復(fù)發(fā)性宮頸癌診治研究進(jìn)展

何 敏，劉瀟涵 綜述，肖 琳審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，重慶400010）

宮頸癌在全球女性最常見(jiàn)癌癥中排名第四，也是婦科最常見(jiàn)的癌癥[1]。宮頸癌患者在經(jīng)過(guò)全程放化療或根治性手術(shù)治療后，多數(shù)能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期存活，但仍有部分宮頸癌患者出現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者的復(fù)發(fā)率為11%～22%，F(xiàn)IGO分期ⅡB～Ⅳ期患者復(fù)發(fā)率為28%～64%[2]。PEREZ 等[3]報(bào)道，只行放療的ⅠB、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、ⅣA期宮頸癌患者復(fù)發(fā)率分別為 10%、17%、23%、42%、74%。對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌患者，手術(shù)和放療后的復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)部位無(wú)明顯差異[4]。復(fù)發(fā)性宮頸癌預(yù)后較差，是宮頸癌患者死亡的重要原因。復(fù)發(fā)性宮頸癌治療困難，常見(jiàn)治療方案有手術(shù)、放化療等，但目前尚無(wú)最優(yōu)臨床治療方案。本文對(duì)近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)資料進(jìn)行匯總分析，重點(diǎn)對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌的診療進(jìn)行綜述，解析分子靶向治療、介入、高強(qiáng)度聚焦超聲治療（HIFU）等多種治療方案，旨在強(qiáng)調(diào)個(gè)性化診治的重要性，為臨床工作及相關(guān)研究提供參考。

1 宮頸癌概述

1.1 定義 復(fù)發(fā)性宮頸癌是指宮頸癌患者經(jīng)過(guò)經(jīng)典放射治療或者宮頸癌根治術(shù)后，治療達(dá)到臨床治愈，一段時(shí)間后再出現(xiàn)與原來(lái)腫瘤同類型的腫瘤病灶。復(fù)發(fā)性宮頸癌根據(jù)其首次治療的方式，分為術(shù)后復(fù)發(fā)和放療后復(fù)發(fā)。放療后復(fù)發(fā)指出現(xiàn)在放療結(jié)束3個(gè)月以后的新發(fā)病灶。手術(shù)后復(fù)發(fā)指出現(xiàn)在完成手術(shù)6個(gè)月以后的新發(fā)病灶。

1.2 復(fù)發(fā)部位 復(fù)發(fā)性宮頸癌可分為局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。局部復(fù)發(fā)包括盆腔中央型復(fù)發(fā)和盆側(cè)壁復(fù)發(fā)。當(dāng)復(fù)發(fā)腫瘤僅局限于陰道、膀胱、直腸時(shí)，定義為盆腔中心性復(fù)發(fā)；當(dāng)腫瘤累及閉孔神經(jīng)水平以上的盆壁或閉孔神經(jīng)水平以下的盆腔內(nèi)臟器，則定義為盆側(cè)壁復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)則是位于盆腔以外組織器官的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性病變，最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病變包括腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、肺、肝臟、骨[5]。

1.3 復(fù)發(fā)時(shí)間 文獻(xiàn)報(bào)道，256例宮頸癌患者放療后復(fù)發(fā)率為28.9%[6]。在所有復(fù)發(fā)患者中，75.7%患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，14.9%患者在2～5年復(fù)發(fā)。根據(jù)喬慧等[7]的研究，86例宮頸癌根治術(shù)后有53.5%患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，推測(cè)宮頸癌患者治療后仍有一定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)發(fā)時(shí)間大多為2年內(nèi)。

2 復(fù)發(fā)性宮頸癌的影響因素

腫瘤分期、腫瘤組織分化程度、病理學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣、宮旁浸潤(rùn)等為影響宮頸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素；腫瘤直徑大小、間質(zhì)浸潤(rùn)、淋巴脈管間隙受累為中危因素；術(shù)后是否補(bǔ)充治療則是降低宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素[8]。目前尚未有年齡對(duì)宮頸癌預(yù)后影響的明確定論，但有研究表明，年輕與老齡均為宮頸癌預(yù)后不良的因素[9]。

3 復(fù)發(fā)性宮頸癌的診斷

3.1 臨床癥狀及體征 復(fù)發(fā)性宮頸癌早期往往癥狀隱匿，晚期可出現(xiàn)全身廣泛轉(zhuǎn)移，多器官功能障礙或衰竭等。

3.1.1 局部復(fù)發(fā) 癥狀可表現(xiàn)為陰道排液、分泌物異常、出血、疼痛、性交痛，此外還有泌尿系癥狀或排便習(xí)慣改變。查體可在陰道殘端或?qū)m頸捫及質(zhì)脆的贅生物或包塊，局部觸痛、觸血，可能會(huì)延至盆腔側(cè)壁。

3.1.2 遠(yuǎn)處復(fù)發(fā) 此類患者通常沒(méi)有癥狀，或僅有某些非特異性陳訴（包括乏力、惡心或體重減輕等），亦可能出現(xiàn)與轉(zhuǎn)移部位相關(guān)的癥狀，例如，骨轉(zhuǎn)移的患者表現(xiàn)有慢性疼痛，這種疼痛在休息后無(wú)法緩解。查體可捫及腹股溝淋巴結(jié)或鎖骨上淋巴結(jié)腫大。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

3.2.1 血清腫瘤標(biāo)志物鱗狀細(xì)胞抗原（SCC-Ag） 有文獻(xiàn)報(bào)道，SCC-Ag水平升高早于臨床檢測(cè)到復(fù)發(fā)4～16個(gè)月[10]。然而，在治療后連續(xù)檢測(cè)SCC-Ag的價(jià)值尚不明確。作為一種經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)手段，SCC-Ag與婦科體格檢查、影像學(xué)檢查等聯(lián)合應(yīng)用作為宮頸癌治療后隨訪的檢測(cè)手段，可以提高宮頸鱗癌復(fù)發(fā)的檢出率，對(duì)提高宮頸癌的總體生存有重要意義。

3.2.2 宮頸陰道細(xì)胞學(xué)檢查 盡管某些指南建議每次隨訪都行宮頸陰道細(xì)胞學(xué)檢查，但其在無(wú)癥狀女性中的檢出率較低。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究中報(bào)道，宮頸陰道細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)無(wú)癥狀復(fù)發(fā)的中位檢出率為6%[10]。此外，放療后造成解剖結(jié)構(gòu)的改變可能會(huì)降低宮頸陰道細(xì)胞學(xué)檢查的準(zhǔn)確性，故在此類患者中作用可能有限。

3.3 影像學(xué)檢查 評(píng)估復(fù)發(fā)性宮頸癌最常使用的影像學(xué)檢查有盆腔B超、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）等。

3.3.1 CT CT是術(shù)后監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)性宮頸癌情況的常用手段，其覆蓋面廣、經(jīng)濟(jì)成本低，具有成像速度快、運(yùn)動(dòng)偽影小等特點(diǎn)。隨著CT檢查技術(shù)的不斷創(chuàng)新，CT除了反映病灶形態(tài)學(xué)表現(xiàn)外，還能提供功能性信息，為臨床精準(zhǔn)治療提供新的可能。例如，CT灌注成像可以反映組織器官和病灶的血流灌注改變。但CT對(duì)于盆腔組織分辨率差，對(duì)判斷腫瘤部位及浸潤(rùn)程度均不如MRI清晰，定性診斷仍較困難，且由于放射性輻射暴露的原因不宜反復(fù)進(jìn)行CT檢查。

3.3.2 PET-CT 全身PET-CT檢查是在解剖結(jié)構(gòu)及分子水平檢測(cè)全身組織器官的解剖及細(xì)胞的代謝改變，可早期、全面地檢出復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。研究表明，宮頸癌治療后血清SCC-Ag水平升高而常規(guī)影像學(xué)方法檢查陰性者，推薦PET-CT顯像檢查來(lái)評(píng)估是否有局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其敏感度和特異度分別為93%～96%和93%～95%[11]。另外，PET-CT起到指導(dǎo)制訂臨床診療及隨訪計(jì)劃的重要作用[12]，常會(huì)改變復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的治療方案，使腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移的患者免于進(jìn)行大型外科手術(shù)。

3.3.3 MRIMRI具有非常好的軟組織分辨率，其多序列成像可使各組織解剖結(jié)構(gòu)定位準(zhǔn)確，各個(gè)器官組織均因信號(hào)不同而形成良好對(duì)比。治療后選擇MRI復(fù)查，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者。放化療后復(fù)發(fā)性宮頸癌患者M(jìn)RI可表現(xiàn)為宮頸增大，其上見(jiàn)新腫塊形成，腫塊不均勻強(qiáng)化，T1WI略低信號(hào)，T2WI略高信號(hào)。宮頸癌根治術(shù)后患者行MRI檢查可顯示復(fù)發(fā)腫瘤部位、大小、侵犯程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。

4 宮頸癌的治療

4.1 治療原則 復(fù)發(fā)性宮頸癌如何選擇治療方式是困擾臨床醫(yī)生的難點(diǎn)，2017年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦根據(jù)患者體能狀況、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位、初始治療方式、復(fù)發(fā)病變程度等綜合評(píng)估復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療策略。

4.1.1 盆腔復(fù)發(fā) 該部位復(fù)發(fā)的宮頸癌患者，可針對(duì)復(fù)發(fā)部位進(jìn)行以治愈為目的治療。經(jīng)過(guò)放療后，盆腔復(fù)發(fā)的患者若為復(fù)發(fā)病灶直徑小于或等于2 cm的中心性復(fù)發(fā)，可考慮行廣泛性子宮切除術(shù)、盆腔臟器廓清術(shù)。手術(shù)治療后盆腔局部復(fù)發(fā)患者，盆腔廓清術(shù)是唯一可能治愈的治療選擇，也可行根治性放療加或不加同期化療。對(duì)于非中心性復(fù)發(fā)者，可選擇個(gè)體化外照射加或不加化療或切除、術(shù)中放療或參加臨床試驗(yàn)。

4.1.2 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā) 該部位復(fù)發(fā)常見(jiàn)，僅次于盆腔復(fù)發(fā)[5]。對(duì)孤立的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)局部復(fù)發(fā)患者，可選擇手術(shù)切除腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，術(shù)后補(bǔ)充放化療。也可選擇根治性局部放療或放化療。研究證實(shí)，30%左右的患者可通過(guò)上述處理獲得長(zhǎng)期存活[13]。

4.1.3 遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 經(jīng)評(píng)估，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)尚可局部治療患者可選擇手術(shù)切除加或不加外照射或局部消融、外照射或個(gè)體化外照射、全身治療。對(duì)已存在大面積復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，無(wú)手術(shù)或放療機(jī)會(huì)，化療效果不理想，建議參與臨床試驗(yàn)或僅支持、姑息治療，提高生活質(zhì)量。

4.2 手術(shù)治療 對(duì)于某些僅表現(xiàn)為盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)或局限性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病變的患者，手術(shù)治療仍有可能治愈。最有可能從手術(shù)獲益的患者：盆腔中心性復(fù)發(fā)、未出現(xiàn)盆腹腔臟器浸潤(rùn)、較長(zhǎng)的無(wú)病間期、復(fù)發(fā)腫瘤直徑小于3 cm。

4.2.1 根治性子宮切除術(shù) 對(duì)已進(jìn)行了初始放療的患者，若局部復(fù)發(fā)且為病灶直徑小于或等于2 cm的中心性復(fù)發(fā)，首選治療方法是根治性子宮切除術(shù)，術(shù)后5年生存率為 30%～40%[14]。加或不加術(shù)中放療（IORT）。IORT是指在開(kāi)腹手術(shù)時(shí)，對(duì)存在有殘留風(fēng)險(xiǎn)的瘤床或無(wú)法切除的孤立性殘留病灶進(jìn)行單次、高聚焦的大劑量放療，尤其適合放療后復(fù)發(fā)患者。進(jìn)行IORT時(shí)，可手動(dòng)直接將正常組織（如腸管和其他器官）從輻射區(qū)中推開(kāi)，限制照射的面積和深度，避免周?chē)＝M織接受不必要的照射。若復(fù)發(fā)部位在原來(lái)放射野之外，能切除者可以考慮術(shù)后繼續(xù)個(gè)體化外照射及陰道近距離放療。

4.2.2 盆腔臟器廓清術(shù) 該術(shù)式的出現(xiàn)使復(fù)發(fā)性宮頸癌患者仍有治愈的可能。盆腔臟器廓清術(shù)包括前盆腔清除術(shù)、后盆腔清除術(shù)和全盆腔清除術(shù)。盆腔臟器廓清術(shù)是一個(gè)多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)協(xié)作的手術(shù)，需要包括婦科腫瘤醫(yī)生、胃腸外科醫(yī)生、泌尿外科醫(yī)生等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的共同參與。由于手術(shù)范圍廣，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，常見(jiàn)圍手術(shù)期和術(shù)后并發(fā)癥。因此，術(shù)前需充分評(píng)估患者體能狀況、手術(shù)指征。近年來(lái)，腹腔鏡下及機(jī)器人輔助腹腔鏡下盆腔臟器廓清術(shù)也逐漸開(kāi)展，但報(bào)道不多，其安全性和有效性有待后期臨床的進(jìn)一步驗(yàn)證。PUNTAMBEKAR等[15]對(duì)10例侵犯膀胱的晚期宮頸癌和復(fù)發(fā)性宮頸癌患者進(jìn)行機(jī)器人輔助腹腔鏡下盆腔臟器廓清術(shù)，8例患者無(wú)病生存期11個(gè)月，其短期臨床效果滿意。與開(kāi)腹盆腔臟器廓清術(shù)對(duì)比，腹腔鏡下盆腔臟器廓清術(shù)具有出血少、并發(fā)癥低、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)[16]，但對(duì)外科醫(yī)生手術(shù)經(jīng)驗(yàn)要求較高。

4.2.3 孤立復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶切除 對(duì)于表現(xiàn)為孤立復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病變的患者（即轉(zhuǎn)移到肺或肝臟），仍有實(shí)施治愈性切除的可能。若經(jīng)多學(xué)科討論后評(píng)估適宜手術(shù)，術(shù)后該類患者通常會(huì)獲得持續(xù)的臨床緩解。LIM等[17]報(bào)道了15例接受了肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的宮頸癌患者，其中13例患者在中位隨訪時(shí)間18個(gè)月時(shí)存活。

4.3 放療 放療可作為以下患者的合理治療方案選擇：既往沒(méi)有接受過(guò)放療；病情可接受手術(shù)但患者選擇不進(jìn)行盆腔廓清術(shù)。如初始治療未使用放療，則可選擇根治性放療加或不加同期化療，個(gè)體化選擇放射區(qū)域及劑量。小病灶總劑量45～50 Gy，大病灶總劑量增至64～66 Gy。對(duì)于既往已行放療且未達(dá)終身劑量者可根據(jù)復(fù)發(fā)部位及范圍有選擇性地進(jìn)行放療，否則無(wú)法使用放療。有研究報(bào)道，35例患者在盆腔復(fù)發(fā)后進(jìn)行了高劑量的放療，5年和10年生存率分別為43%和33%，而盆腔控制率分別為69%和62%[18]。近距離治療的應(yīng)用和較長(zhǎng)的無(wú)瘤間期都是結(jié)局良好的陽(yáng)性預(yù)測(cè)指標(biāo)。放療聯(lián)合化學(xué)治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)放療，多數(shù)專家優(yōu)先選擇放化療治療此類患者。

對(duì)于存在陰道轉(zhuǎn)移或其他部位的病變引起癥狀的患者，可進(jìn)行姑息性放療。對(duì)于局部進(jìn)展期病變引起的盆腔疼痛或出血的患者，以及轉(zhuǎn)移病變有癥狀的患者，單次照射或者短程外照射可能有用。對(duì)于內(nèi)臟或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，短程大分割放療也可用于轉(zhuǎn)移病變相關(guān)癥狀的局部治療，例如，緩解骨轉(zhuǎn)移造成的骨痛或腦部轉(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀。

4.4 化療 對(duì)先前接受了放療且不適合手術(shù)切除的患者，應(yīng)該給予化學(xué)治療，且化療為唯一選擇?；熢谡麄€(gè)宮頸癌治療中處于次要地位，對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療有一定效果，通過(guò)聯(lián)合其他治療方式可適當(dāng)延長(zhǎng)患者生存期。如果復(fù)發(fā)病變位于既往放療的區(qū)域，治療成功率較低。

4.4.1 一線化療 2018年，NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南推薦以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，如順鉑+紫杉醇+貝伐單抗、順鉑+紫杉醇、順鉑+拓?fù)涮婵禐橐痪€聯(lián)合化療方案，卡鉑+紫杉醇可作為既往接受過(guò)順鉑的一線化療方案。GOG-240試驗(yàn)表明，貝伐單抗作為一種血管生成抑制劑，與順鉑+紫杉醇等化療方案聯(lián)合應(yīng)用可明顯改善整體存活率[19]。且在該試驗(yàn)中，順鉑+紫杉醇、順鉑+長(zhǎng)春瑞濱組、順鉑+吉西他濱組和順鉑+拓?fù)涮婵到M總反應(yīng)率無(wú)明顯差異。對(duì)于不能使用紫杉醇的患者，可采用順鉑+拓?fù)涮婵祷蝽樸K+吉西他濱替代。在并發(fā)癥方面，順鉑+吉西他濱組發(fā)生的嚴(yán)重發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥較少。順鉑+紫杉醇組引起的嚴(yán)重血小板減少癥和貧血癥較少。日本臨床腫瘤學(xué)組（JCOG）0505Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，基于以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案其不良反應(yīng)較大，卡鉑是一種合理的替代選擇，尤其是對(duì)于有內(nèi)科共存疾?。ㄈ缫汛嬖诘哪I衰竭）或既往接受過(guò)以順鉑為基礎(chǔ)的放化療患者[20]。該試驗(yàn)證實(shí)，卡鉑+紫杉醇與順鉑+紫杉醇相比，用于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性宮頸癌的總生存期相當(dāng)，且具有更好的耐受性。

順鉑是最有效的化療單藥，被推薦作為一線單藥治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。對(duì)于無(wú)法接受手術(shù)或者放射治療的復(fù)發(fā)患者，單藥順鉑、卡鉑或紫杉醇姑息化療都是合理的方案。在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌中，單藥順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、紫杉醇的化療總反應(yīng)率分別為20%～30%、15%、34%～41%、17%[21]。

4.4.2 二線化療 對(duì)于一線治療后病情進(jìn)展的患者及不適于使用聯(lián)合化療方案的宮頸癌患者，可使用二線單藥化療方案。在多個(gè)目前已發(fā)表的臨床試驗(yàn)中，證實(shí)可用于二線治療的藥物包括拓?fù)涮婵?、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、多西紫杉醇、培美曲塞，總反應(yīng)率為4.5%～18.0%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為2～5個(gè)月，總生存期為5～16個(gè)月[22]。由于目前可用藥物的療效有限，尚缺乏設(shè)計(jì)良好、探索轉(zhuǎn)移性宮頸癌替代治療方案的臨床試驗(yàn)。

4.5 介入治療 介入是在血管造影的基礎(chǔ)上將動(dòng)脈導(dǎo)管插入至病灶部位，選擇性進(jìn)行血管內(nèi)化療藥物灌注，以達(dá)到區(qū)域性化療目的，理論上可縮小局部腫瘤病灶，減少腫瘤負(fù)荷，且損傷小于全身性化療，是近年來(lái)發(fā)展較快的一項(xiàng)腫瘤治療新手段。現(xiàn)普遍認(rèn)為，介入化療為局部化療，對(duì)腫瘤緩解維持時(shí)間較短，不能完全殺死癌細(xì)胞，在側(cè)支循環(huán)建立后，殘存的癌細(xì)胞可能獲得新生，故在介入化療后應(yīng)抓住腫瘤縮小的時(shí)機(jī)控制局部腫瘤，以降低復(fù)發(fā)率。一般認(rèn)為，介入后10～14 d進(jìn)行手術(shù)、放療或其他局部治療手段較為有利。陸寓非等[23]利用介入聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)性宮頸癌，有效率為81.8%，高于僅行放療組（有效率60.0%）。介入化療對(duì)放療具有增敏作用，介入聯(lián)合放療在減輕患者癥狀、改善生活質(zhì)量、提高腫瘤局部控制率方面的近期療效較明顯，不失為治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的一種可嘗試方法。

4.6 HIFU HIFU作為一種新的腫瘤治療方法，是以低頻超聲波穿過(guò)人體組織并在體內(nèi)聚集，通過(guò)熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)等達(dá)到消融腫瘤的目的。婦科主要將此方法應(yīng)用在子宮肌瘤治療中，在宮頸癌應(yīng)用上較少見(jiàn)。有研究表明，HIFU聯(lián)合化療治療宮頸癌放療后復(fù)發(fā)的總有效率達(dá)88%[24]，但疼痛及化療毒性反應(yīng)更明顯。許濤等[25]曾采用髂動(dòng)脈介入栓塞化療聯(lián)合HIFU治療25例根治性同步放化療后短期（1年內(nèi)）局部宮頸癌復(fù)發(fā)患者，結(jié)果表明，該方案不良反應(yīng)較小，對(duì)癥處理后均可耐受治療，且腫瘤性疼痛改善明顯。但此方法尚無(wú)大樣本研究，對(duì)該療法的解讀也較為有限。

4.7 分子靶向治療 近年來(lái)，分子靶向治療也獲得了較大進(jìn)展?？鼓[瘤血管生成抑制劑貝伐單抗作為首個(gè)進(jìn)入臨床指南的靶向藥物，已得到多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)。盡管貝伐單抗的治療延長(zhǎng)了復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的生存期，但成本效益比卻較高，對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)條件要求較高。

此外，人源性抗程序性死亡-1（PD-1）抑制劑派姆單抗也逐漸成為研究的熱點(diǎn)。派姆單抗是一個(gè)高選擇性的PD-1單克隆抗體，阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃避反應(yīng)，使特異CD8+T細(xì)胞的部分功能得以恢復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)患者紊亂的T淋巴細(xì)胞亞群趨于平衡[26]。在一項(xiàng)135例惡性黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中[27]，派姆單抗總反應(yīng)率為38%，中位隨訪有11個(gè)月的持續(xù)應(yīng)答期。在另一項(xiàng)研究復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床試驗(yàn)中[28]，派姆單抗的有效性得到證實(shí)。在一項(xiàng)研究晚期宮頸鱗癌患者的臨床試驗(yàn)中，派姆單抗的有效性和安全性均得到證實(shí)[29]。派姆單抗耐受性良好，各項(xiàng)研究均顯示其在PD-L1陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸鱗狀細(xì)胞癌中具有良好抗腫瘤活性。2018年，NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南推薦PD-1抑制劑派姆單抗可用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）亞型的復(fù)發(fā)性宮頸癌二線治療。目前，我國(guó)派姆單抗尚未上市，關(guān)于派姆單抗的病例報(bào)道較少，其有效性及安全性仍需進(jìn)一步探討，但該藥物為治療復(fù)發(fā)性宮頸癌提供了一種新的思路，值得臨床醫(yī)生探討和研究。

5 復(fù)發(fā)性宮頸癌的隨訪監(jiān)測(cè)

宮頸癌治療后監(jiān)測(cè)方法包括病史回顧和體格檢查（包括盆腔檢查、淋巴結(jié)觸診等）、宮頸陰道細(xì)胞學(xué)檢查、胸片、盆腔超聲、盆腹腔 CT、MRI、PET-CT、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)等。隨訪時(shí)需進(jìn)行仔細(xì)的臨床評(píng)估。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)[30]，體格檢查（包括盆腔、胸部和腹部的檢查和仔細(xì)的淋巴結(jié)觸診）對(duì)無(wú)癥狀復(fù)發(fā)的中位檢出率為52%（0～71%）。

宮頸癌治療結(jié)束后的2年內(nèi)每3～6個(gè)月隨訪1次；3～5年每6個(gè)月隨訪1次；隨后每年隨訪1次。存在高危復(fù)發(fā)因素患者應(yīng)縮短隨訪間隔，低?；颊呖蛇m當(dāng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。對(duì)于宮頸癌Ⅱ～Ⅳ期患者，2018年NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南推薦治療結(jié)束3～6個(gè)月內(nèi)行全身PET-CT檢查（首選）或胸、腹、盆腔CT平掃+增強(qiáng)檢查，必要時(shí)行盆腔MRI平掃+增強(qiáng)檢查。對(duì)于首次手術(shù)時(shí)淋巴結(jié)陽(yáng)性的女性，可采用盆腹腔CT檢查隨訪，前2年每6個(gè)月1次，接下來(lái)3年每年1次；每年做1次胸部CT，連續(xù)5年。隨訪過(guò)程中若體格檢查或輔助檢查有疑似復(fù)發(fā)，建議行盆腹腔MRI或全身PET-CT檢查進(jìn)一步明確。

6 復(fù)發(fā)性宮頸癌的預(yù)后

復(fù)發(fā)性宮頸癌預(yù)后較差，中位總生存期不超過(guò)1年，治療控制時(shí)間短暫，生活質(zhì)量迅速惡化[31]。復(fù)發(fā)性宮頸癌的預(yù)后與復(fù)發(fā)的部位、能否實(shí)施有效治療有很大關(guān)系。預(yù)后良好的因素包括：無(wú)瘤間期時(shí)間長(zhǎng)、孤立的盆腔中心性復(fù)發(fā)尚未累及盆側(cè)壁、復(fù)發(fā)病灶小于3 cm[32]。在一項(xiàng)回顧性研究中，累及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（60例）和鎖骨上淋巴結(jié)（26例）的局限性轉(zhuǎn)移病變患者，其5年總生存率分別為27%和0[33]，這表明復(fù)發(fā)病變?nèi)绻窒抻诟怪鲃?dòng)脈旁或鎖骨上淋巴結(jié)，則患者預(yù)后較差。

7 小結(jié)與展望

宮頸癌治療后仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，治療后仍需長(zhǎng)期嚴(yán)密隨訪，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性宮頸癌可使患者及時(shí)獲得適宜的治療，降低并發(fā)癥發(fā)生率并提高生存率。復(fù)發(fā)性宮頸癌治療困難，預(yù)后差。個(gè)性化給予根治性手術(shù)、放療、化療及分子靶向藥物治療等，將多種治療模式結(jié)合，并尋求更有效的化療藥物和化療方案，可延長(zhǎng)患者的生存期，提高生活質(zhì)量，使患者最大限度地獲益，這也是科研人員和臨床醫(yī)生今后的努力方向。