中藥治療急性胰腺炎機制的研究進展

孫文杰， 陳亞峰， 高 磊， 劉 歡， 李 劼， 奉典旭

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院， 上海200062）

急性胰腺炎是以胰腺局部炎癥反應(yīng)為特點的一種急腹癥, 發(fā)病急、 進程快, 據(jù)2015 年權(quán)威文獻報導(dǎo)[1]其年發(fā)病率為13～45/10 萬人, 并呈逐漸上升趨勢。 由于急性胰腺炎發(fā)病機制尚未明確, 目前仍無針對的藥物, 臨床主要以對癥支持治療為主[2]。

近年來, 隨著中醫(yī)藥在急性胰腺炎臨床治療中的不斷應(yīng)用, 尤其是在以吳咸中教授為代表的老一代中西醫(yī)結(jié)合專家探索下, 我國實現(xiàn)了由單純手術(shù)治療到中西醫(yī)結(jié)合非手術(shù)綜合治療的轉(zhuǎn)變[3], 日漸凸顯了中藥的獨特優(yōu)勢。 本文就近5 年來中藥防治急性胰腺炎的機制研究作一綜述。

1 病因病機

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為, 急性胰腺炎大多與暴飲暴食、 膽管內(nèi)結(jié)石、 飲酒過度、 分泌紊亂、 腹部手術(shù)等因素相關(guān), 好發(fā)于中青年群體。 在相關(guān)機制研究中, 比較認可的主要有胰酶異常激活學(xué)說、 免疫炎癥學(xué)說等[4]。

中醫(yī)將急性胰腺炎歸于“脾心痛” “脅痛” 等范疇中,發(fā)病部位涉及肝、 膽、 脾、 胃, 《靈樞·厥病》[5]中存在相似癥狀的描述。 該疾病為腑氣不通, 大多合并陽明、 少陽病變, 總結(jié)為郁、 熱、 瘀、 結(jié)、 厥五大環(huán)節(jié), 并有飲食、情志、 蟲擾作為誘因促使發(fā)病, 據(jù)辨證論治思想, 施以通腑泄?jié)帷?緩急止痛、 活血化瘀、 疏肝利膽等治法。

2 治療機制

2.1 調(diào)節(jié)胰腺分泌功能 占主導(dǎo)地位的理論認為[6], 胰腺導(dǎo)管梗阻或胰液排出障礙會過度刺激其外分泌, 引起胰酶合成激增及異?；罨? 最終造成胰腺自身消化和急性胰腺炎發(fā)生； 目前越來越多學(xué)者認為[7], 胰蛋白酶異常激活可使腺泡細胞受損, 但該過程并不會調(diào)節(jié)局部或全身炎癥反應(yīng), 即胰酶異常激活是始動因素, 而非急性胰腺炎后期輕重的關(guān)鍵。 但即使如此, 胰酶在早期評估及預(yù)后方面仍有重要意義, 故在最新急性胰腺炎診療共識（2017） 中[8],仍將淀粉酶和脂肪酶作為確診急性胰腺炎及判斷其輕重的重要檢測項目。

中藥在治療急性胰腺炎的過程中, 最早關(guān)注淀粉酶和脂肪酶的變化。 曾能壯[9]發(fā)現(xiàn), 柴芍承氣湯合通下活血湯能顯著提高急性胰腺炎患者血淀粉酶恢復(fù)速度, 并能有效改善相應(yīng)的臨床癥狀, 緩解排便障礙, 縮短病程； 張延英等[10]通過動物實驗發(fā)現(xiàn), 大黃牡丹湯有較強的抑制淀粉酶活性作用, 可能與抑制腺泡細胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。 在單味中藥及中藥單體中, 生大黃[11]、 大黃素、 黃芩苷[12]都在大鼠急性胰腺炎模型中證實有降低血淀粉酶的作用, 并可在一定程度上緩解病理進程； 槐花米中蕓香苷[13-14]具有加強胰蛋白酶的分泌作用, 并能通過減少血清淀粉酶含有量來規(guī)避酶級聯(lián)反應(yīng)出現(xiàn), 從而對急性胰腺炎有較好的治療作用。 值得注意的是, 中藥對經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP） 后產(chǎn)生的高淀粉酶血癥也有預(yù)防及治療作用[15],所以它是通過特異性的抑制淀粉酶活性治療急性胰腺炎,還是通過治療急性胰腺炎繼而減少血淀粉酶含有量尚不明確, 仍值得進一步探討。

2.2 調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng) 研究表明[16], 急性胰腺炎后期可導(dǎo)致胰腺外器官炎癥反應(yīng), TNF-α、 IL-6、 IL-1 等是其發(fā)展過程中重要的炎癥介質(zhì)。 大黃牡丹湯可通過阻斷HMGB1-TLR4 信號通路, 防止急性胰腺炎炎癥的加重[17]；大黃附子湯則能通過抑制JAK2/STAT3 途徑, 使腹腔巨噬細胞減少分泌IL-6、 TNF-α[18], 同時下調(diào)NALP3 炎性小體[19]； 柴黃清胰活血顆?？赡芡ㄟ^調(diào)節(jié)Foxp3 及RORγt 轉(zhuǎn)錄因子表達, 維持促炎及抗炎因子間動態(tài)網(wǎng)絡(luò)平衡, 進而調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)[20]。

另外, 中藥單體調(diào)節(jié)急性胰腺炎炎癥反應(yīng)的報道也屢見不鮮。 槲皮素能顯著抑制胰腺NF-κB 釋放, 從而有利于早期阻斷急性胰腺炎病理進程[21]； 大黃素[22-23]能抑制急性胰腺炎小鼠體內(nèi)釋放IL-1、 IL-8、 TNF-α 等炎癥因子, 并且在重癥急性胰腺炎大鼠中也可降低Treg 比例及活性, 提高免疫水平； 曹硯杰等[24]發(fā)現(xiàn), 大黃提取物可顯著降低急性胰腺炎大鼠IL-6、 TNF-α 水平, 減輕胰腺受損程度, 其機制可能是通過抑制MCP-1、 MIP-2 表達來控制炎癥反應(yīng)；龍膽苦苷可能通過抑制血清中TNF-α、 IL-1β 等炎性介質(zhì)的釋放, 從而避免胰腺腺泡細胞受炎癥因子的刺激[25]。

2.3 調(diào)控細胞凋亡 在急性胰腺炎發(fā)病過程中, 胰腺細胞有多種死亡方式[26], 對炎癥輕重也有著不同影響, 其中凋亡可在非病理狀態(tài)下更好地適應(yīng)、 維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),主動開啟由基因調(diào)控參與表達的一種動態(tài)平衡模式, 自主清除受損后不能復(fù)原的異常細胞, 在急性胰腺炎期間起到保護胰腺的作用。 目前, 也有較多學(xué)者從胰腺腺泡細胞凋亡角度探討中藥治療急性胰腺炎的思路[27]。

中藥復(fù)方中, 大承氣湯通過抑制重癥急性胰腺炎大鼠機體IL-6、 sIL-2R 釋放[28], 清胰Ⅱ號通過抑制HMGB1 偶聯(lián)TLR4, 減少NF-κB 生成[29], 從而達到促進凋亡的效果；大黃牡丹湯則可通過增強胰腺iNOS 活性及NO 水平, 從而促進凋亡[30]。 中藥單體中, 大黃素通過促進Notch-1、 Hes蛋白的表達[31], 而川芎嗪通過抑制p38 和ERK-MAPK 通路[32], 從而達到促進凋亡并且減輕炎癥反應(yīng)。 雖然不同中藥復(fù)方或單體的促凋亡途徑不同, 但這些研究大多證明中藥在促胰腺細胞凋亡的同時可減輕炎癥反應(yīng), 故對中藥在急性胰腺炎中促凋亡與抑炎癥之間的關(guān)系仍值得進一步探討。

2.4 促進胰腺微循環(huán) 胰腺微循環(huán)障礙對急性胰腺炎發(fā)生和惡化有重要影響, 其病理機制主要包括： ①胰腺微血管痙攣收縮, 致使周圍正常組織在缺氧缺血的惡劣環(huán)境下壞死[33]； ②胰腺組織血管損傷后, 可能激活周邊支配區(qū)域的免疫細胞分泌大量致炎遞質(zhì)、 氧自由基等, 促使血漿外滲和血液粘稠度提高, 造成凝血障礙, 從而發(fā)生胰腺微循環(huán)問題[34-35]。

臨床研究發(fā)現(xiàn), 柴芍承氣湯加減[36]能改善重癥急性胰腺炎患者胰腺血液流量、 血液黏度等指標, 調(diào)整胰腺微循環(huán), 取得了較好的效果； 動物實驗中[37]通過熒光顯微流速定量測試方法發(fā)現(xiàn), 急性胰腺炎大鼠胰腺微循環(huán)與靜脈毛細血管血流速度差異較大, 并且經(jīng)大黃牡丹湯治療后有較大改善, 也直觀說明了大黃牡丹湯對胰腺微循環(huán)的效果,但可能因數(shù)據(jù)形式所限, 仍有待進一步客觀化評價。 徐寒[38]發(fā)現(xiàn), 清胰逐瘀湯干預(yù)急性胰腺炎大鼠后能明顯調(diào)節(jié)胰腺微循環(huán)障礙, 并且可避免因凝血導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的加重。研究表明[39], 血漿高濃度AngⅡ可能會引起急性胰腺炎微循環(huán)障礙, 三七總皂苷則能通過降低該因子來使胰腺微循環(huán)轉(zhuǎn)歸。

2.5 降低胰腺腺泡細胞鈣超載 鈣是維持多種細胞和組織生理活動的重要離子, 其在胰腺細胞內(nèi)的離子濃度約為150 mmL/L[40]。 研究表明[41-42], 胰腺腺泡鈣超載所導(dǎo)致的胰腺損傷也是急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展的必要環(huán)節(jié), 故調(diào)節(jié)鈣離子平衡是減輕病情發(fā)展的關(guān)鍵手段； 動物實驗表明, 中藥復(fù)方或單體可降低腺泡細胞的鈣超載； 張延英等[10]發(fā)現(xiàn), 大黃牡丹湯可通過降低鈣超載來抑制胰腺腺泡細胞分泌淀粉酶； Carrasco 等[43]報道, 白藜蘆醇能調(diào)控雨蛙素誘導(dǎo)急性胰腺炎模型中的鈣信號異常； 盛國濤[44]指出, 三七總皂苷干預(yù)急性胰腺炎大鼠可調(diào)節(jié)鈣離子與NF-κB 水平；董文志等[45]對重癥急性胰腺炎大鼠腹腔注射三七總皂苷,發(fā)現(xiàn)該成分可有效抑制胰腺組織中Ca MKII-γ 蛋白表達,從而阻斷鈣超載狀態(tài)。

2.6 氧化應(yīng)激作用 在急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展過程中, 氧化應(yīng)激同樣有著重要作用, 它往往與炎癥反應(yīng)及微循環(huán)障礙相協(xié)同[46], 最終導(dǎo)致胰腺和其他器官損傷[12,47]。 臨床研究表明, 復(fù)方丹參注射液[48]不僅可改善急性胰腺炎患者炎癥反應(yīng)和凝血功能, 還可增強機體的抗氧化能力； 張延英等[47]發(fā)現(xiàn), 大黃牡丹湯能提高急性胰腺炎大鼠模型中胰腺SOD 活性, 并且減弱因MDA 引起的一系列病理損傷； 大黃素、 黃芩苷[12], 以及兩色金雞菊黃酮類化合物[49]可通過介導(dǎo)Nrf-2/ARE 途徑發(fā)揮抗氧化作用, 減弱急性胰腺炎氧化應(yīng)激程度, 具有潛在治療急性胰腺炎的作用。

2.7 其他 黃芩苷[50]在治療急性胰腺炎過程中, 可通過調(diào)節(jié)Akt/mTOR 相關(guān)基因而降低腺泡細胞的自噬； 大黃素[51]可下調(diào)Treg 及Th17 比例, 進而減輕胰腺病理損傷；柴芩承氣湯[52]通過抑制胰腺中MCP-1 基因, 保護胰腺細胞, 這些信號通路在急性胰腺炎發(fā)生時對胰腺損傷有著重要作用, 而且中藥可通過廣泛調(diào)節(jié)相應(yīng)信號通路進而保護胰腺等組織, 最終達到抑制炎癥反應(yīng)的效果。 另外, 也有中藥聯(lián)合干細胞治療急性胰腺炎的報道, 如大承氣湯[53]或清胰湯[54]聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細胞, 以及大黃游離蒽醌聯(lián)合脂肪干細胞[55], 這些作用也大多體現(xiàn)在緩解胰腺損傷、 促進胰腺的修復(fù)等。

3 結(jié)語

目前對急性胰腺炎的治療, 中藥復(fù)方以通里攻下方劑為主, 單味中藥以大黃為主, 中藥單體則包括大黃素、 黃芩苷等抗炎抗氧化的成分, 探討的機制仍主要集中在調(diào)節(jié)胰腺分泌功能、 免疫炎癥反應(yīng)、 細胞凋亡等方面, 并且各機制之間存在相互聯(lián)系, 胰腺腺泡細胞的死亡形式可能會影響胰腺局部微循環(huán), 局部微循環(huán)障礙又可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的加重, 形成病理性交互放大效應(yīng), 而中藥可從多途徑綜合治療急性胰腺炎。 但值得注意的是, 目前中藥治療急性胰腺炎的機制研究較分散, 仍欠缺多方向復(fù)合調(diào)控機制的深度研究。

綜上所述, 目前對中藥治療急性胰腺炎機制的研究取得了一定進展。 相信隨著科研水平不斷提高和國內(nèi)外學(xué)者不斷探索, 將會更好地使中醫(yī)藥精髓滲透到急性胰腺炎現(xiàn)代治療中。