核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號(hào)通路與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病關(guān)系的研究及針對(duì)性治療

李 楠 陳 璐 馮曉玲

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科二科,哈爾濱150001)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis,EMS)又稱為內(nèi)異癥，它表示為具有活性的子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)組織等出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外部位，從而導(dǎo)致的一種疾病。異位部位以宮骶韌帶、子宮直腸陷凹、卵巢最為常見(jiàn)，是生育期女性常見(jiàn)的一種婦科疾病。EMS是導(dǎo)致育齡期婦女痛經(jīng)、不孕的首要原因，目前仍然以子宮內(nèi)膜種植學(xué)說(shuō)為EMS病理機(jī)制的主導(dǎo)理論。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞對(duì)外界某些刺激產(chǎn)生反應(yīng)，最終引發(fā)特異性生物學(xué)行為的有效方式，如今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與EMS的發(fā)生與發(fā)展，其中核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear factor kappaB，NF-κB)信號(hào)通路起到一定作用。NF-κB是1986年美國(guó)麻省生物醫(yī)學(xué)研究所的Rwiansen與麻省理工學(xué)院癌癥研究中心Blitimore共同發(fā)現(xiàn)的，是由NF-κB Rel蛋白家族中的兩個(gè)亞單位P50和RelA(p65)構(gòu)成的二聚體復(fù)合物。

1 NF-κB的激活和調(diào)節(jié)

在大多數(shù)的靜息細(xì)胞中，NF-κB與人核因子κB抑制蛋白(Nuclear factor kappaB inhibitor,IκB)結(jié)合，IκB通過(guò)其錨6蛋白與位于NF-κB的Rel同源結(jié)構(gòu)域區(qū)域末端的核定位信號(hào)結(jié)合，并遮蔽核定位信號(hào)使NF-κB呈非活性狀態(tài)滯留于包漿中。在IL-1、TNF-α和正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等信號(hào)刺激下，通過(guò)特異的激酶使IκB磷酸化，導(dǎo)致了IκB的降解，游離的P50/P65二聚體移位到細(xì)胞核，結(jié)合到靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)并且調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，參與相關(guān)基因及細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和細(xì)胞凋亡調(diào)控。

機(jī)體內(nèi)NF-κB的活化的調(diào)節(jié)方式主要為兩種途徑的反饋調(diào)節(jié)：一種為經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、外的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，脂多糖、IL-1、TNF-α等在細(xì)胞外可刺激白介素-10(Interleukins-10，IL-10)的生成，而IL-10能阻礙NF-κB的活化。另一種為經(jīng)細(xì)胞外的較為復(fù)雜的正反饋途徑，NF-κB活化后，可增強(qiáng)TNF-α和IL-1的轉(zhuǎn)錄，從而使細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的TNF-α和IL-1增多，二者再次激活NF-κB,并使IL-6、IL-8等促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放量增多，如此反復(fù)，形成NF-κB活化的正反饋，結(jié)果導(dǎo)致最初的炎癥信號(hào)進(jìn)一步放大；兩種調(diào)節(jié)方式往往同時(shí)進(jìn)行，而NF-κB的活化狀態(tài)則取決于哪一種調(diào)節(jié)方式占優(yōu)勢(shì)。

2 NF-κB與EMS的關(guān)系

NF-κB活化進(jìn)入核內(nèi)，結(jié)合細(xì)胞核內(nèi)DNA，與多種炎癥因子啟動(dòng)子區(qū)域中κB序列結(jié)合，引起靶基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)IL、TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMPS)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、黏附分子(Intercellular adhesion molecule,ICAM)等表達(dá)，參與啟動(dòng)并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)、凋亡及細(xì)胞的增殖分化。我們?cè)O(shè)想NF-κB可能對(duì)EMS發(fā)病起到宏觀調(diào)控作用。

有研究表明，NF-κB在正常的子宮內(nèi)膜組織中微弱表達(dá)，而EMS患者在位及異位內(nèi)膜中有異常的高表達(dá)，說(shuō)明在正常子宮內(nèi)膜中，NF-κB處于不斷激活和失活有序調(diào)控中，而在EMS患者內(nèi)膜中，NF-κB異常激活。以上結(jié)果都提示NF-κB在EMS的發(fā)病機(jī)制中占很重要的作用，但具體機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究。NF-κB對(duì)EMS的作用可能是通過(guò)：①調(diào)節(jié)與炎癥細(xì)胞向靶器官趨化、浸潤(rùn)有關(guān)的因子的基因表達(dá)，從而在炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。這些因子包括趨化因子、黏附分子、細(xì)胞因子、酶等。②上調(diào)IL、TNF-α、MMPS、MIF、VEGF、ICAM等與黏附、侵襲、血管生成及抗凋亡有關(guān)的因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖，這些因子參與了EMS的發(fā)生。根據(jù)2005年朗景和教授提出的“3A”學(xué)說(shuō)，內(nèi)膜細(xì)胞必須完成黏附-侵襲-血管形成“三部曲”。

2.1子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)： IL、NF-κB與EMS NF-κB可以誘導(dǎo)多種白介素(如IL-1、2、3、6、12)的產(chǎn)生，以IL-1為例，研究表明IL-1可以影響免疫系統(tǒng)T細(xì)胞的激活，并且刺激單核吞噬細(xì)胞分泌趨化因子，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，表達(dá)白細(xì)胞黏附分子，在EMS的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。IL-1具有激活NF-κB的作用，活化的NF-κB作用于靶基因，產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)，分泌多種細(xì)胞因子，如MIF等，參與EMS的發(fā)病。

2.1.1(IL-1)-(NF-κB)-(MIF)通路 MIF是1966年Bloom等[1]在活化的T淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種可溶性細(xì)胞因子，有很多的生物學(xué)活性。MIF是一種蛋白質(zhì)，其啟動(dòng)子上有一個(gè)NF-κB部位GGCCTTCCCT。MIF為人類內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂因子，能促進(jìn)血管形成和組織重建。MIF能抑制巨噬細(xì)胞游走，促進(jìn)其在炎癥局部浸潤(rùn)增生。Akoum等[2]研究顯示，正常子宮內(nèi)膜的腺體細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及基質(zhì)細(xì)胞都分泌MIF，MIF的表達(dá)為月經(jīng)周期所依賴。有相關(guān)研究表明，EMS患者腹腔液中MIF濃度和促血管生成活性明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明異位內(nèi)膜可以釋放MIF。Morin等[3]研究表明高濃度MIF使得巨噬細(xì)胞聚集在異位內(nèi)膜的細(xì)胞周圍，加強(qiáng)腹腔炎癥環(huán)境，并且促進(jìn)其他炎性因子聚集。Veillat等[4]研究發(fā)現(xiàn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中IL-1誘導(dǎo)的MIF表達(dá)與NF-κB途徑有關(guān)。Cao等[5]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1刺激子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞合成分泌MIF,且與MIF蛋白的分泌與mRNA合成量呈劑量與時(shí)間依賴關(guān)系，所以，IL-1通過(guò)NF-κB介導(dǎo)MIF基因轉(zhuǎn)錄。MIF的高表達(dá)使得異位內(nèi)膜具有很強(qiáng)的黏附、植入與生長(zhǎng)能力，易于在盆腹腔腹膜進(jìn)一步種植。此外，MIF還可以抑制P53引起的細(xì)胞凋亡，異位內(nèi)膜逃避免疫系統(tǒng)。

2.1.2(IL-1)-(NF-κB)-(RANTES)通路 正常的T淋巴細(xì)胞表達(dá)和分泌的受激活調(diào)節(jié)因子(Regulated upon acti-vation normal T cell expressed and secreted,RANTES)是一種有效的具有選擇性單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的化學(xué)趨化因子。有研究表明RANTES在EMS腹腔液中的表達(dá)升高。張喜等[6]認(rèn)為IL-1促進(jìn)RANTES mRNA轉(zhuǎn)錄是通過(guò)RANTES基因啟動(dòng)子上的NF-κB作用元件實(shí)現(xiàn)的，IL-1激活NF-κB后，又與RANTES基因啟動(dòng)子上兩個(gè)特異性NF-κB位點(diǎn)相結(jié)合，能夠促進(jìn)EMS病灶基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生RANTES,假設(shè)實(shí)驗(yàn)RANTES啟動(dòng)子上的NF-κB作用元件突變，研究發(fā)現(xiàn)會(huì)抑制IL-1的這種作用。

2.2子宮內(nèi)膜定植：TNF-α、NF-κB與EMS TNF-α是一類具有多種生物活性的細(xì)胞因子，主要由活化的單核、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，為多效細(xì)胞因子。有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α與受體結(jié)合后引發(fā)一系列信號(hào)傳遞，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化和脫磷酸化，激活細(xì)胞核內(nèi)NF-κB,形成連級(jí)反應(yīng)，使NF-κB的靶基因表達(dá)增加，大量炎癥細(xì)胞因子和趨化因子合成增加，促進(jìn)異位內(nèi)膜和基質(zhì)細(xì)胞增殖、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、形成異位病灶。Khan等[7]研究發(fā)現(xiàn)脂多糖通過(guò)NF-κB途徑，刺激子宮內(nèi)膜的異位基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量TNF-α和IL-8。

2.2.1(TNF-α)-(NF-κB)-(IL-6)通路 IL-6能夠促使單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，使異位內(nèi)膜細(xì)胞的可溶性細(xì)胞間黏附分子脫落增加，從而逃避腹腔免疫監(jiān)視。Yamauchi等[8]發(fā)現(xiàn)，TNF-α通過(guò)激活NF-κB,促進(jìn)異位病灶基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。Wickiewicz等[9]研究也認(rèn)為IL-6基因啟動(dòng)子上有NF-κB結(jié)合位點(diǎn)，是NF-κB下游基因之一，可以誘導(dǎo)IL-6生成，令EMS患者腹腔液IL-6水平升高，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

2.2.2(TNF-α)-(NF-κB)-(IL-8)通路 IL-8是非常有用的血管生成因子，Sakamoto等[10]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可以通過(guò)激活NF-κB,改變腹腔液環(huán)境，促進(jìn)EMS基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-8。IL-8在EMS患者腹腔液中明顯升高，它介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞募集和活化，使得大量炎性細(xì)胞進(jìn)入病灶參與急慢性炎癥反應(yīng)。有研究表明它通過(guò)刺激T細(xì)胞凋亡使得異位子宮內(nèi)膜逃避腹膜腔免疫系統(tǒng)對(duì)其識(shí)別及吞噬，導(dǎo)致EMS的發(fā)生。

2.3子宮內(nèi)膜黏附性：ICAM-1、NF-κB與EMS ICAM-1被認(rèn)為是存在于細(xì)胞表面并且介導(dǎo)細(xì)胞相互作用的標(biāo)志物。子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞有較多ICAM-1,進(jìn)入腹腔內(nèi)的異位內(nèi)膜首先是黏附，積聚成團(tuán)，躲避了免疫監(jiān)視，才有可能成功地種植生長(zhǎng)。有研究表明，EMS患者腹腔液中ICAM-1水平高于對(duì)照組且發(fā)現(xiàn)活體組織發(fā)生發(fā)展過(guò)程跟NF-κB途徑有關(guān)，TNF-α誘導(dǎo)NF-κB活化(IKBα磷酸化降解，NF-κB核異位和NF-κB蛋白DNA綁定活動(dòng)),NF-κB抑制劑可減少ICAM-1的表達(dá)。

2.4子宮內(nèi)膜侵襲性：MMPS、NF-κB與EMS 通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)MMPS的表達(dá)，NF-κB可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞侵入并黏附到腹膜表面的能力增加。女性的子宮內(nèi)膜中可以分泌很多種MMPS，且有較高活性。女性月經(jīng)血中也含有一定程度的MMPS。研究表明MMPS具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力，而基底膜的降解是EMS發(fā)生過(guò)程中必須攻克的生理屏障，因此MMPS增強(qiáng)了內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲力，使得內(nèi)膜細(xì)胞易于植入。MMP-2即基質(zhì)金屬蛋白酶2,它是一種促血管生長(zhǎng)因子。譚毅等[11]對(duì)47例EMS不孕癥患者及對(duì)照組研究用酶聯(lián)免疫吸附法發(fā)現(xiàn)中度及重度內(nèi)異癥患者外周血中MMP-2水平較對(duì)照組高。有相關(guān)研究表示[12],高濃度的MMP-2腹腔內(nèi)環(huán)境發(fā)生了改變,進(jìn)一步令MMP-2與金屬蛋白酶抑制物-2之間的平衡被打破。MMP-9又稱為Ⅳ型膠原酶,可特異降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡,從而破壞細(xì)胞正常骨架結(jié)構(gòu)[13]。MMP-9是NF-κB的靶基因，NF-κB的激活是MMP-9上調(diào)的必需條件，NF-κB可以上調(diào)MMP-9的表達(dá)，促進(jìn)血管生成，影響組織的侵襲性。有研究表明,腹腔液中高濃度MMP-9也使得腹腔液內(nèi)環(huán)境發(fā)生了改變,使腹腔液MMPS與金屬蛋白酶抑制物-2比例失調(diào),導(dǎo)致卵巢排卵稀發(fā)或不排卵。

2.5新生血管形成：VEGF、NF-κB與EMS 異位病灶在腹膜種植成功之后，進(jìn)一步的發(fā)展有賴于新生的血管提供血液，而血管的生成受到很多因子的調(diào)控，研究表明VEGF能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的移動(dòng)、增殖和分裂，增加微血管的通透性，在血管生成中起到重要的樞紐作用，為血管形成的刺激因子。有研究表明在EMS患者腹腔液中VEGF的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組，表明在內(nèi)異癥中VEGF起到主要作用。Donnnez等[14]發(fā)現(xiàn)，EMS在位與異位內(nèi)膜均有VEGF的表達(dá)，在分泌晚期原位內(nèi)膜腺上皮表達(dá)增強(qiáng)，此外在月經(jīng)周期各個(gè)階段，新鮮紅色病灶的VEGF含量大于黑色病灶表明在內(nèi)異癥初始階段，VEGF起到重要作用。王芳等[15]研究，NF-κB可能對(duì)VEGF以及其他與新生血管形成相關(guān)的細(xì)胞因子起到中樞性調(diào)控作用。Li等[16]研究認(rèn)為異位內(nèi)膜細(xì)胞中NF-κB的DNA結(jié)合活性、p50,P65,VEGF的表達(dá)顯著提高，激活的NF-κB上調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管形成，降解周圍基質(zhì)，對(duì)異位內(nèi)膜起到促進(jìn)作用。眾多研究表明，內(nèi)異癥患者VEGF呈現(xiàn)高表達(dá)，與病灶的侵襲活力正相關(guān)。當(dāng)具有血管形成能力的子宮內(nèi)膜組織碎片隨著經(jīng)血逆流入腹腔，能夠促進(jìn)新生血管的形成，使內(nèi)膜組織在異位存活生長(zhǎng)，這種現(xiàn)象增加內(nèi)異癥發(fā)生的可能性。綜上所述，NF-κB在EMS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能參與調(diào)控與炎癥反應(yīng)，黏附、侵襲、血管形成等相關(guān)因子的表達(dá)。

3 針對(duì)NF-κB通路治療藥物

由于EMS病因不清，臨床上治療EMS的藥物療效不明顯，隨著人們對(duì)NF-κB通路的了解，有望通過(guò)抑制NF-κB通路，減少相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到減輕甚至治愈EMS的作用。現(xiàn)將國(guó)內(nèi)外近幾年作用于NF-κB信號(hào)通路治療EMS的藥物羅列如下：

3.1來(lái)曲唑 Roghaei等[17]及Alborzi等[18]進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，證明來(lái)曲唑可以有效緩解經(jīng)傳統(tǒng)治療無(wú)效的EMS患者盆腔痛癥狀，且治療后復(fù)發(fā)率、妊娠率與促性腺激素釋放激素治療結(jié)果相類似，有較少的副作用及較高的患者依從性。王康等[19]研究發(fā)現(xiàn)來(lái)曲唑通過(guò)降低異位病灶局部雌激素水平抑制細(xì)胞因子NF-κB表達(dá)，降調(diào)TNF-α、IL-6表達(dá)，影響異位子宮內(nèi)膜局部芳香化酶啟動(dòng)，抑制異位內(nèi)膜增生。通過(guò)抑制細(xì)胞增殖及促進(jìn)凋亡，阻礙EMS發(fā)展[20-22]。

3.2米非司酮 Trentini等[23]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κBp65是骨橋蛋白下游的信號(hào)分子，骨橋蛋白識(shí)別細(xì)胞表面受體整合素后能使NF-κBp65從NF-κB IKBS復(fù)合物中解離，轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核后能夠調(diào)節(jié)下游MMPS的表達(dá)。謝偉等[24]研究表明米非司酮組患者子宮內(nèi)膜異位病灶內(nèi)骨橋蛋白,NF-κBp65含量顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜異位病灶內(nèi)多種侵襲基因表達(dá)具有抑制作用，通過(guò)抑制侵襲基因的表達(dá)抑制異位內(nèi)膜細(xì)胞侵襲，有利于病灶清除。

3.3孕酮、IL-10 低劑量孕酮和IL-10處理子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的研究中提出[25]，低劑量孕酮抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞系中性激素17-β-羥甾類固醇脫氫酶表達(dá)，低劑量的孕酮和IL-10抑制NF-κBp65核定位。表明聯(lián)合應(yīng)用可能代表一種新的治療EMS的方法。Horie等[26]研究表明孕酮、地屈孕酮等可以抑制TNF-α對(duì)NF-κB的激活作用，削弱EMS病灶基質(zhì)細(xì)胞IL-8的表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)。

3.4脯氨酸二硫代氨基甲酸酯 許多研究表明，不同刺激因素均通過(guò)一種常見(jiàn)的第二信使反應(yīng)性氧原介質(zhì)誘導(dǎo)IκB磷酸化。IκB在IκB激酶作用下發(fā)生磷酸化并降解，NF-κB失去IκB嚴(yán)格控制而被激活，并移位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，從而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)基因表達(dá)。脯氨酸二硫代氨基甲酸酯為一種氧化劑，通過(guò)清除第二信使反應(yīng)性氧原介質(zhì),抑制NF-κB活化，減少NF-κB IκB磷酸化和解離，進(jìn)一步抑制NF-κB生物活性。陳洪琴等[27]研究表明脯氨酸二硫代氨基甲酸酯可令EMS大鼠異位病灶顯著縮小，及血清中IL-1及TNF-α表達(dá)降低。其毒副作用可能與用藥劑量，持續(xù)時(shí)間有關(guān)，作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.5雙硫侖 Celik等[28]實(shí)驗(yàn)研究測(cè)試DSF對(duì)實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥大鼠子宮內(nèi)膜異位種植的影響，實(shí)驗(yàn)組用雙硫侖處理21 d，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組IL-1和TNF-α濃度較對(duì)照組顯著降低，且雙硫侖處理動(dòng)物中植入物NF-κB平均H值顯著低于對(duì)照組，結(jié)論為通過(guò)減少NF-κB表達(dá)，血管生成，細(xì)胞增殖，阻止子宮內(nèi)膜異位植入物的生長(zhǎng)。

3.6肝再生磷酸酶抑制劑 相關(guān)研究表明其通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-9表達(dá)改變異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，從而影響細(xì)胞的遷移和侵襲能力，證明了肝再生磷酸酶抑制劑在內(nèi)異癥異位病灶發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有重要作用[29]，解除肝再生磷酸酶，可以下調(diào)MMP-9的表達(dá)。

3.7姜黃素 有研究表明[30]，IL-1通過(guò)NF-κB介導(dǎo)MIF基因轉(zhuǎn)錄，NF-κB抑制藥姜黃素可以抑制NF-κB活化，抑制MIF分泌。我們還檢查了姜黃素是否具有通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-3和凋亡途徑來(lái)消退子宮內(nèi)膜異位癥的效力。將小鼠造模為EMS模型，在第15天觀察到穩(wěn)定子宮內(nèi)膜發(fā)育隨MMP-3表達(dá)增加，推測(cè)增加的MMP-3活性可能參與細(xì)胞凋亡。姜黃素治療通過(guò)抑制NF-κB易位和MMP-3表達(dá)消退子宮內(nèi)膜異位癥。它還主要通過(guò)細(xì)胞色素C介導(dǎo)的線粒體途徑加速子宮內(nèi)膜瘤的細(xì)胞凋亡。姜黃素通過(guò)P53依賴性和獨(dú)立誘導(dǎo)方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，證明了姜黃素作為有效抗子宮內(nèi)膜異位化合物的新作用。

3.8甘草酸 已知甘草酸從甘草根及根莖分離的三萜烯，有抗炎作用。相關(guān)研究表示，甘草甜素會(huì)顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的TNF-α、IL-1的產(chǎn)生，且顯著減弱了NF-κB的活化。表明甘草酸通過(guò)抑制小鼠子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的NF-κB信號(hào)途徑來(lái)抑制脂多糖誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。所以，甘草酸可作為治療子宮內(nèi)膜異位癥的潛在藥劑。

3.9老化黑蒜己烷提取物 研究表明ICAM-1和血管細(xì)胞黏附分子-1在EMS病理過(guò)程中有關(guān)鍵作用。Kim等[31]研究老化黑蒜己烷提取物對(duì)TNF-α激活的人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中ICAM-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的增殖和表達(dá)的影響。研究結(jié)果顯示老化黑蒜己烷提取物通過(guò)抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的激活，有效抑制TNF-α誘導(dǎo)的ICAM-1和血管細(xì)胞黏附分子-1轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)表達(dá)。表明老化黑蒜己烷提取物可以預(yù)防和治療EMS。

3.10艾蒿提取物 Ji-Hyun等[32]研究了艾蒿提取物對(duì)EMS細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡的影響，結(jié)果表明艾蒿提取物顯著抑制人子宮內(nèi)膜異位癥上皮細(xì)胞的活力。用其處理抑制了NF-κB的活化和抗凋亡因子的表達(dá)。表明艾蒿提取物為一種潛在抗EMS的藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB途徑誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡。

3.11穿心蓮內(nèi)酯 Zheng等[33]研究通過(guò)在大鼠EMS模型中，評(píng)價(jià)穿心蓮內(nèi)酯治療對(duì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的影響，NF-κB的DNA結(jié)合活性和組織因子、環(huán)加氧酶-2的表達(dá)，結(jié)果表明穿心蓮內(nèi)酯依賴性抑制子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程，減弱NF-κB的DNA結(jié)合活性，并可以明顯抑制異位內(nèi)膜體外及體內(nèi)生長(zhǎng)，緩解EMS患者疼痛癥狀，穿心蓮內(nèi)酯可能成為EMS患者的有效藥物。

4 總結(jié)

一些外在因素的刺激(TNF-α、ICAM、VEGF等)或內(nèi)在因素(機(jī)體免疫缺陷、基因異常等)可使子宮內(nèi)膜和NF-κB表達(dá)上調(diào)，子宮內(nèi)膜形狀改變，進(jìn)一步刺激NF-κB表達(dá)，改變盆腔微環(huán)境，易于異位內(nèi)膜黏附和種植。所以，通過(guò)了解NF-κB對(duì)EMS的作用，發(fā)生變化的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)及調(diào)控機(jī)制，為新藥開(kāi)發(fā)提供靶點(diǎn)，發(fā)展NF-κB抑制藥等，結(jié)合傳統(tǒng)或新型藥物，為EMS患者提供一種更有前景的治療策略。