1枚胚胎達(dá)到優(yōu)質(zhì)胚胎標(biāo)準(zhǔn)(D3胚胎：7～9細(xì)胞1～2級(jí))。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并子宮畸形、宮腔粘連、染色體異常、反復(fù)自然流產(chǎn)病史、反復(fù)著床失敗病史、輸卵管積水、嚴(yán)重的子宮腺肌病等，患者符合任何一項(xiàng)即排除在外。

根據(jù)不同用藥情況將納入對(duì)象分為兩組：黃體酮陰道緩釋凝膠+地屈孕酮組(A組)，3 049個(gè)周期；黃體酮軟膠囊+地屈孕酮組(B組)，1 962個(gè)周期。

二、研究方法

子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備均采用HRT：患者從月經(jīng)周期第2～4天開(kāi)始，口服戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂(lè)，拜耳，德國(guó)；1 mg/片)4～8 mg/d×7 d；7 d后超聲監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度并調(diào)整戊酸雌二醇劑量，最大劑量為8 mg/d，使用時(shí)間為12～20 d。當(dāng)內(nèi)膜厚度≥8 mm，戊酸雌二醇維持原劑量繼續(xù)服用同時(shí)給予黃體酮轉(zhuǎn)化內(nèi)膜。黃體酮給藥方式均為陰道給藥聯(lián)合口服給藥。A組黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同，默克雪蘭諾，德國(guó)；90 mg/支)陰道給藥，1支/d聯(lián)合地屈孕酮片(達(dá)芙通，雅培，荷蘭；10 mg/片)口服，20 mg/d；B組采用黃體酮軟膠囊(安琪坦，法杏大藥廠，法國(guó)；100 mg/粒)陰道給藥，200 mg/次，3次/d，聯(lián)合地屈孕酮片口服，20 mg/d。

胚胎移植：黃體酮轉(zhuǎn)化內(nèi)膜后4 d移植2枚D3胚胎，移植前按照胚胎發(fā)育速度、碎片程度及卵裂球均等度對(duì)移植胚胎進(jìn)行評(píng)分。移植后維持雌、孕激素劑量不變，直到移植后14 d查血β-HCG。若妊娠，激素補(bǔ)充維持至孕10周停藥。

三、觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的臨床結(jié)局，包括生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率、多胎率。

判斷標(biāo)準(zhǔn)：血清β-HCG>50 U/L定義為HCG陽(yáng)性；移植后4周行B超檢查，宮腔內(nèi)見(jiàn)妊娠囊確定為臨床妊娠，異位妊娠亦記為臨床妊娠；發(fā)生在12周以前的流產(chǎn)定義為早期流產(chǎn)。其中HCG陽(yáng)性率=HCG陽(yáng)性周期/移植周期，臨床妊娠率=臨床妊娠周期/移植周期，早期流產(chǎn)率=早期流產(chǎn)周期/臨床妊娠周期，異位妊娠率=異位妊娠周期/臨床妊娠周期，多胎率=多胎妊娠周期/臨床妊娠周期。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、總體情況

本研究共納入5 011個(gè)FET周期，年齡20～40歲，不孕年限1～17年，臨床妊娠率為67.13%(3 364/5 011)，胚胎著床率為48.83%(4 894/10 022)，早期流產(chǎn)率為8.92%(300/3 364)，多胎率為45.07%(1 516/3 364)，異位妊娠率為1.46%(49/3 364)，其中宮外妊娠合并宮內(nèi)妊娠8例，均行宮外孕手術(shù)治療并保留宮內(nèi)妊娠，其中1例患者手術(shù)后宮內(nèi)妊娠發(fā)生流產(chǎn)。

二、A組和B組患者基本情況比較

兩組患者的年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、孕酮轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

三、A組和B組患者妊娠結(jié)局的比較

A組的胚胎著床率顯著高于B組(49.89% vs. 47.20%)，A組的早期流產(chǎn)率則顯著低于B組(7.93% vs. 10.49%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者的HCG陽(yáng)性率、臨床妊娠率、異位妊娠率、多胎率等比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者基本情況比較(-±s)

表2 兩組患者的臨床結(jié)局比較(%)

注：與B組比較，*P<0.05

討 論

隨著胚胎冷凍技術(shù)的進(jìn)步，尤其是玻璃化冷凍技術(shù)的發(fā)展，F(xiàn)ET周期在輔助生殖技術(shù)(ART)中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，甚至有的生殖中心以全胚凍存后FET為主要移植策略[1-2]。FET周期主要適應(yīng)人群是OHSS高風(fēng)險(xiǎn)人群、黃體期促排卵及高孕激素下促排卵等不適合新鮮周期移植胚胎的患者、新鮮周期內(nèi)膜異常的患者、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/胚胎植入前遺傳學(xué)篩查(PGD/PGS)助孕的患者。FET周期臨床方案主要有以下3種：自然周期、HRT、誘導(dǎo)排卵周期。HRT是FET中應(yīng)用非常廣泛的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方法，尤其適用于多囊卵巢綜合征及其他疾病引起的排卵障礙、反復(fù)著床失敗、黃體功能不足、內(nèi)膜偏薄的患者。

一、HRT-FET周期黃體支持的必要性及陰道用黃體酮的優(yōu)缺點(diǎn)

在HRT-FET周期中，患者無(wú)自身黃體生成，子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備、早期妊娠的維持完全依賴于雌、孕激素的外源性補(bǔ)充，因此HRT-FET中合適的黃體支持方案是維持穩(wěn)定的妊娠率和降低早期流產(chǎn)率的關(guān)鍵。目前對(duì)于HRT-FET黃體支持的給藥劑量、給藥方式及終止時(shí)間尚存在爭(zhēng)議。既往黃體酮針劑是國(guó)內(nèi)醫(yī)院廣泛應(yīng)用的黃體支持方式，具有價(jià)格低廉、血藥濃度高等優(yōu)點(diǎn)，但由于它需要進(jìn)行注射，有坐骨神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，加之采用ART助孕的患者一般需要較長(zhǎng)時(shí)間使用黃體酮，使用劑量較大，長(zhǎng)期注射容易導(dǎo)致疼痛及注射局部硬結(jié)甚至無(wú)菌膿腫形成[3]，上述因素導(dǎo)致肌肉注射黃體酮患者依從性較差。近年來(lái)國(guó)內(nèi)一些生殖中心的黃體支持方案嘗試采用陰道給藥或聯(lián)合口服給藥途徑。陰道給予黃體酮后陰道上皮細(xì)胞迅速吸收并擴(kuò)散至宮頸、宮體，4 h后子宮及內(nèi)膜部位就達(dá)到穩(wěn)定有效的藥物濃度，即“子宮首過(guò)效應(yīng)”，此途徑無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，且血中黃體酮濃度較低，可以降低其他系統(tǒng)因黃體酮導(dǎo)致的不良反應(yīng)[4-5]。陰道給藥在很多國(guó)家已成為ART黃體支持的首選治療方式[6]。但陰道給藥可能引起患者陰道分泌物增加、外陰瘙癢、藥渣殘留等副作用。目前國(guó)內(nèi)生殖中心常用的陰道給藥黃體酮有兩種：黃體酮緩釋凝膠和微?；S體酮膠囊。

二、HRT-FET不同黃體支持方案的效果比較

在ART助孕過(guò)程中黃體支持是必不可少的，是維持妊娠率和降低早期流產(chǎn)率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，黃體支持方案有很多種，例如不同劑型、不同劑量、不同使用時(shí)間等。針對(duì)不同黃體支持方案臨床效果比較的研究非常多，大多數(shù)研究認(rèn)為肌肉注射黃體酮與陰道用黃體酮、皮下注射與陰道用黃體酮、口服給藥與陰道用黃體酮均可以獲得類(lèi)似的妊娠結(jié)局[7-10]。國(guó)內(nèi)遲洪濱等[11]的一項(xiàng)多中心研究認(rèn)為黃體酮陰道緩釋凝膠在ART中作為黃體支持方案具有滿意的療效和安全性，相比于肌肉注射方式，患者更愿接受黃體酮凝膠陰道給藥。近幾年關(guān)于HRT-FET黃體支持方案的研究也逐漸增多，許科等[12]比較了260例HRT-FET周期患者及300例自然周期FET患者肌肉注射黃體酮聯(lián)合口服地屈孕酮與黃體酮陰道緩釋凝膠聯(lián)合口服地屈孕酮的臨床效果，研究認(rèn)為黃體酮陰道緩釋凝膠組有較高的臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但是該研究周期數(shù)偏少，結(jié)論需要進(jìn)一步論證。Wang等[13]比較了黃體酮陰道緩釋凝膠與肌肉注射黃體酮在HRT-FET中的臨床結(jié)局，研究納入1 500個(gè)周期(每組750個(gè))，兩組患者的活產(chǎn)率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率及宮外孕率比較均無(wú)顯著性差異，認(rèn)為黃體酮陰道緩釋凝膠與肌肉注射黃體酮可以獲得相似的臨床結(jié)局。一項(xiàng)涉及全球35個(gè)國(guó)家超過(guò)5萬(wàn)個(gè)IVF周期的調(diào)研顯示，64.9%的周期單獨(dú)使用陰道黃體酮做為黃體支持，其中陰道緩釋凝膠占35.2%，黃體酮軟膠囊占29.7%；單純肌肉注射黃體酮占13.0%，提示陰道給藥在全球黃體支持方案中顯示出了一些優(yōu)勢(shì)[14]。因此一些研究開(kāi)始比較不同陰道給藥黃體酮制劑的臨床結(jié)局。有多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究比較了黃體酮陰道緩釋凝膠與陰道給藥黃體酮軟膠囊在新鮮胚胎移植周期黃體支持的療效，結(jié)論是黃體酮陰道緩釋凝膠組的胚胎著床率和臨床妊娠率高于黃體酮軟膠囊組[15-17]。既往關(guān)于HRT-FET周期中不同黃體支持方案比較的研究，多數(shù)是比較肌肉注射黃體酮與陰道給藥黃體酮的療效[18-20]，而關(guān)于兩種不同陰道給藥黃體支持療效的研究比較少。

本研究在HRT-FET中使用陰道給藥聯(lián)合口服地屈孕酮行黃體支持，探討不同陰道給藥黃體支持聯(lián)合口服給藥的臨床效果，以期為陰道給藥黃體支持的臨床應(yīng)用提供參考。我們共納入5 011個(gè)HRT-FET周期，均采用陰道給藥聯(lián)合口服給藥行黃體支持，其臨床妊娠率為67.13%，胚胎著床率為48.83%，早期流產(chǎn)率8.92%，異位妊娠率1.46%，均獲得了較理想的臨床結(jié)局。黃體酮陰道緩釋凝膠聯(lián)合地屈孕酮片(A組)和黃體酮軟膠囊聯(lián)合地屈孕酮片(B組)2種不同陰道給藥方案的生化妊娠率、臨床妊娠率、宮外孕率比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但A組的早期流產(chǎn)率顯著低于B組，胚胎著床率顯著高于B組(P均<0.05)，提示兩種不同的黃體酮陰道制劑聯(lián)合地屈孕酮口服用于黃體支持可以獲得相似的臨床效果，黃體酮陰道緩釋凝膠聯(lián)合地屈孕酮組的著床率較高，早期流產(chǎn)率較低。但因?yàn)楸狙芯繛閱沃行幕仡櫺匝芯?，研究結(jié)果可能有一定偏倚，后續(xù)需要進(jìn)一步行多中心聯(lián)合前瞻性的RCT研究加以探討。

綜上所述，HRT-FET周期的黃體支持方案可以考慮陰道給藥聯(lián)合口服用藥，其具有用藥簡(jiǎn)單方便、患者痛苦少、護(hù)士工作量少等優(yōu)點(diǎn)，且陰道給予不同的黃體酮藥物可達(dá)到相似的臨床效果，其中黃體酮陰道緩釋凝膠聯(lián)合地屈孕酮可以降低早期流產(chǎn)率，提高胚胎著床率，但其價(jià)格偏貴。因此臨床工作中應(yīng)綜合考慮并結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)情況來(lái)選擇不同的陰道給藥黃體支持方案。