丙戊酸鎂致重度血小板減少1例報(bào)告☆

余意 張鵬 蘇亞玲 鹿偉光羅汝琴

丙戊酸鹽為臨床上治療癲癇及雙相障礙的一線用藥，目前在精神科中的應(yīng)用已十分普遍[1-2]。我科2019年3月收治1例腹型癲癇伴發(fā)精神障礙患者，在應(yīng)用丙戊酸鎂治療期間發(fā)生了嚴(yán)重血小板減少現(xiàn)象。本文分析其臨床資料并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討丙戊酸鎂發(fā)生該不良反應(yīng)的臨床特征及可能機(jī)制，以提高認(rèn)識(shí)，汲取經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

患者女性，45歲，初中文化，工人，未婚，漢族。因“漸起沖動(dòng)易怒17年，加重伴多疑半年”，于2019年3月16日入院。

患者約17年前無(wú)明顯誘因逐漸出現(xiàn)沖動(dòng)、易怒，大喊大叫，揚(yáng)言要自殺，當(dāng)時(shí)收入“某市精神病醫(yī)院”，診斷為“癲癇性精神障礙”，給予抗癲癇治療后，病情好轉(zhuǎn)出院。具體服藥情況不詳，出院后未堅(jiān)持抗癲癇治療，病情反復(fù)發(fā)作，多次住院。2014年10月后開(kāi)始口服“卡馬西平片0.2 g，每日2次；奧氮平片 5 mg，每晚1次”治療，仍未規(guī)律服藥。半年前，患者漸表現(xiàn)沖動(dòng)易怒，與親屬吵架，吵架時(shí)“青筋暴起”，大喊大叫；常懷疑父母偷竊自己財(cái)物，懷疑妹妹打自己工資主意；生活非常懶散，不能工作，在家不做家務(wù)，家屬無(wú)法與其正常交流；飲食可，夜眠較差。因其生活及服藥難以管理，遂送入我院住院治療。40年前患“乙型腦炎”，曾行“腰穿”檢查，抗病毒治療后痊愈。38年前因“腹部不適”在“武漢協(xié)和醫(yī)院”行腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)異常，診斷為“腹型癲癇”，間斷口服抗癲癇藥物“卡馬西平”等治療。否認(rèn)其他病史，無(wú)藥物過(guò)敏史。病前性格內(nèi)向。神經(jīng)和精神疾病家族史陰性。

體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見(jiàn)異常。精神檢查：意識(shí)清楚，年貌相符，體型中等，定向力正常，飲食可，夜眠較差。接觸一般，存在明顯贅述，思維粘滯，反復(fù)糾纏在同一個(gè)問(wèn)題上，講話停滯不前、拖泥帶水，未引出明顯感知覺(jué)障礙，存在被竊妄想，敏感多疑，注意力不集中，智能及記憶力未見(jiàn)明顯異常，自知力不全。情緒不穩(wěn)，沖動(dòng)，易激惹，情感反應(yīng)尚協(xié)調(diào)。意志活動(dòng)減退，生活懶散，個(gè)人衛(wèi)生較差。

血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)檢查均正常，血小板總數(shù)192×109/L。血生化、甲狀腺功能、心電圖未見(jiàn)明顯異常。頭顱MRI未見(jiàn)異常。腹部彩色多普勒超聲檢查未見(jiàn)異常。陽(yáng)性與陰性癥狀量表 （positive and negative symptom scale，PANSS）總分 78分。

患者入院前已自行停用治療藥物1個(gè)月余，入院診斷為癲癇性精神障礙，給予奧氮平片每晚5 mg、氯硝西泮片每晚 2 mg，以及丙戊酸鎂緩釋片250 mg，每日2次，以控制精神癥狀、穩(wěn)定情緒及預(yù)防癲癇發(fā)作。5 d后將丙戊酸鎂緩釋片加量至500 mg，每日2次。2周后予常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血小板總數(shù)為 12×109/L（正常參考值為 125×109/L～350×109/L）?；颊邿o(wú)軀體不適主訴，無(wú)皮膚淤斑、紫癜、口鼻腔及牙齦出血等現(xiàn)象。急請(qǐng)血液內(nèi)科會(huì)診，考慮“血小板減少原因待查：藥源性？”建議完善骨髓穿刺檢查，給予輸注血小板等治療。但因患者為病程長(zhǎng)、多年住院者，家屬拒絕輸血及有創(chuàng)檢查。暫給予咖啡酸片0.3 g，每日3次，及利可君片40 mg，每日3次對(duì)癥治療，囑減少活動(dòng)、防跌倒擦傷等。3 d后復(fù)查血常規(guī)顯示，血小板總數(shù)9×109/L。綜合分析患者用藥情況，考慮丙戊酸鎂引起血小板減少可能性較大，測(cè)丙戊酸血藥濃度為90.4 μg/mL。將丙戊酸鎂緩釋片減量至250 mg，每日2次。3 d后復(fù)查血常規(guī)顯示，血小板總數(shù)61×109/L。將患者丙戊酸鎂緩釋片停用，奧氮平片加量至10 mg控制精神癥狀。3 d后復(fù)查血常規(guī)顯示血小板總數(shù)130×109/L，停用升血小板藥物。1周后再次復(fù)查血常規(guī)，血小板總數(shù)178×109/L，已恢復(fù)至接近用藥前水平。繼續(xù)鞏固治療20 d，患者情緒穩(wěn)定，妄想癥狀消失，思維仍顯粘滯、贅述，未見(jiàn)癲癇發(fā)作現(xiàn)象，PANSS量表總分50分，以病情好轉(zhuǎn)辦理出院。出院1周及1月后門(mén)診隨訪，患者精神狀態(tài)穩(wěn)定，血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍。

2 討論

丙戊酸鎂的主要不良反應(yīng)包括消化道癥狀、肝功能異常、嗜睡、頭痛、震顫、脫發(fā)、皮疹等。其對(duì)肝臟的損害已被精神科醫(yī)生所熟知，但致血小板減少易被忽視。本例患者入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)正常，既往無(wú)血小板減少病史，在服用丙戊酸鎂緩釋片19 d后檢查發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低，已達(dá)到臨床危急值程度，停用該藥后逐漸上升至正常水平。提示丙戊酸鎂可引起嚴(yán)重血小板減少，用藥期間值得警惕?；颊吆嫌昧藠W氮平控制精神癥狀，但在該藥的維持治療過(guò)程中，未監(jiān)測(cè)到血小板變化，提示該患者血小板減少并非由奧氮平引起。

在已有研究中，由于研究設(shè)計(jì)、服藥劑量及血小板減少標(biāo)準(zhǔn)等方法學(xué)差異，報(bào)告丙戊酸鹽用藥期間血小板減少的發(fā)生率有很大差異，從0%到32%不等[3-6]。丙戊酸鹽引起血小板減少具有劑量依賴性[3-6]。在一項(xiàng)研究中，丙戊酸鹽血藥濃度＜80 μg/mL組，血小板減少的發(fā)生率為0.2%；而丙戊酸鹽血藥濃度＞120 μg/mL組，血小板減少的發(fā)生率為30.2%[3]。隨著血漿丙戊酸鹽濃度升高，血小板減少的發(fā)生率呈指數(shù)級(jí)增加；而在丙戊酸鹽血藥濃度低于80 μg/mL時(shí)，發(fā)生血小板減少的可能性很小[3]。相對(duì)而言，女性在使用丙戊酸鹽期間更容易發(fā)生血小板減少癥，女性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大約是男性的2倍[3-4]。女性在丙戊酸鹽血藥濃度高于100 μg/mL和男性在高于130 μg/mL時(shí)，發(fā)生血小板減少的可能性顯著增加[3，7]。此外，在丙戊酸鹽治療期間，高齡也是血小板減少癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素[4，8]。丙戊酸鹽導(dǎo)致的血小板減少通常無(wú)癥狀，而患者在迅速停用丙戊酸鹽和輸注血小板的情況下，血小板減少可能在幾天內(nèi)恢復(fù)正常[3，5]。

目前研究認(rèn)為藥源性血小板減少主要有3種發(fā)病機(jī)制，即免疫性血小板減少、非免疫性血小板減少、骨髓抑制性血小板減少，其中以免疫性血小板減少最為多見(jiàn)[9-10]。丙戊酸鹽誘導(dǎo)血小板減少的機(jī)制目前尚不清楚[3-4，8]。有研究認(rèn)為丙戊酸鹽血藥濃度與骨髓抑制有關(guān)，丙戊酸鹽可抑制骨髓造血系統(tǒng)，引起血小板減少[8]。也有研究認(rèn)為丙戊酸鹽引起血小板減少與血小板相關(guān)免疫球蛋白水平升高有關(guān)，丙戊酸鹽誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體，識(shí)別血小板上的糖蛋白，通過(guò)免疫反應(yīng)破壞血小板[4]。

綜上所述，隨著丙戊酸鎂在精神科使用越來(lái)越廣泛，其導(dǎo)致血小板減少的不良反應(yīng)需要受到重視。在治療期間，女性、高齡和高劑量用藥是血小板減少發(fā)生的危險(xiǎn)因素。用藥時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)的重要性，出現(xiàn)血小板減少后，迅速停藥，并囑患者注意防止受傷，出現(xiàn)出血情況立即報(bào)告。未來(lái)研究需進(jìn)一步闡明丙戊酸鹽引起血小板減少的確切機(jī)制，以確定高危人群，并針對(duì)該不良事件制定預(yù)防策略。