腔隙性腦梗死患者同型半胱氨酸與血管性認(rèn)知障礙的關(guān)系

石璐平 孫文萍

(1北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 吉林 132000；2上海市松江區(qū)中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科)

血管性認(rèn)知障礙(VCI)指由腦血管病及腦血管病危險(xiǎn)因素引起的認(rèn)知功能障礙〔1〕，包括非癡呆性VCl(VCIND) 和血管性癡呆(VD)〔2〕。早期診斷VCIND并控制其危險(xiǎn)因素對于延緩癡呆的進(jìn)展具有重要意義。腔隙性腦梗死(LI)是腦小血管病(CSVD)的一種常見類型，目前認(rèn)為皮質(zhì)下多發(fā)性LI是造成認(rèn)知障礙的重要原因之一〔3〕。高同型半胱氨酸血癥(HHcy)被認(rèn)為是腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)。本文旨在對LI與VCI的關(guān)系及同型半胱氨酸(Hcy)在VCI發(fā)生過程中的作用進(jìn)行綜述，為VCI的預(yù)防、早期診斷和治療提供思路。

1 LI的病理機(jī)制

“腔隙”最早起源于拉丁語“Lacuna”，意思是“空白的區(qū)域”，用來描述腦組織液化、吸收后形成的小空洞，當(dāng)時(shí)還僅僅是一個(gè)病理概念。直到1965年，F(xiàn)isher〔4〕定義這些腔隙灶是穿支動(dòng)脈急性閉塞導(dǎo)致的小的深部腦梗死。LI占所有腦梗死的20%～30%〔5〕，因臨床表現(xiàn)不明顯而常被臨床醫(yī)生忽視，且有約20%的健康老年人可發(fā)生無癥狀性LI，使老年人腦卒中和癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高了一倍以上。相對于CT，磁共振成像(MRI)能夠更敏感、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)LI的存在，LI的MRI表現(xiàn)為：直徑1.5～2.0 cm的圓形或卵圓形病灶，T1加權(quán)成像呈低信號(hào)，T2加權(quán)成像和液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)呈高信號(hào)；急性期的新發(fā)病灶在彌散加權(quán)圖像 (DWI)上呈高信號(hào)，表觀彌散系數(shù)(ADC)表現(xiàn)為低信號(hào)。LI常見病理改變有血管周圍水腫和增厚、炎癥和小動(dòng)脈壁解體，而血管閉塞較為罕見〔6〕。已有大量研究表明，高血壓是LI的重要病因，因?yàn)槌掷m(xù)性的高血壓作用于穿通支小動(dòng)脈，導(dǎo)致小動(dòng)脈肌層玻璃樣變、管壁變硬及管壁內(nèi)膜粗糙，小動(dòng)脈及微小動(dòng)脈壁脂質(zhì)透明變性、纖維蛋白壞死，導(dǎo)致小動(dòng)脈阻塞及微血栓形成〔7〕。另外，24 h動(dòng)態(tài)血壓變異性、血管周圍間隙和頸動(dòng)脈粥樣硬化也與LI的發(fā)生密切相關(guān)〔8，9〕。同時(shí)，研究表明CSVD的其他亞型也可進(jìn)展為LI。死灶Zhang等〔10〕發(fā)現(xiàn)急性LI患者中，47.9%的梗死灶位于腦白質(zhì)疏松(WMH)的邊緣，WMH周圍存在的缺血半暗帶可能會(huì)導(dǎo)致LI的發(fā)生，WMH被認(rèn)為可能是急性LI的預(yù)測因素之一。此外，近年來的研究發(fā)現(xiàn)血腦屏障(BBB)損傷、慢性炎癥反應(yīng)和白細(xì)胞滲透都是CSVD的病理特征〔11〕，表明LI的病理機(jī)制中可能有全身免疫系統(tǒng)的參與。

2 LI的危險(xiǎn)因素

高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常傳統(tǒng)上被認(rèn)為是腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，這些因素經(jīng)常合并發(fā)生，目前并沒有研究發(fā)現(xiàn)某個(gè)特定的危險(xiǎn)因素是腦血管疾病的主要病因。研究表明〔12〕，持續(xù)的高血壓會(huì)導(dǎo)致BBB被破壞，蛋白樣物質(zhì)在增厚的血管壁中沉積，受損的內(nèi)皮細(xì)胞下的基底膜增厚、重疊，血管平滑肌細(xì)胞退化，被膠原結(jié)締組織所取代，從而加重動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。脂代謝紊亂是另一個(gè)已經(jīng)被公認(rèn)的LI的重要危險(xiǎn)因素，脂蛋白在內(nèi)皮下沉積，引起炎性因子釋放，在內(nèi)皮下形成富含泡沫細(xì)胞的脂紋，從而參與形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊〔13〕，歐洲學(xué)者〔14〕也表明小顆粒致密低密度脂蛋白(LDL)具有促進(jìn)粥樣斑塊破裂的作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)〔15〕，嚴(yán)重的腦淀粉樣血管病(CAA)和伴有認(rèn)知功能障礙的腦血管病變(包括LI、微梗死和出血)之間也存在相關(guān)性。CAA的特點(diǎn)是淀粉樣蛋白沉積在顱內(nèi)動(dòng)脈，不斷積累最終導(dǎo)致以中外膜層為主的血管平滑肌細(xì)胞的丟失〔16〕。CAA同時(shí)也是認(rèn)知功能障礙的病理基礎(chǔ)〔17〕。有研究表明糖尿病是LI發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔18〕，且Lee等〔19〕的一項(xiàng)納入了2 326例受試者的研究表明胰島素抵抗是LI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來研究表明〔20〕，Hcy是CI的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 LI與VCI

LI是CSVD的一個(gè)重要亞型，CSVD是引起認(rèn)知障礙的最常見的血管性疾病〔21〕。CSVD的主要血管危險(xiǎn)因素是慢性高血壓引起的腦血管狹窄引起的腦灌注不足。低灌注導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和變性，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)纖維化，纖維化的腦血管失去彈性，在代謝需要增加時(shí)，硬化的血管反應(yīng)減弱，間歇性缺氧/缺血引起的神經(jīng)炎癥激活小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，釋放蛋白酶和自由基，隨著時(shí)間的推移，對細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)和神經(jīng)血管單元的分子造成永久性的損害〔22〕。CSVD可與動(dòng)脈粥樣硬化共存，并且同時(shí)合并皮層和皮層下灰質(zhì)和白質(zhì)的組織損傷。此外，BBB破壞可能發(fā)生在衰老的大腦的特定區(qū)域〔23〕。一項(xiàng)研究〔24〕發(fā)現(xiàn)，CSVD早期BBB在衰老的海馬體中被破壞，尤其在有輕度認(rèn)知障礙的老年個(gè)體中，BBB缺傷更為嚴(yán)重。CSVD對認(rèn)知的影響依賴于病變部位，內(nèi)囊、丘腦和尾狀核是LI可導(dǎo)致明顯認(rèn)知損害的重要區(qū)域〔25〕。研究表明〔26〕內(nèi)囊損傷的患者可存在明顯的額葉功能障礙或記憶障礙，因此，推測額葉功能障礙是額葉皮質(zhì)和丘腦之間的連接中斷引起的。有研究報(bào)道了〔27〕孤立性丘腦梗死后出現(xiàn)明顯的記憶、執(zhí)行功能、注意力和處理速度受損。記憶障礙可能與丘腦前側(cè)和丘腦下端的小梗死中斷了乳腺丘腦和杏仁丘腦的投射有關(guān)，執(zhí)行功能的損害通常與背內(nèi)側(cè)核的損害有關(guān)〔28〕。尾狀核孤立性梗死可引起明顯的意志力喪失和情感障礙，表明尾狀核在傳遞來自前額葉皮層的信息方面起著至關(guān)重要的作用〔29〕。

4 Hcy與LI

Hcy是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸的中間產(chǎn)物，共有兩條代謝通路，一部分Hcy參與蛋氨酸環(huán)路，生成甲基四氫葉酸；另一部分Hcy通過轉(zhuǎn)硫基途徑形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此過程需要維生素B6的參與。兩種代謝途徑中任何一個(gè)途徑受阻，如葉酸、維生素B6等酶的缺乏，均會(huì)導(dǎo)致Hcy代謝障礙，從而導(dǎo)致HHcy。正常人空腹血Hcy的濃度為5～15 μmol/L，2006年美國心臟學(xué)會(huì)(AHA)指出，Hcy的濃度高于10 μmol/L，即稱為HHcy〔30〕，在這一定義上國內(nèi)外尚不一致。Hcy被認(rèn)為通過以下幾種機(jī)制參與血管膜損傷：首先，Hcy可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-2的過度表達(dá)有關(guān)，后者通過破壞血管基質(zhì)而導(dǎo)致BBB損傷。其次，Hcy可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷。有研究指出〔31〕在LI患者中，Hcy及其對腦動(dòng)脈的影響應(yīng)被考慮作為LI中脂質(zhì)玻璃樣變性和(或)小血管動(dòng)脈粥樣硬化的重要病因之一。盡管Hcy與LI之間的關(guān)系已經(jīng)得到越來越廣泛的認(rèn)識(shí)，但對HHcy的干預(yù)是否能夠預(yù)防LI的發(fā)生尚未有足夠的認(rèn)識(shí)。一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)〔32〕，葉酸、維生素B6、維生素B12(3B)聯(lián)合治療可顯著降低Hcy水平，其主要結(jié)果是患者認(rèn)知功能障礙得到改善。AHA最新指南認(rèn)為〔33〕，Hcy是中風(fēng)的一個(gè)危險(xiǎn)因素，并稱維生素B療法可能被認(rèn)為是預(yù)防HHcy患者發(fā)生腦卒中的一種方法，但其有效性尚未得到很好的證實(shí)。

目前已表明LI與認(rèn)知功能下降相關(guān)〔34〕，但仍然沒有足夠的研究表明LI患者是否比其他腦卒中亞型具有更高的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)，未來的研究應(yīng)當(dāng)增加對患者患LI之前的認(rèn)知完整性的考慮，同時(shí)納入更多其他腦卒中亞型所致認(rèn)知障礙的研究。同時(shí)存在的HHcy是加重LI患者認(rèn)知損害的因素之一，但目前的研究仍然未能建立葉酸、維生素B12缺乏與認(rèn)知功能下降之間的因果關(guān)系，仍然需要更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)糾正HHcy對預(yù)防VCI的作用。