丙種球蛋白治療對(duì)重癥手足口病患兒血清BNP、NSE的影響

朱學(xué)龍 余國(guó)慶

【摘要】 目的 探討丙種球蛋白對(duì)重癥手足口病患兒血清腦鈉肽（BNP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的影響。方法 81例重癥手足口病患兒， 按照治療方式不同分為A組（44例）、B組（37例）， 另選取同期健康體檢兒童36例作為C組。B組給予常規(guī)治療， A組在B組基礎(chǔ)上給予常規(guī)劑量人血丙種球蛋白治療， 觀察比較治療前三組BNP、NSE水平， 比較A組、B組治療前后BNP、NSE水平、差值、患兒住院時(shí)間及轉(zhuǎn)歸情況。結(jié)果 A組治療后BNP[56.565（29.232， 79.090）]ng/L、NSE[7.415（5.040，?8.783）]μg/L值均低于治療前的[137.520（76.730， 301.120）]ng/L、[16.380（8.690， 28.130）]μg/L， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組治療后BNP[83.920（32.810， 162.030）]ng/L、NSE[7.560（6.020， 9.070）]μg/L值均低于治療前的[167.510（32.860， 321.810）]ng/L、[17.310（10.030， 21.750）]μg/L， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;A組BNP、NSE下降較B組更顯著， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， （P<0.05）;且A組患兒住院時(shí)間明顯短于B組患兒， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A、B組患兒最終經(jīng)治療均順利痊愈出院。1例腦炎患兒出院時(shí)留有局部肢體障礙， 轉(zhuǎn)入康復(fù)科。結(jié)論 重癥手足口病患兒血清BNP、NSE升高明顯， 且使用丙種球蛋白輔助治療重癥手口足病患兒， 可明顯降低重癥手足口病患兒血清BNP、NSE水平， 縮短住院時(shí)間， 具有較好的臨床效果， 且血清BNP、NSE水平能準(zhǔn)確反映病情變化。

【關(guān)鍵詞】 重癥手足口病;靜脈丙種球蛋白;腦鈉肽;神經(jīng)元特異性烯醇化酶;兒童

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.35.003

【Abstract】 Objective? ?To discuss the effect of γ-immunoglobulin treatment on serum brain natriuretic peptide （BNP） and neurone specific enolase（NSE） in children with severe hand-foot-mouth disease. Methods? ?A total of 81 children with severe hand-foot-mouth disease were divided into group A （44 cases） and group B?（37 cases） by different treatment methods. Another 36 healthy children in the same period were selected as group C. Group B received conventional therapy， and group A received conventional dose of human γ-immunoglobulin on the basis of group B. The BNP and NSE levels of the three groups before treatment was observed and compared， and the BNP and NSE levels and differences between group A and group B， hospitalization time and outcome of the three groups was compared. Results? ?After treatment， the BNP[56.5650（29.2320， 79.090）] ng/L and NSE [7.4150（5.040， 8.7830）] μg/L in group A was lower than those before treatment [137.520（76.730， 301.120）] ng/L?and [16.380（8.690， 28.130）] μg/L， and their difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， BNP [83.920（32.810， 162.030）] ng/L and NSE [7.560（6.020， 9.070）] μg/L in group B was lower than those before treatment [167.510（32.860， 321.810）] ng/L and [17.310（10.030， 21.750）] μg/L， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The decrease of BNP and NSE in group A was more significant than that in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The hospitalization time in group A was obviously shorter than that in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The patients in group A and group B were cured and discharged after treatment. 1 child with encephalitis was transferred to rehabilitation department with local limb disorder. Conclusion? ?Serum BNP and NSE are significantly elevated in children with severe hand-foot-mouth disease， and adjuvant therapy with human γ-immunoglobulin shows good clinical effect， and it can obviously reduce the serum BNP and NSE level of children， shorten the hospitalization time， and the serum BNP and NSE level can accurately reflect the change of the disease.

【Key words】 Severe hand-foot-mouth disease; Intravenous γ-immunoglobulin; Brain natriuretic peptide; Neurone specific enolase; Children

手足口病（hand-foot-mouth disease， HFMD）是由腸道病毒：柯薩奇（COXAOHIE）病毒A組16、5、9、10型， B組2、5型， 新腸道病毒71型以及皰疹病毒、腺病毒等引起的具有較強(qiáng)傳染性的發(fā)熱性、出疹性疾病[1]。本病好發(fā)于<5歲兒童， 全年散發(fā)， 6～7月為發(fā)病高峰期[2]。患兒常伴有發(fā)熱、皮疹等， 少數(shù)重癥患兒甚至進(jìn)展為腦炎、腦膜炎、神經(jīng)源性心功能不全等， 極少數(shù)患兒會(huì)導(dǎo)致死亡。自2008年EV71病毒流行以來(lái)， 有大量?jī)和桓腥荆?由于對(duì)重癥病例， 沒(méi)有有效的治療手段， 一段時(shí)期以來(lái)， 手足口病成了一個(gè)嚴(yán)重危害社會(huì)公共健康的問(wèn)題。在臨床上患兒是否能夠得到及時(shí)準(zhǔn)確的病情判斷并采取有效的治療， 是能否順利康復(fù)的關(guān)鍵。本文采用人血丙種球蛋白輔助治療重癥手足口病患兒， 并試圖通過(guò)測(cè)定患兒治療前后BNP、NSE的水平變化， 探討丙種球蛋白對(duì)重癥手足口病患兒血清BNP、NSE的影響， 觀察其療效， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年3月～2015年6月本院兒科收治的確診為重癥手足口病患兒81例， 男42例， 女39例， 發(fā)病年齡0.50～4.75歲， 平均年齡（2.44±1.20）歲;病程5～10 d， 平均病程（4.0±3.8）d。按照治療方式不同分為A組（44例）、B組（37例）， 另選取同期健康體檢兒童36例作為C組。所有患兒診斷均符合手足口病診療指南《手足口病診療指南（2010年版）》。三組一般資料比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。所選取患兒均治愈出院， 無(wú)不良反應(yīng)及后遺癥發(fā)生。見(jiàn)表1。

1. 2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：新診斷為重癥手足口病患兒， 且均符合手足口病診療指南《手足口病診療指南（2013年版）》重癥手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。重型：出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。如：精神差、嗜睡、易驚、譫妄;頭痛、嘔吐;肢體抖動(dòng)， 肌陣攣、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙;無(wú)力或急性弛緩性麻痹;驚厥。體征可見(jiàn)腦膜刺激征， 腱反射減弱或消失。危重型：出現(xiàn)下列情況之一者， ①頻繁抽搐、昏迷、腦疝。②呼吸困難、發(fā)紺、血性泡沫痰、肺部啰音等。③休克等循環(huán)功能不全表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)人性丙種球蛋白有過(guò)敏史的患兒;②合并其他嚴(yán)重疾病， 如結(jié)核、麻疹、水痘等傳染病以及先天性心臟病、肺炎、腎病等患兒;③外院轉(zhuǎn)入及用藥史不詳?shù)幕純骸?/p>

1. 3 治療方法 B組給予常規(guī)治療， 記錄所有患兒完善信息， 按照《手足口病診療指南（2013年版）》完善常規(guī)檢查， 并根據(jù)具體情況給予傳染病隔離、適當(dāng)休息、抗病毒、補(bǔ)液、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持以及必要時(shí)呼吸機(jī)等輔助治療手段。A組在B組基礎(chǔ)上給予常規(guī)劑量人血丙種球蛋白治療， 劑量為1 g/（kg·d）， 連續(xù)治療2 d?；純悍謩e在入院當(dāng)天、入院第5 天采集外周靜脈血3 ml， 用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清BNP和NSE水平。

1. 4 觀察指標(biāo) 觀察比較治療前三組BNP、NSE水平， 比較A組、B組治療前后BNP、NSE水平、差值、患兒住院時(shí)間及轉(zhuǎn)歸情況。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)， 數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)M（P25， P75）表示， 采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 治療前三組BNP、NSE水平比較 治療前， A、B組的BNP、NSE水平均明顯高于C組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;A、B組BNP、NSE水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2. 2 A、B兩組患兒治療前后BNP、NSE水平比較 A組治療后BNP[56.565（29.232， 79.090）]ng/L、NSE[7.415（5.040， 8.783）]μg/L值均低于治療前的[137.520（76.730， 301.120）]ng/L、[16.380（8.690， 28.130）]μg/L， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。B組治療后BNP[83.920（32.810， 162.030）]ng/L、NSE[7.560（6.020， 9.070）]μg/L均低于治療前的[167.510（32.860， 321.810）]ng/L、[17.310（10.030， 21.750）]μg/L， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3， 表4。

2. 3 A、B兩組患兒住院天數(shù)及轉(zhuǎn)歸比較 A組BNP、NSE下降較B組更顯著， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且A組患兒住院時(shí)間明顯短于B組患兒， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組重癥HFMD患兒， 入組時(shí)危重型1例;重型3例， 在治療過(guò)程中1例病情進(jìn)展為危重型（發(fā)生肺出血）， 經(jīng)搶救病情很快穩(wěn)定。B組患兒， 入組時(shí)重型 3例， 其中1例患兒出現(xiàn)心功能不全， 經(jīng)積極搶救病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)， 1例出現(xiàn)腦功能障礙經(jīng)積極治療亦痊愈出院。A、B組患兒最終經(jīng)治療均順利痊愈出院。1例腦炎患兒出院時(shí)留有局部肢體障礙， 轉(zhuǎn)入康復(fù)科。見(jiàn)表5。

3 討論

手足口病是主要由于CA16、EV71等腸道病毒通過(guò)消化道、呼吸道和接觸傳播等侵入兒童機(jī)體， 從而引發(fā)兒童機(jī)體內(nèi)平衡紊亂及系列炎癥反應(yīng)的急性傳染病[1]。根據(jù)《手足口病診療指南（2013 年版）》[2]及《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)[3]， 多數(shù)手足口病患兒病情輕微， 經(jīng)對(duì)癥治療病情很快會(huì)痊愈。極少數(shù)患兒病情加重， 出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫、腦干腦炎以及循環(huán)衰竭等[4] 從而導(dǎo)致患兒死亡。

手足口病的治療多以抗病毒、脫水降顱壓、應(yīng)用血管活性藥物、靜脈注射人免疫球蛋白、酌情應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、必要時(shí)機(jī)械通氣等對(duì)癥支持治療為主。其中人血丙種球蛋白對(duì)重癥手足口病患兒的救治得到廣泛應(yīng)用[3]， 效果明顯， 但是往往其治療效果很難有量化指標(biāo)進(jìn)行效果評(píng)估用以指導(dǎo)臨床治療。本文試圖探索以人血丙種球蛋白對(duì)重癥手足口病患兒治療前后血清BNP、NSE的變化與病情轉(zhuǎn)歸。

血清BNP、NSE均是人體活性物質(zhì)， 可作為手足口病重癥患兒繼發(fā)病毒性腦炎的診斷指標(biāo)之一， 有研究認(rèn)為可以BNP>18.93 μg/L和NSE>17.23 μg/L作為手足口病患兒并發(fā)腦炎的臨界值， 兩者數(shù)值與手足口病患兒病情密切相關(guān)[5]。

BNP是一種由32個(gè)氨基酸殘基組成的多肽， 日本學(xué)者Sudoh1988年從豬腦中首先分離發(fā)現(xiàn)， 廣泛分布于心、肺、腎等其他部位， 具有排鈉利尿、擴(kuò)血管、抑制交感神經(jīng)以減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓的作用。BNP在多種疾病中均發(fā)揮重要作用， 但目前對(duì)于BNP與手足口病的研究較少。神經(jīng)源性肺水腫、腦干腦炎以及循環(huán)衰竭等是危重癥手足口病死亡的主要原因。手足口病患兒并發(fā)腦炎后導(dǎo)致腦干延髓損傷， BNP進(jìn)入血液發(fā)揮調(diào)節(jié)腦血管功能的作用[6];另外， 腦炎發(fā)生后， 自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)異常， 自主神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮， 造成機(jī)體血管收縮， 心臟負(fù)荷增加導(dǎo)致神經(jīng)源性肺水腫， 從而引起心臟釋放BNP[7]。重癥手足口病患兒并發(fā)的神經(jīng)源性肺水腫[8]， 其發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚， 其可能機(jī)制[9]為交感神經(jīng)過(guò)度興奮引起兒茶酚胺大量釋放， 大量腎上腺素及其他應(yīng)激激素分泌， 使外周血管處于持續(xù)收縮狀態(tài)， 體循環(huán)阻力增加， 左室負(fù)荷增大， BNP升高明顯、心臟指數(shù)（CI）降低， 從而造成患兒心功能不全。其中BNP是心功能不全的重要指標(biāo)[9]。目前血清 BNP檢測(cè)已作為心力衰竭臨床診斷及預(yù)后判斷的指標(biāo) [10]。重癥手足口病患兒無(wú)論是并發(fā)腦炎或者是神經(jīng)源性肺水腫均將導(dǎo)致血清BNP異常增高。

NSE是一種催化α-磷酸甘油酸形成高能化合物磷酸烯醇式丙酮酸的酶， 在糖酵解中起作關(guān)鍵性的作用， 烯醇化酶γ的型定位于神經(jīng)元之中， 其烯醇化酶將以NSE的形式展現(xiàn)。NSE多數(shù)存在于人體的神經(jīng)元中， 在人體中NSE與細(xì)胞內(nèi)肌幼蛋白相分離， 進(jìn)入腦脊液中， 但含量極低;當(dāng)神經(jīng)元出現(xiàn)病變時(shí)， NSE將會(huì)從胞漿中脫離出來(lái)， 通過(guò)腦脊液-腦屏障和血-腦屏障進(jìn)入到人體腦脊液和血液中， 這時(shí)腦脊液和NSE水平將會(huì)發(fā)生變化， 可以通過(guò)這種指標(biāo)的變動(dòng)， 對(duì)患者腦損傷的程度進(jìn)行判定[11]。NSE與腦損傷程度呈正相關(guān)， 是可以反映腦損傷及其嚴(yán)重程度的特異性指標(biāo) [12]。當(dāng)手足口病病毒通過(guò)血-腦屏障侵犯人腦實(shí)質(zhì)， 腦神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)炎癥、水腫、壞死等現(xiàn)象， 致使胞漿內(nèi)NSE釋放入腦脊液和血液中。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞因外界因素?fù)p傷時(shí)， NSE通過(guò)受損胞膜進(jìn)入血液或腦脊液， 血液中NSE水平與腦損傷程度及疾病預(yù)后存在密切關(guān)系[13， 14]。通過(guò)NSE濃度變化可以反應(yīng)出手足口病腦炎患兒腦細(xì)胞的損傷程度以及恢復(fù)情況[5]， 在了解病情的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中具有重要意義。

人血丙種球蛋白對(duì)重型手足口病患兒的有較好的治療效果， 近年來(lái)， 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較多。丙種球蛋白具有廣譜的抗菌抗病毒作用， 其具有免疫替代和調(diào)節(jié)的雙重作用， 可增加血液中抗體水平， 提高機(jī)體免疫力[15]， 還可提供大量特異性抗體， 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫功能， 并通過(guò)阻斷免疫病理?yè)p傷、抑制炎性介質(zhì)釋放， 從而減輕炎癥反應(yīng) [16];同時(shí)大劑量丙種球蛋白具有提高血漿膠體滲透壓從而降低顱內(nèi)壓、抗驚厥的作用 [17]， 還可以抗氧自由基， 減少對(duì)細(xì)胞膜和溶酶體升高的損害， 改善腦循環(huán)， 抑制患兒神經(jīng)元的特異性活動(dòng)， 促進(jìn)患兒腦損傷的恢復(fù)， 降低后遺癥發(fā)生。本研究中， 治療前， A、B組的BNP、NSE水平均明顯高于C組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明重癥手足口病導(dǎo)致患兒血清BNP、NSE均有不同程度升高;予以對(duì)癥治療后， A組治療后BNP、NSE均低于治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組治療后BNP、NSE均低于治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;A組BNP、NSE下降較B組更顯著， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， （P<0.05）;且A組患兒住院時(shí)間明顯短于B組患兒， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明丙種球蛋白治療患兒可較早控制病情， 從而改善重癥手足口病患兒預(yù)后。

綜上所述， 以BNP、NSE作為丙種球蛋白對(duì)重癥手足口病患兒治療效果的檢測(cè)指標(biāo)， 判斷患兒病情轉(zhuǎn)歸以及指導(dǎo)臨床治療， 方便、快速而準(zhǔn)確。當(dāng)然， 當(dāng)前臨床對(duì)丙種球蛋白的用藥時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議， 尚未明確丙種球蛋白的最佳用藥劑量， 仍需進(jìn)一步研究分析。

參考文獻(xiàn)

[1] 趙秋劍. 靜脈注射丙種球蛋白改善小兒重癥手足口病炎性因子水平的作用. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床， 2016， 13（8）：1063-1064.

[2] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 手足口病診療指南（2010年版）. 國(guó)際呼吸雜志 ， 2010， 30（24）：1473-1475.

[3] 衛(wèi)生部手足口病臨床專家組. 腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識(shí). 中華兒科雜志， 2011， 49（9）：675-678.

[4] Qiu J， Lu X， Liu X， et al. Derivation and validation of a mortality risk score for severe hand， foot and mouth disease in China. Sci Rep， 2017， 7（1）：3371.

[5] 謝博， 李瑞， 王姍姍， 等. 血清BNP、NSE及VCAM-1對(duì)手足口病患兒并發(fā)腦炎的診斷價(jià)值. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)， 2019， 23（1）：22-25.

[6] 孟衛(wèi)霞， 黃莉芬. 缺氧缺血性腦病患兒血流動(dòng)力學(xué)及血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子 、髓磷脂堿性蛋白、腦鈉肽水平變化. 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志 ， 2017， 45（2）：100.

[7] 廖亦男， 羅如平， 劉靜. 血清腦鈉肽及心肌酶譜對(duì)手足口病并腦炎患兒的診斷意義. 實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2014， 21（12）：1513.

[8] Chang LY， Hsia SH， Wu CT， et al. Outcome of enterovirus 71 infections with or without stage-based management： 1998 to 2002. PediatrInfect Dis J， 2004， 23（4）：327-332.

[9] 王美芬， 杜曾慶， 陳韜， 等. 不同危重程度手足口病患兒兒茶酚胺、S-100 蛋白和 D- 乳酸水平變化的研究. 中華傳染病雜志， 2016， 34（5）：302-303.

[10] Vaduganathan M， Claggett B， Packer M， et al. Natriuretic peptides as biomarkers of treatment response in clinical trials of heart failure. JACC Heart Fail， 2018， 6（7）： 564-569.

[11] Kim BJ， Kim YJ， Ahn SH， et al. The second elevation of neuron- specific enolase peak after ischemic stroke is asociated with hemorhagic transformation. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2014， 23（9）：2437.

[12] Sdakovic V. Neuron-specific enolase in cerebrospinal fluid and Plasma of patients with acute ischemic brain disease. Med Pregl， 2003， 56（7/8）：326-332.

[13] 熊燚， 王健， 魏笛， 等. 血清神經(jīng)特異性烯醇化酶與C反應(yīng)蛋白對(duì)手足口病并發(fā)腦炎患兒的早期診斷價(jià)值. 重慶醫(yī)學(xué)， 2016， 45（21）：2926， 2932.

[14] 李晶， 劉瑞海， 單若冰. 血清S100B蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶預(yù)測(cè)手足口病嚴(yán)重程度的價(jià)值. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志， 2017， 19（2）：182.

[15] 熊燕. 早期靜注人免疫球蛋白治療重癥手足口病的臨床研究. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生， 2012， 50（8）：134-135.

[16] 陳欽中. 丙種球蛋白治療重癥手足口病臨床觀察. 河北醫(yī)藥， 2011， 33（23）：3591-3592.

[17] 曹躍增， 冉鵬飛， 高飛. 大劑量靜脈注射人血丙種球蛋白治療手足口病重癥并發(fā)腦炎的療效. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志， 2011， 14（5）：79-80.

[收稿日期：2019-10-29]