幽門螺桿菌的致病性因素及其致病性研究

王雙冉

（上海濟(jì)光職業(yè)技術(shù)學(xué)院 護(hù)理學(xué)院 上海 寶山 201900）

目前看來，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）在眾多微生物種類中，是唯一能在人胃中生存的一種，它主要定植于胃粘膜表面，單級(jí)多鞭毛、末端鈍圓、微需氧的革蘭氏陰性螺旋桿菌。盡管有人認(rèn)為它是具有“雙面人生”的共棲菌[1]，但它卻不屬正常菌群的行列，且感染Hp的患者均呈現(xiàn)組織學(xué)胃腸炎[2]，這些感染會(huì)進(jìn)而引起感染者出現(xiàn)慢性胃炎、十二指腸炎、消化性潰瘍（胃與十二指腸）、胃粘膜相關(guān)組織（MALT）淋巴瘤、萎縮性胃炎、胃癌等疾病。由于菌株存在有等位基因多樣化及遺傳變異性，同時(shí)一個(gè)人可能會(huì)感染多個(gè)幽門螺桿菌菌株，這就帶來了極高的混合感染率[3]。而多項(xiàng)研究表明[4-6]， Hp感染患者引起機(jī)體出現(xiàn)疾病是一個(gè)混合感染菌與機(jī)體相互作用的過程。南方醫(yī)科大學(xué)教授、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組副組長陳燁特別指出：胃癌的發(fā)生是一個(gè)多因素、多階段、多步驟的過程[1]。 本文我們著重介紹Hp的粘附素、鞭毛這兩個(gè)致病性因素及其致病性。

1.粘附素

Hp感染后特別容易引起機(jī)體出現(xiàn)慢性胃炎和消化性潰瘍等疾病，且這是一個(gè)細(xì)菌與機(jī)體相互作用的長期過程，那么這個(gè)過程的首要步驟是Hp在胃內(nèi)粘附定居。粘附素是決定Hp粘附定居的物質(zhì)基礎(chǔ)，它通過與胃上皮細(xì)胞表面受體發(fā)生特異性結(jié)合，使Hp定居于胃粘膜表面[7]。Hp粘附素主要包括以下幾種：中性粒細(xì)胞激活蛋白、N-乙酰神經(jīng)氨酰乳糖結(jié)合原纖維血凝素、唾液酸結(jié)合粘附素等。

中性粒細(xì)胞激活蛋白是一種鐵結(jié)合蛋白、由十個(gè)15kDa的蛋白亞單位組成的同源多聚體，它能夠選擇性的與中性粒細(xì)胞表面的酸性鞘糖脂結(jié)合并發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能[8]。另有Zanotti G等人的研究表明[9]，所有Hp中均能檢測出中性粒細(xì)胞激活蛋白編碼基因napA，而大部分的中性粒細(xì)胞激活蛋白位于幽門螺桿菌的細(xì)胞質(zhì)中，一旦有中性粒細(xì)胞激活蛋白釋放出來并定位于菌體表面時(shí)，就能夠與胃粘膜唾液酸粘蛋白上的硫酸脂寡糖結(jié)構(gòu)發(fā)生結(jié)合，從而推進(jìn)Hp菌體與胃粘膜發(fā)生粘附作用。

二十世紀(jì)時(shí)，Searles D J等[10]人開展了這樣的實(shí)驗(yàn)：采用凝集反應(yīng)抑制物抑制Hp的血凝活性，結(jié)果鑒定出了——HpaA、一種易與N-乙酰神經(jīng)氨酰乳糖結(jié)合的原纖維血凝素、為Hp的主要粘附素之一，它能夠與胃上皮細(xì)胞表面的多種糖基成分（神經(jīng)節(jié)苷脂、硫酸腦苷脂、唾液酸）發(fā)生結(jié)合，從而使Hp緊密粘附于胃上皮細(xì)胞，進(jìn)而引起機(jī)體出現(xiàn)一系列的胃腸道疾病。除此之外，研究者[11]還發(fā)現(xiàn)了另外的與Hp粘附素相關(guān)的蛋白AlpA和AlpB，研究結(jié)果顯示，去除編碼該基因的突變細(xì)菌朱與胃粘膜上皮細(xì)胞的粘附能力大大下降?？傊喾NHp的粘附素通過增強(qiáng)細(xì)菌與胃上皮細(xì)胞的結(jié)合能力，單獨(dú)或者協(xié)同推進(jìn)Hp的致病過程。

1.1 鞭毛

Hp為單端多鞭毛的微生物，一般有4～8根鞘鞭毛，其鞭毛的主要功能為體現(xiàn)自身的動(dòng)力，即“泳動(dòng)”、擴(kuò)散動(dòng)力和“爬動(dòng)”。鞭毛之所以與致病性密切相關(guān)，主要是因?yàn)楸廾珔⑴c到了Hp的定植性、免疫炎癥性和免疫逃避。

Hp能夠在胃黏膜表面存活就是由于自身的特殊產(chǎn)物脲酶、鞭毛動(dòng)力、趨化性等共同作用的結(jié)果，Hp的最適生長pH為中性，胃的酸性環(huán)境本來是不適合其生長繁殖的，通常認(rèn)為脲酶是Hp定植中起著至關(guān)重要的作用是由于脲酶可以水解尿素產(chǎn)生氨和二氧化碳[12]，氨氣本身對(duì)上皮細(xì)胞具有損傷性，并且脲酶會(huì)與相應(yīng)的上皮細(xì)胞受體結(jié)合參與炎癥反應(yīng)，在黏附和改善菌體周圍pH環(huán)境中發(fā)揮作用，從而促進(jìn)定植作用的發(fā)揮。 除此之外，發(fā)揮定植作用的另一主要因子局勢鞭毛運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的動(dòng)力，Asakura及Osaki[13-14]等人很多實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，被有動(dòng)力菌株感染的動(dòng)物胃內(nèi)定植明顯高于無動(dòng)力菌株感染的定植能力，這為鞭毛動(dòng)力功能對(duì)定植性具有顯著影響提供了有力的證據(jù)。

Hp鞭毛的主要結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)包括HpaA、FlaA、FlaB、FliD 、FlgK等，HpaA、FlaA、FlaB均能在胃病患者的活組織標(biāo)本中檢測出來，這些物質(zhì)既是Hp鞭毛的主要成分，也是患者感染后體液免疫的主要靶點(diǎn)[15-16]，且FlaA、FlaB在胃部特定的環(huán)境條件下能夠?yàn)榫晏峁﹦?dòng)力，進(jìn)一步加重了Hp導(dǎo)致的胃黏膜組織的炎癥反應(yīng)。Hp感染大多發(fā)生在易感階段兒童期，若患者未能改變生活習(xí)慣或者使用適當(dāng)量的抗生素，有可能會(huì)終身持續(xù)感染，同時(shí)發(fā)生了人體免疫系統(tǒng)不能自動(dòng)消滅該細(xì)菌，這主要是免疫逃避現(xiàn)象的發(fā)生，可能的原因是鞭毛鞘HpaA“掩護(hù)”了鞭毛蛋白，躲過了免疫分子TLR5的識(shí)別作用，最終就會(huì)造成Hp持續(xù)性終身感染。

2.致病性

基于以上對(duì)Hp致病性因素粘附素和鞭毛的討論，我們可知，Hp首先通過各種粘附素與胃黏膜表面的唾液酸轉(zhuǎn)移至胃粘液層，借助于菌體本身的鞭毛動(dòng)力作用定植于胃上皮細(xì)胞表面，不僅會(huì)削弱胃腸道蠕動(dòng)、胃排空對(duì)Hp的清除作用，同時(shí)還會(huì)刺激免疫細(xì)胞與上皮細(xì)胞分泌多種炎癥因子引起免疫細(xì)胞的激活和增殖，導(dǎo)致上皮細(xì)胞發(fā)生一系列的炎癥反應(yīng)，推進(jìn)機(jī)體病理性改變的進(jìn)度，與此同時(shí)，Hp會(huì)釋放出大量的毒素蛋白，這些毒素蛋白經(jīng)分泌系統(tǒng)會(huì)進(jìn)入宿主細(xì)胞體內(nèi)，通過使宿主細(xì)胞發(fā)生骨架的重排，并參與細(xì)胞的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而使細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化，最終可能導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)胃癌。

在《中國科學(xué)報(bào)》的一篇特別報(bào)道中顯示[1]，陳燁明確給出了一組數(shù)據(jù)：Hp的感染肯定百分之百的引起慢性活動(dòng)性胃炎。但其中70%的人不會(huì)表現(xiàn)出任何癥狀，只有10%左右的人會(huì)表現(xiàn)為消化不良的癥狀，當(dāng)癥狀出現(xiàn)之后再去做胃鏡，就會(huì)發(fā)現(xiàn)它是活動(dòng)性胃炎或消化性潰瘍。由Hp引起的消化性潰瘍占據(jù)了感染者的15%～20%，甚至有1%最終會(huì)出現(xiàn)胃部惡性腫瘤。這組數(shù)據(jù)再次驗(yàn)證了Hp具有顯著的致病性，它的感染勢必會(huì)對(duì)機(jī)體帶來不等程度的傷害。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)胃以外的其他部位比如口腔和腸道也有Hp的寄生，這些部位的細(xì)菌可能會(huì)引起人出現(xiàn)全身性的免疫反應(yīng)，甚至?xí)霈F(xiàn)特發(fā)性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血和蕁麻疹等變態(tài)反應(yīng)性疾病，其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究[17]。

3.結(jié)論與展望

總之，粘附素及鞭毛（特別是鞭毛動(dòng)力）在針對(duì)于定植在胃內(nèi)的Hp致病過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。Hp借助于其自身的螺旋狀結(jié)構(gòu)和特別比額毛運(yùn)動(dòng)穿過胃黏膜，經(jīng)粘附素與上皮細(xì)胞結(jié)合，在此期間Hp產(chǎn)生大量的尿素酶調(diào)節(jié)胃酸的pH環(huán)境，有利于自身在胃內(nèi)生存、繁殖，與此同時(shí)Hp會(huì)分解尿素產(chǎn)生氨，最終損傷組織細(xì)胞，使機(jī)體出現(xiàn)病理性改變。至于Hp是否需要根除，相關(guān)報(bào)道[1]指出這是因人而異的，需要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和獲益的衡量作出最終的醫(yī)療決策。并且越來越多的研究表明Hp對(duì)人體可能存在潛在的保護(hù)作用，如：降低哮喘和濕疹的發(fā)病率、預(yù)防炎癥性腸病的發(fā)生、降低體重等等。因此，我們需要更理性的去看待Hp感染，在可控的范圍內(nèi)，堅(jiān)決不能忽略其致病性。