固體分散體中藥物分散狀態(tài)測(cè)定方法的研究進(jìn)展

曾慶云， 祝婧云， 趙國(guó)巍，3?， 張守德， 廖正根， 梁新麗， 董 偉

（1. 江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 江西 南昌330004； 2. 南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院，江西 南昌330004； 3. 陜西師范大學(xué)應(yīng)用表面與膠體化學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 陜西 西安710119）

中藥中諸多活性成分為難溶性化合物， 因溶解度問(wèn)題使其應(yīng)用受到限制， 如黃酮類的蘆丁、 槲皮素， 皂苷類的甘草甜素、 齊墩果酸， 二萜內(nèi)酯類的穿心蓮內(nèi)酯， 木脂素類的五味子甲素等。

藥物制劑的重大阻礙之一是有優(yōu)良藥理活性的新化學(xué)實(shí)體中約40%是難溶的， 而固體分散體是將難溶性藥物以分子、 無(wú)定形、 微晶等形式分散在載體中， 被廣泛用于改善難溶性藥物的溶解度、 溶出速率、 生物利用度［1］。 在中藥現(xiàn)代化研究中， 由于中藥中含有的脂溶性成分較多， 許多有效成分水溶性差， 制成傳統(tǒng)劑型的生物利用度很低［2］。 近年來(lái)， 固體分散技術(shù)被應(yīng)用到難溶性中藥活性成分和有效部位的研究中， 如何晨［3］等制備的柿葉總黃酮-固體分散體、 Jiang［4］等制備的丹參酮ⅡA-固體分散體、 單冬媛等制備的穿心蓮內(nèi)酯-固體分散體［5］等， 都可顯著改善難溶性活性成分的溶出行為。 在固體分散體中， 藥物從晶體形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定形態(tài)， 甚至以分子水平分散在載體中， 能降低溶出時(shí)需要克服的能量位壘， 故固體分散體中藥物的分散狀態(tài)對(duì)其藥劑學(xué)性質(zhì)具有重大影響。

雖然固體分散體有眾多優(yōu)勢(shì)， 但以其為基礎(chǔ)的市場(chǎng)化產(chǎn)品數(shù)量很少， 主要原因是在固體分散體中分散的藥物相對(duì)于其晶體形式而言具有較高的能量， 是熱力學(xué)的不穩(wěn)定或亞穩(wěn)定系統(tǒng)， 有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定結(jié)晶態(tài)的趨勢(shì)。 因此， 很多固體分散體長(zhǎng)期貯存后會(huì)出現(xiàn)硬度增加、 晶體析出、 結(jié)晶粗化等老化現(xiàn)象， 導(dǎo)致溶解度降低、 溶出速率下降， 使得固體分散方法優(yōu)勢(shì)消失［6-9］。 因此， 研究固體分散體中藥物的分散狀態(tài)及其分散狀態(tài)隨著貯存時(shí)間延長(zhǎng)變化情況， 對(duì)其性質(zhì)評(píng)價(jià)、 穩(wěn)定性研究等后續(xù)評(píng)價(jià)意義重大。 本文綜述了近年來(lái)固體分散體中藥物分散狀態(tài)的光譜分析、 熱分析、顯微分析等測(cè)定方法原理、 優(yōu)勢(shì)及不足的研究進(jìn)展， 為該制劑中藥物分散狀態(tài)的測(cè)定提供指導(dǎo)。

1 光譜分析

1.1 粉末X-射線衍射法 粉末X-射線衍射被用來(lái)鑒定物質(zhì)的無(wú)定形和多晶型， 利用物質(zhì)原子核周圍的電子與X 射線輻射光子之間相互作用， 產(chǎn)生唯一的特定物質(zhì)衍射圖案，用來(lái)確定固體分散體中藥物和載體的存在狀態(tài)。 圖像中尖銳峰表明是晶體物質(zhì)， 而鈍峰則表明是無(wú)定形物質(zhì)［10］， 但其電子能量較高， 可能會(huì)對(duì)樣品造成不同程度損壞。

唐婷 等［11］分 別 對(duì) 蓮 心 堿、 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮30（PVPK30）、 蓮 心 堿-PVPK30-物 理 混 合 物、 蓮 心 堿-PVPK30-固體分散體進(jìn)行分析。 衍射圖譜表明， 蓮心堿表現(xiàn)為尖銳峰， 為結(jié)晶態(tài)； PVPK30 表現(xiàn)為鈍峰， 為無(wú)定形；物理混合物中蓮心堿的特征峰有不同程度的減弱或偏移，而固體分散體中藥物結(jié)晶峰消失， 說(shuō)明藥物已完全轉(zhuǎn)變成無(wú)定形。 Wang 等［12］通過(guò)該技術(shù)分析齊墩果酸、 聚乙烯吡咯烷酮、 物理混合物及固體分散體， 發(fā)現(xiàn)齊墩果酸顯示出尖銳峰， 對(duì)應(yīng)為結(jié)晶態(tài)； 聚乙烯吡咯烷酮無(wú)吸收峰， 對(duì)應(yīng)無(wú)定形； 物理混合物衍射圖譜仍表現(xiàn)出原藥的特征峰； 固體分散體中齊墩果酸特征峰消失， 表明藥物以無(wú)定形分散在載體中。

1.2 小角X 射線散射法 小角X 射線散射現(xiàn)象發(fā)生在入射光微小角度旁邊， 其物質(zhì)內(nèi)部納米電子密度不均勻是產(chǎn)生散射現(xiàn)象的根本原因， 對(duì)該圖譜進(jìn)行分析， 可定性描述物質(zhì)的微結(jié)構(gòu)。 近年來(lái)， 該技術(shù)已被應(yīng)用于物質(zhì)微結(jié)構(gòu)表征、 散射體分形特征等若干方面， 是一種有效的表征物質(zhì)亞微觀結(jié)構(gòu)的手段［13］， 其應(yīng)用于固體分散體中來(lái)定性描述藥物的分散狀態(tài)也越來(lái)越受研究者青睞。

Singh 等［14］用該技術(shù)檢測(cè)壓縮對(duì)伊曲康唑-Soluplus-固體分散體中藥物分散狀態(tài)的影響， 將無(wú)定形固體分散體的粉末和粉末壓成的片劑進(jìn)行檢測(cè)， 發(fā)現(xiàn)無(wú)定形藥物在8.81°處存在吸收峰， 是藥物無(wú)定形表現(xiàn)； 結(jié)晶型藥物在1.41°處有特征峰。 由此可知， 粉末中的藥物為無(wú)定形， 片劑的圖譜在1.41°處無(wú)吸收峰， 表明壓縮不會(huì)影響固體分散體中藥物的分散狀態(tài)。

1.3 傅里葉變換紅外光譜法 傅里葉變換紅外光譜法是一種新型的物質(zhì)亞微觀結(jié)構(gòu)表征手段， 具有靈敏度高、 測(cè)量時(shí)間短、 光通量大、 光譜范圍寬、 分辨率高、 雜散光少、適合于聯(lián)機(jī)應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn)［15］。 利用不同藥物圖譜的差異性，可將其應(yīng)用于定性推測(cè)藥物在固體分散體中的狀態(tài)。

田茜等［16］采用該技術(shù)對(duì)沙棘總黃酮、 PVPK30、 物理混合物、 固體分散體進(jìn)行分析， 發(fā)現(xiàn)沙棘總黃酮存在-OH及C ＝O 的吸收峰3 423 cm-1（尖銳峰）、 1 656 cm-1；PVPK30 存在-OH 及C＝O 的吸收峰3 452、 1 662 cm-1； 物理混合物中羥基峰、 羰基峰的波長(zhǎng)沒(méi)有太大變化； 固體分散體中特征峰的波長(zhǎng)均變長(zhǎng)， 由此推測(cè)藥物與載體以氫鍵結(jié)合， 藥物以無(wú)定形存在載體中。 Zhang 等［17］采用該技術(shù)對(duì)原人參二醇、 PEG6000、 泊洛沙姆188、 物理混合物、 固體分散體進(jìn)行分析， 發(fā)現(xiàn)原人參二醇和聚合物在3 221 cm-1（-O-H 伸縮）， 2 943、 2 873 cm-1（-C-H 伸 縮）， 1 120、1 031 cm-1（-C-O 伸縮） 處存在相似特征峰； 物理混合物中特征峰依然存在； 固體分散體中原人參二醇的特征峰增寬和紅移， 由此推測(cè)藥物以無(wú)定形分散在載體中。

1.4 衰減全反射傅里葉變換紅外光譜法 衰減全反射傅里葉變換紅外光譜法是20 世紀(jì)80 年代將衰減全反射技術(shù)應(yīng)用到傅里葉變換紅外光譜儀上產(chǎn)生的一種新技術(shù)， 廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、 高分子材料的定性和定量分析， 具有制樣簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、 可直接用不經(jīng)過(guò)處理的樣品進(jìn)行檢測(cè)的特點(diǎn)，近年來(lái)開(kāi)始應(yīng)用于固體分散體中藥物分散狀態(tài)的定性以及藥物結(jié)晶度的定量表達(dá)［18］。

Iqbal 等［19］采用該技術(shù)比較在相對(duì)濕度5%、 11%、33%、 75%、 100%下暴露2 h 后無(wú)定形的硝苯地平固體分散體中藥物狀態(tài)變化， 以762、 710 cm-1處的峰面積比變化來(lái)推測(cè)藥物形態(tài)變化。結(jié)果表明， 在相對(duì)濕度5%、 11%、33%下比值保持在0.05， 表明藥物狀態(tài)是無(wú)定形的； 在相對(duì)濕度77%下比值上升至0.07， 表明藥物已經(jīng)有部分重結(jié)晶； 在相對(duì)濕度100% 下比值為0.17， 表明藥物大部分處于結(jié)晶狀態(tài)。

1.5 固體核磁共振技術(shù) 固體核磁共振技術(shù)是一種重要的結(jié)構(gòu)分析手段， 其現(xiàn)象的產(chǎn)生是由于物質(zhì)內(nèi)部原子核的自旋和磁場(chǎng)相互作用， 故可從原子水平上去研究宏觀物質(zhì)。該技術(shù)在研究固體物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)時(shí)也被經(jīng)常使用， 既能提供準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)信息， 也可對(duì)固體物質(zhì)內(nèi)部分子的形態(tài)進(jìn)行定性分析［20］。 根據(jù)不同形態(tài)藥物圖譜中特征峰形和化學(xué)位移的變化， 將該技術(shù)用于推測(cè)固體分散體中藥物分散狀態(tài)也變得越來(lái)越常見(jiàn)。

Yang 等［21］對(duì)共聚維酮、 克霉唑、 共聚維酮-克霉唑-固體分散體及相應(yīng)的物理混合物進(jìn)行分析。結(jié)果，13C-NMR 圖譜顯示共聚維酮聚合物譜顯示出相對(duì)較寬的峰， 無(wú)定形性質(zhì)； 克霉唑譜線窄， 表明有序的結(jié)晶性質(zhì)； 物理混合物顯示了共聚維酮與克霉唑的特征峰； 固體分散體與物理混合物相比化學(xué)位移發(fā)生明顯改變和譜線明顯增寬， 克霉唑以無(wú)定形分散在共聚維酮中。

1.6 拉曼光譜法與共焦顯微拉曼光譜法 拉曼光譜法與共焦顯微拉曼光譜法是與紅外吸收光譜類似的分子振動(dòng)光譜，通過(guò)分子官能團(tuán)的振動(dòng)轉(zhuǎn)變可定性描述分子的結(jié)構(gòu)， 更重要的是拉曼光譜具有可以進(jìn)行無(wú)損測(cè)量、 樣品制作簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。 共焦顯微拉曼儀的優(yōu)勢(shì)在于其光路中多了一個(gè)共焦顯微鏡， 從而消除了雜散光的影響， 使獲得的分子結(jié)構(gòu)信息更加準(zhǔn)確［22］。 近年來(lái)， 兩者也被頻繁應(yīng)用于固體分散體形成物相的定性表征。

Cuzzucoli 等［23］采用拉曼光譜法對(duì)松香酸、 殼聚糖、 物理混合物、 固體分散體進(jìn)行分析。 拉曼光譜法結(jié)果表明，松香酸在40～400 cm-1處呈現(xiàn)出尖銳峰； 殼聚糖無(wú)明顯峰形； 物理混合物的峰形、 峰位與松香酸基本一致， 峰強(qiáng)有所減弱； 固體分散體未出現(xiàn)松香酸特征峰， 表明該成分以無(wú)定形態(tài)分散在固體分散體中。 Puncochová 等［24］對(duì)阿瑞匹坦2 種載體（PVP、 Soluplus） 的固體分散體進(jìn)行共焦顯微拉曼光譜分析， 首先對(duì)無(wú)定形藥物、 結(jié)晶藥物、 PVP、 Soluplus 進(jìn)行分析， 分別在1 005、 1 047、 1 450、 935 cm-1處存在特征峰， 再對(duì)2 種固體分散體進(jìn)行檢測(cè)， 發(fā)現(xiàn)結(jié)晶藥物峰消失， 表明藥物是無(wú)定形狀態(tài)。

1.7 太赫茲時(shí)域光譜法 太赫茲時(shí)域光譜法技術(shù)是基于飛秒激光技術(shù)所獲得的寬波段TE 比脈沖， 具有大帶寬、 高信噪比、 可在室溫下工作等優(yōu)點(diǎn)。 利用不同藥物譜圖的特異性， 可將該技術(shù)應(yīng)用于固體分散體中藥物分散狀態(tài)的定性和定量描述， 推測(cè)固體分散體中藥物的存在狀態(tài)［25］。

Takeuchi 等［26］采用該技術(shù)測(cè)量了硝苯地平-PVPK30-固體分散體中硝苯地平形態(tài)在高濕條件下隨時(shí)間的變化， 首先對(duì)無(wú)定形固體分散體和結(jié)晶型固體分散體進(jìn)行分析， 發(fā)現(xiàn)后者在1.20 THz 存在強(qiáng)吸收； 再將前者在溫度75 ℃、相對(duì)濕度大于80%下貯存0.25、 0.5、 1、 2、 3 h， 制備成5個(gè)樣品片進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果， 隨著時(shí)間增加， 樣品在1.20 THz 處開(kāi)始出現(xiàn)吸收峰， 表明硝苯地平由無(wú)定形轉(zhuǎn)變了結(jié)晶型。

2 熱分析法

2.1 差示掃描量熱法 差示掃描量熱法是指在程序控溫下觀察目標(biāo)物質(zhì)、 參比物功率差隨溫度變化而產(chǎn)生變化的一種技術(shù)， 具有分析快速、 準(zhǔn)確性好、 樣品用量少、 操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。 近年來(lái)， 該技術(shù)開(kāi)始應(yīng)用于藥物多晶型分析，通過(guò)所得的熱分析曲線確定一種藥物存在幾種晶型、 各晶型物理性質(zhì)、 是否發(fā)生相變， 對(duì)多晶型藥物定性分析非常適用［27］。

崔鋒等［28］采用該技術(shù)對(duì)高烏甲素、 物理混合物、 固體分散體進(jìn)行分析。結(jié)果， 高烏甲素有一特征吸熱峰； 物理混合物仍存在高烏甲素特征峰， 推斷簡(jiǎn)單的物理混合并未使其存在形態(tài)發(fā)生改變； 固體分散體中高烏甲素特征峰消失， 表明它與載體PVPK30 形成新物相， 并以無(wú)定型形式存在于載體中。

2.2 高速差示掃描量熱法 高速差示掃描量熱法比傳統(tǒng)差示掃描量熱法有著更快的掃描速率， 從而靈敏度更高， 能用于微量分析而不會(huì)引起Tg損失， 而傳統(tǒng)方法則不適合藥物的微量分析。 該技術(shù)除了能定性檢測(cè)含有量非常低的無(wú)定形是否存在外， 也能對(duì)其進(jìn)行定量測(cè)定， 因?yàn)樗詿崃鞯呐_(tái)階高度變化作為非晶態(tài)含有量的函數(shù)， 從而獲得線性響應(yīng)。 低樣品質(zhì)量和高靈敏度的組合， 使得該技術(shù)成為對(duì)無(wú)定形樣品研究非常有價(jià)值［29］。

Merck、 Dohme 等［30］采用該技術(shù)研究默克開(kāi)發(fā)的化合物的晶型， 通過(guò)稱量適量的純多晶型物并在旋渦混合器上混合， 制備含有0 ～100%比例范圍的多晶型物A 和C。結(jié)果， 前者曲線只有1 個(gè)吸熱峰， 表明只存在1 種晶型； 后者曲線有2 個(gè)吸熱峰， 表明存在2 種晶型。

2.3 調(diào)制式差示掃描量熱法 調(diào)制式差示掃描量熱法是上世紀(jì)90 年代基于傳統(tǒng)差示掃描量熱法發(fā)展起來(lái)的一種分析技術(shù)， 與傳統(tǒng)方法相比能通過(guò)溫度調(diào)制將總熱流分為可逆熱流和不可逆熱流， 具有較高的靈敏度和分辨率， 能準(zhǔn)確測(cè)定聚合物的初始結(jié)晶度， 并可直接測(cè)量比熱容， 但其測(cè)試效率相比于傳統(tǒng)方法較低［31］。 該技術(shù)在研究高分子材料的玻璃化轉(zhuǎn)變、 結(jié)晶、 熔融等復(fù)雜相變領(lǐng)域取得較大進(jìn)步，近年來(lái)也開(kāi)始應(yīng)用于研究固體分散體中藥物分散狀態(tài)。

Nair［32］采用該技術(shù)對(duì)伊曲康唑、 羥甲基纖維素、 物理混合物、 固體分散體進(jìn)行分析。結(jié)果， 伊曲康唑、 羥甲基纖維素存在吸熱峰； 物理混合物顯示兩者特征吸熱峰； 固體分散體吸熱峰消失， 表明藥物以無(wú)定形的形式分散。

3 顯微法

3.1 掃描電鏡法和環(huán)境掃描電鏡法 掃描電鏡法和環(huán)境掃描電鏡法是將電子光學(xué)技術(shù)、 真空技術(shù)、 精細(xì)機(jī)械結(jié)構(gòu)、現(xiàn)代計(jì)算機(jī)控制技術(shù)集于一身的復(fù)雜系統(tǒng)， 電子槍發(fā)射一束具有一定能量、 強(qiáng)度、 直徑的微細(xì)電子束到樣品表面，不同樣品表面激發(fā)出不同次級(jí)電子， 經(jīng)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)后得到其表面形貌的二次電子像。 結(jié)合顯微鏡高分辨率將該技術(shù)應(yīng)用于固體分散體中藥物分散狀態(tài)測(cè)定時(shí)， 可準(zhǔn)確定性地描述藥物存在形態(tài)， 但對(duì)檢測(cè)樣品要求較高， 需將樣品在真空環(huán)境下噴涂金膜處理后制成導(dǎo)電體， 成本較昂貴。

趙俊霞等采用掃描電鏡法觀察廣金錢(qián)草總黃酮、 載藥量50%固體分散體的表面和藥物存在狀態(tài)［33］， 發(fā)現(xiàn)總黃酮、 固體分散體表面結(jié)構(gòu)有很大區(qū)別， 前者以結(jié)晶形式存在， 而后者無(wú)明顯晶體存在， 表明藥物以無(wú)定形態(tài)均勻分散在載體中形成固體分散體。 陳潔等［34］采用環(huán)境掃描電鏡法對(duì)多烯紫杉醇、 泊洛沙姆188、 物理混合物、 固體分散體進(jìn)行分析， 發(fā)現(xiàn)多烯紫杉醇呈片狀晶體； 泊洛沙姆188為不規(guī)則顆粒晶體； 物理混合物觀察到混合的不規(guī)則晶體；固體分散體中原藥和輔料的原始形態(tài)消失， 藥物呈無(wú)定形狀態(tài)。

3.2 透射電子顯微鏡法 透射電子顯微鏡法具有穿透性，其發(fā)射高能電子束能穿透樣品， 不同形態(tài)樣品對(duì)電子束產(chǎn)生不同頻率散射光， 形成的圖像可反映樣品形態(tài)， 具有高分辨率、 高放大倍數(shù)等特點(diǎn)， 通過(guò)觀察顯微像和分析選區(qū)電子衍射圖， 可判斷物質(zhì)形態(tài)， 得到晶體結(jié)構(gòu)信息［35］， 但其對(duì)樣品處理和真空條件要求高。 同時(shí)， 高分辨率下該技術(shù)對(duì)固體分散體進(jìn)行分析時(shí)， 可判斷藥物是否以無(wú)定形或結(jié)晶態(tài)存在。

Jin 等［36］采用該技術(shù)對(duì)染料木素、 染料木素-納米二氧化硅物理混合物、 固體分散體進(jìn)行分析， 發(fā)現(xiàn)純藥物呈規(guī)則的晶體結(jié)構(gòu)； 物理混合物具有明顯的晶體； 固體分散體中染料木素晶體完全消失， 表明藥物完全以無(wú)定型狀態(tài)存在載體中。 Singh 等［37］采用該技術(shù)對(duì)替米沙坦2 種載體（刺槐豆膠和泊洛沙姆） 的固體分散體進(jìn)行分析， 發(fā)現(xiàn)替米沙坦有明顯晶型； 2 種載體為表面光滑的大顆粒結(jié)晶；固體分散體中藥物都是無(wú)定形的， 而且比較兩者無(wú)定形粒徑大小可知， 刺槐豆膠作為載體制備替米沙坦固體分散體的效果更好。

3.3 偏振光顯微鏡法 偏振光顯微鏡法是以偏振光為光源進(jìn)行鏡檢的一種方法， 通過(guò)物質(zhì)對(duì)其產(chǎn)生的是單折射（各向同性） 或雙折射（各向異性） 的現(xiàn)象來(lái)鑒別物質(zhì)的形態(tài)。 晶體物質(zhì)產(chǎn)生雙折射現(xiàn)象， 而非晶體則沒(méi)有， 根據(jù)這種特性將該技術(shù)運(yùn)用于固體分散體中藥物狀態(tài)的研究， 可很準(zhǔn)確地定性描述藥物狀態(tài)， 但其操作要求高， 應(yīng)用范圍小。

張瀘等［38］采用該技術(shù)分析以不同比例的共聚維酮和聚維酮為載體的丹皮酚固體分散體。結(jié)果， 當(dāng)原藥與2 種載體的比例為1 ∶1 時(shí)， 呈現(xiàn)出雙折射現(xiàn)象， 表明以晶體形式存在； 當(dāng)比例為1 ∶3、 1 ∶5 時(shí)， 雙折射現(xiàn)象消失， 表明形成了無(wú)定形產(chǎn)物。

3.4 熱臺(tái)偏光顯微鏡法 熱臺(tái)偏光顯微鏡法可非常直觀地觀察到藥物形態(tài)， 操作簡(jiǎn)單， 還可利用控溫程序控制溫度這一重要影響因素來(lái)觀察藥物的結(jié)晶速率， 從而定性描述藥物型態(tài)隨溫度的變化和相轉(zhuǎn)變的快慢。

Meng 等［39］采用該技術(shù)對(duì)Rafoxanide 2 種載體（聚維酮和共聚維酮） 的固體分散體進(jìn)行分析， 發(fā)現(xiàn)2 種固體分散體未出現(xiàn)雙折射圖像， 表明藥物以無(wú)定形存在。 再對(duì)樣品進(jìn)行加熱， 并觀察其藥物狀態(tài)變化， 發(fā)現(xiàn)加熱到對(duì)應(yīng)差示掃描量熱吸熱峰出現(xiàn)時(shí)的溫度時(shí)未出現(xiàn)雙折射圖像， 表明吸熱峰不是由于藥物結(jié)晶引起的， 具體有待進(jìn)一步研究。

4 其他方法

4.1 水蒸氣吸附法 水蒸氣吸附法是根據(jù)藥物的無(wú)定形、結(jié)晶態(tài)吸水性的不同來(lái)判斷藥物的狀態(tài)。 不同藥物與不同載體具有不同形態(tài)與某種特有官能團(tuán)， 從而造成吸水性差異， 根據(jù)這種特性可用來(lái)推測(cè)藥物存在形式， 但其應(yīng)用范圍較小。

Zijlstra 等［40］采用該技術(shù)分析不同載藥量的環(huán)孢素-菊粉-固體分散體中藥物形態(tài)。結(jié)果， 水量和載藥量呈正相關(guān)， 具有以菊粉為載體的無(wú)定形固體分散體吸水特性［41］，表明固體分散體中環(huán)孢素與菊粉的親水性未發(fā)生變化， 總是吸收定量水分； 藥物存在形式也未發(fā)生改變， 依舊保持無(wú)定形。

4.2 原子力顯微鏡-局部熱分析連用法 Yang 等［42］采用該技術(shù)檢測(cè)加工方法對(duì)非洛地平-丙烯酸樹(shù)脂-無(wú)定形固體分散體表面藥物狀態(tài)隨時(shí)間變化的影響， 并通過(guò)旋轉(zhuǎn)涂層、熱熔擠出2 種方法得到載藥量10% ～90%的無(wú)定形固體分散體。 首先， 對(duì)純無(wú)定形、 結(jié)晶體非洛地平進(jìn)行局部熱分析聯(lián)用檢測(cè)， 發(fā)現(xiàn)兩者軟化溫度分別為（42±3）、 （123±2）℃； 再將樣品在室溫、 相對(duì)濕度75% 下保存10 個(gè)月后進(jìn)行測(cè)定， 發(fā)現(xiàn)用熱熔擠出法制得的無(wú)定形固體分散體（載藥量10% ～90%） 原子力顯微鏡圖像顯示出明顯結(jié)晶體狀， 出現(xiàn)2 個(gè)轉(zhuǎn)變溫度， 進(jìn)一步表明藥物由無(wú)定形轉(zhuǎn)變成結(jié)晶態(tài)； 用旋轉(zhuǎn)涂層法制得的樣品在載藥量低于50%時(shí)藥物保持無(wú)定形， 高于50%時(shí)出現(xiàn)了結(jié)晶藥物。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著固體分散體的深入研究， 準(zhǔn)確定性定量描述其中藥物分散狀態(tài)也變得越來(lái)越重要。 近年來(lái)隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展， 各種表征方法不斷得以改進(jìn)， 多種新型分析方法陸續(xù)出現(xiàn)， 如熱分析技術(shù)靈敏度不斷提高、 實(shí)現(xiàn)了從常量分析到微量分析的轉(zhuǎn)變等。 同時(shí)， 將幾種技術(shù)聯(lián)合使用可彌補(bǔ)各自不足， 能更準(zhǔn)確地描述固體分散體整體變化， 極大提高了分析準(zhǔn)確性， 使相關(guān)研究快速發(fā)展、 日益成熟。

然而， 現(xiàn)有分析手段難以作到準(zhǔn)確定量描述， 沒(méi)有解決本質(zhì)問(wèn)題， 故靈活運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)結(jié)合不同學(xué)科知識(shí)以探索更簡(jiǎn)便有效的分析方法是首要任務(wù)。 如何準(zhǔn)確闡述固體分散體中藥物與載體的作用機(jī)制， 藥物相變過(guò)程的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)規(guī)律， 從本質(zhì)上克服固體分散體易老化的問(wèn)題， 仍然是現(xiàn)階段研究難點(diǎn)， 需不斷進(jìn)行深入探索。